Глюкокортикоиды

Зилеутон

Зафирлукаст

Монтелукаст

Рисунок 26.19. Антагонисты лейкотриенов

Применение. Профилактика приступов «аспириновой астмы».

Особенности

Ингибиторы синтеза лейкотриенов (глюкокортикоиды, зилеутон); блокаторы рецепторов лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст). См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания».

Лейкотриен В₄

Строение. См. рис. 26.19.

Физиологическая роль. Активирует нейтрофилы (адгезию, дегрануляцию, образование радикалов кислорода). Участвует в иммунных ответах. Сокращает паренхиму легких.

Патофизиологическая роль. Медиатор воспаления (↑ проницаемость сосудов и экссудацию плазмы).

Не применяется.

Агонисты. Неизвестны.

Антагонисты. См. рис. 26.20.

Лейкотриены С₄, Д₄

Физиологическая роль. ↑ Тонус бронхов, ЖКТ. ↑ Секрецию: слизи в бронхах, лютеинизирующего гормона. ↑ Коронарный кровоток. Сокращают паренхиму легких.

Патофизиологическая роль. Астма. Сердечная недостаточность. Респираторный дистресс-синдром у взрослых. ↑ Проницаемость сосудов и экссудацию плазмы.

Не применяется.

Агонисты. Неизвестны.

Антагонисты. См. рис. 26.20.

Лейкотриен Е₄

Физиологическая роль. Расширяет сосуды.

Патофизиологическая роль. Астма.

Не применяется.

Агонисты. Не известны.

Антагонисты. См. рис. 26.20.

Гидроксиэйкозатетраеновая кислота

Физиологическая роль. Вазоспазм. ↑ Адгезию, дегрануляцию нейтрофилов и миграцию гладкомышечных клеток аорты. Ингибирует Na⁺, K⁺-АТФ-азу.

Патофизиологическая роль. Стимулирует утолщение мышечного слоя сосуда после ангиопластики.

Не применяется.

Агонисты. Не известны.

Антагонисты (рис. 26.20)

Глюкокортикоиды

Зилеутон

Рисунок 26. 20. Антагонисты гидроксиэйкозатетраеновой кислоты

Применение. См. выше.

Метаболит эпоксигеназы (рис. 26.21)

Эпоксиэйкозатетраеновая кислота

Рисунок 26.21. Метаболит эпоксигеназы

Эпоксиэйкозатетраеновая кислота.

Физиологическая роль. Расширяет сосуды. Может компенсировать недостаток NO.

Патофизиологическая роль. При недостатке – вазоспазм.

Не применяется.

Агонисты. Не известны.

Антагонисты. Глюкокортикоиды (см. выше).

Метаболиты свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты (рис. 26.23)

Изопростаны

Рисунок 26.22. Метаболиты свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты

Изопростаны

Физиологическая роль. Вазоспазм.

Патофизиологическая роль. Повышается содержание при избытке активных форм кислорода. Гипертензия.

Не применяются.

Агонисты. Не известны.

Антагонисты. Глюкокортикоиды (см. выше).

Оксид азота (NO)

Биосинтез. В эндотелии и нейронах из L-аргинина синтазой NO. Существует 3 изоформы фермента: 1) нейрональная (NOС-1; локализация – нервная система); 2) индуцибельная (NOС-2; индуцируется при воспалении); 3) эндотелиальная (NOС-3; локализация – эндотелий).

Механизм действия NO. Активирует гуанилатциклазу. Образуется цГМФ.

Физиологическая роль. Вазодилатация, ↓ агрегации тромбоцитов и адгезин нейтрофилов к эндотелию.

Патофизиологическая роль

↑ NO – воспаление (расширяются сосуды, ↑ их проницаемость и синтез простагландинов).

↓ NO: 1) атеросклероз, 2) ИБС, 3) артериальная гипертензия, 4) диабетические ангиопатии.

Применение оксида азота. Ингаляционно при: 1) первичной легочной гипертензии, 2) нарушениях дыхания у новорожденных.

Агонисты (рис. 26.23)

Рисунок 26.23. Агонисты NO

Доноры NO

Нитроглицерин

Применение. Гипертонический криз (в вену, капельно), стенокардия (под язык).

Недостаток. Быстрое развитие толерантности.

Молсидомин

Применение. При непереносимости нитроглицерина (головная боль).

Нитропруссид

Применение. Внутривенно капельно при гипертоническом кризе и острой сердечной недостаточности.

S-нитрозоглутатион. [Примечание. В отличие от нитроглицерина не вызывает толерантности].

Лекарственные средства, ↑ синтез и ↓ разрушение NO (каптоприл, эналаприл, лизиноприл)

Применение. Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность.

Лекарственные средства, ↑ синтез NO

Статины (симвастатин, ловастатин)

Механизм действия. Активация NO-синтазы.

Применение. Атеросклероз.

β-Адреноблокаторы (небиволол)

Механизм действия. Активация NO-синтазы.

Применение. Артериальная гипертензия, атеросклероз.

Лекарственные средства, ↑ действие NO

Силденафил

Механизм действия. Ингибирует фосфодиэстеразу цГМФ 5 типа, локализованную в половом члене. ↓ Распад цГМФ. Действие эндогенного NO ↑.

Применение. Импотенция.

Антагонисты NO

Это свободные радикалы кислорода, особенно О₂^-.

Действие. ↓ Уровень NO.

Не применяются.

Вазоактивные пептиды (рис. 26.24)

Рисунок 26.24. Вазоактивные пептиды

[Примечание. Другие вазоактивные пептиды (вазоконстрикторы: вазопрессин, нейропептид Y и вазодилататоры: адреномедуллин, уротензин, субстанция Р) в данном разделе не рассматриваются, поскольку не являются аутакоидами. Вазопрессин – медиатор (секретируют нейроны гипоталамуса) и гормон (выделяет задняя доля гипофиза). Нейропептид Y – котрансмиттер норэпинефрина Адреномедуллин – гормон, секретируемый надпочечниками. Уротензин – гормон, секретируемый почками. Субстанция Р – медиатор (в ЦНС и периферической нервной системе, иннервирующей кишечник)].

Вазоконстрикторы

Эндотелины

Происхождение. Белки, секретируемые эндотелием и другими клетками (рис. 26.25).

ЭНДОТЕЛИН – 1

ЭНДОТЕЛИН – 2

ЭНДОТЕЛИН – 3

Рисунок 26.25. Эндотелины

Механизм действия. Возбуждают ЕТ_А^- и ЕТ_В^- серпентинные рецепторы в плазматической мембране клеток сосудов, внутренних органов и нейронов ЦНС.

Действие. Вазоспазм, ↓ клубочковой фильтрации. ↑ Содержания ренина, альдостерона, вазопрессина, предсердного натрийуретического пептида.

Не применяются.

Агонисты. Неизвестны.

Антагонист (рис.26.26)

Биосентан

Рисунок 26.26. Антагонист эндотелинов

Биосентан

Применение. Артериальная гипертензия (особенно легочная), хроническая сердечная недостаточность.

Побочное действие. Тахикардия, «горячие приливы» в области лица, головная боль, ЖКТ- расстройства.

Противопоказания. Беременность (тератоген).

Ангиотензин-II

Биосинтез. При ↓ АД или Na⁺ в дистальных извитых канальцах, ↑ выброс эпинефрина из надпочечников. Из юкстамедуллярных нефронов выделяется протеолитический фермент ренин. Отщепляет от ангиотензиногена плазмы (α₂- глобулин, секретируемый печенью) часть фрагмента. Образуется ангиотензин-I. От последнего под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) также отщепляется часть молекулы. Образуется ангиотензин-II (рис. 26.27).

Ангиотензиноген (неактивный)

Ренин

Ангиотензин-I (неактивный)

АПФ

Ангиотензин-II (вазоконстриктор)

Рисунок 26.27. Биосинтез ангиотензина II

[Примечание. АПФ располагается на люминальной поверхности эндотелия сосудов. Поэтому ему доступен ангиотензин-I, циркулирующий в крови. Он также превращает брадикинин до неактивных метаболитов].

Инактивация ангиотензина-II. Превращается в неактивный ангиотензин-III и, затем, до низкомолекулярных пептидов.

Механизм действия ангиотензина II. Возбуждает рецепторы на мембране клеток-мишеней.

Действие

1. Сужение сосудов, особенно артериол. [Примечание. ≈ В 40 раз сильнее норэпинефрина].

2. Стимуляция синтеза и секреции альдостерона. Последний вызывает задержку Na⁺ и воды, потерю К⁺. Поэтому активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон приводит к ↑ сопротивления току крови и ее объема.

3. Активация симпатической системы. Ангиотензин-II оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. ↑ Высвобождение катехоламинов и вазопрессина. Появляется чувство жажды. ↑ АД. ↑ Образование свободных радикалов в сосудах, что ведет к инактивации NО и развитию эндотелиальной дисфункции.

Лекарственные средства, влияющие на образование и действие ангиотензина-II: 1) агонисты, 2) антагонисты.

Агонист ангиотензина-II (рис. 26.29)

Ангиотензинамид

Рисунок 26.29. Агонист ангиотензина-II

Ангиотензинамид

Строение. Амид ангиотензина-II.

Применение. Шок.

Антагонисты ангиотензина-II. Это блокаторы его: 1) образования, 2) действия.

Блокаторы образования ангиотензина-II (рис.26.30)

Рисунок 26.30. Блокаторы образования ангиотензина-II

Блокаторы секреции ренина

Механизм действия

Клонидин. Угнетает симпатическую иннервацию почек за счет: 1) торможения ЦНС, 2) прямого интраренального действия (↓ выделение норэпинефрина из аксонов).

Метилдопа. Угнетает симпатическую иннервацию почек за счет торможения ЦНС.

β-Адреноблокаторы (пропранолол)

Механизм действия. Блокирует интра- и экстраренальные β-адренорецепторы, участвующие в нервном контроле секреции ренина.

Ингибиторы ренина. В стадии изучения.

Ингибиторы АПФ

Каптоприл

Механизм действия. 1. Ингибирует АПФ. ↓ Превращение ангиотензина-I в ангиотензин-II. 2. ↓ Инактивацию вазодилататора брадикинина.

Действие

1. ↓ АД. Каптоприл ↓ сопротивление току крови за счет расширения сосудов. ↓ АД.

2. ↓ Альдостерона. Тормозится задержка натрия и воды, потеря калия.

3. ↑ Брадикинина. Сосуды расширяются.

4. Улучшение сердечной деятельности. Как результат вышеописанных изменений улучшаются сокращения сердца и сердечный выброс.

Применение

1. Умеренная артериальная гипертензия. Каптоприл вызывает значительное улучшение, независимо от стадии и причины заболевания.

2. Тяжелая артериальная гипертензия. Каптоприл эффективен ≈ у половины больных. Оставшимся 50% необходимы дополнительно мочегонные или -адреноблокаторы.

3. Хроническая сердечная недостаточность. Особенно эффективен в комбинации с сердечными гликозидами и мочегонными. Каптоприл – наилучший вазодилататор у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Частично метаболизируется в печени. Каптоприл и метаболиты выводятся с мочой. У больных с почечной недостаточностью дозу ↓.

Побочное действие. Каптоприл хорошо переносится. Возможны: головокружение, бред, потеря сознания (из-за резкого ↓ АД), покраснение, лихорадка, артралгия, лейкопения, протеинурия. Сухой кашель. Механизм: ↑ брадикинина, который раздражает рецепторы бронхов. [Примечание. При непереносимости каптоприла назначают лозартан].

Эналаприл

Действие. Эффективность как у каптоприла, но действует дольше. Не вызывает значительного ↑ брадикинина.

Применение. Хроническая сердечная недостаточность (↑ выживаемость).

Фармакокинетика. Пролекарство. В печени превращается в эналаприлат, который в 10 – 20 раз более сильнодействующий, чем каптоприл.

Побочное действие. Менее выражено, чем у каптоприла.

Лизиноприл

Строение. Отличается от каптоприла отсутствием сульфгидрильной группы.

Применение. Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность.

Фармакокинетика. Действует долго. Назначают 1 раз в день.

Побочное действие. Переносится хорошо.

Блокаторы действия ангиотензина II. Это блокаторы его рецепторов (рис. 26.31).

Рисунок 26.31. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II

Лозартан

Применение. См. ингибиторы АПФ.

Побочное действие. Переносится хорошо.

Вальсартан

Механизм действия. Необратимый блокатор рецепторов ангиотензина-II (АТ₁).

Вазодилататорные пептиды

Кинины

Биосинтез. Из неактивных кининогенов плазмы, лимфы, интерстициальной жидкости под влиянием ферментов, называемых калликреины (кининогеназы).

Локализация. Плазма, ткани, моча.

Классификация (рис. 26.32)

Рисунок 26.32. Кинины

Брадикинин

Биосинтез. Образуется из неактивного кининогена под влиянием калликреина.

Механизм действия. Возбуждает В₁- и В₂-рецепторы. [Примечание. В – от названия «Bradykinin». Рецепторы сопряжены с G-белками]. Возбуждение рецепторов вызывает активацию аденилатциклазы, фосфолипаз А₂ и С. В итоге ↑: содержание Са ⁺⁺, синтез NO и простациклина.

Действие. 1. Расширяет артериолы. 2. Сокращает мышцы вен, ЖКТ, бронхов, стенок внутренних органов. 3. ↑ проницаемость сосудов (развивается отек). [Примечание. Брадикинин – медиатор воспаления]. 4. Усиливает боль. [Примечание. Раздражает болевые рецепторы в коже и внутренних органах]. 5. Вызывает кашель. Механизм: раздражает рецепторы бронхов. [Примечание. Это побочное действие при лечении ингибиторами АПФ].

Не применяется.

Фармакокинетика. Инактивируется АПФ.

Агонисты и антагонисты (рис. 26.33)

Рисунок 26.33. Агонисты и антагонисты брадикинина

Агонисты

Игибиторы биотрансформации (каптоприл, эналаприл, лизиноприл)

Механизм действия. Ингибируют АПФ. Брадикинин не разрушается. Его действие ↑. В частности, сосудорасширяющее. [Примечание. В гипотензивное действие каптоприла большой вклад вносит брадикинин].

Особенности ингибиторов АПФ. См. выше.

Антагонисты брадикинина

Ингибиторы биосинтеза (контрикал)

Применение. Патологические состояния, связанные с резким ↑ брадикинина (например, острый панкреатит).

Лизил-брадикинин (каллидин)

Действие. В 10 раз активнее брадикинина.

Не применяется.

Метионил-лизил-брадикинин

Действие. В 76 раз активнее брадикинина.

Не применяется.

Натрийуретический пептид

Биосинтез. В предсердиях, ЦНС, эндотелии, почках, кишечнике.

Факторы, ↑ секрецию. Растяжение предсердий (хроническая сердечная и почечная недостаточность, первичный ги-перальдостеронизм). [Примечание. ↑ Его в плазме – диагностический тест хронической сердечной недостаточности].

Механизм действия. Возбуждает серпентинные рецепторы в мембране клеток-мишеней. ↑ цГМФ, ↓ Са⁺⁺.

Действие. 1. ↑ Клубочковую фильтрацию. ↓ Реабсорбцию Nа⁺, содержание ренина и альдостерона. Как следствие – усиливается диурез. 2. Расширяет сосуды.

Не применяется.

Агонисты (рис. 26.34)

Рисунок 26.34. Агонисты натрийуретического пептида

↑Секрецию

Аналоги вазопрессина (десмопрессин, терлипрессин), глюкокортикоиды, α₁-адреномиметики.

Действие. ↑ АД. Компенсаторно ↑ секреция натрийуретического пептида.

Применение. В качестве агонистов натрийуретического пептида не применяются.

Аналоги (несиритид)

Применение. Прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность.

Фармакокинетика. Из-за кратковременного действия применяют путем постоянного внутривенного введения.

Побочное действие. Развитие почечной недостаточности.

Антагонисты

Не известны.

Вазоактивный кишечный пептид

Строение. Полипепдид из 28 аминокислот.

Биологическая роль. Медиатор, нейромодулятор, аутакоид.

Действие. Расслабляет: сосуды, трахею, бронхи, ЖКТ. ↑ Сердечный выброс, гликогенолиз; секрецию (соматотропного гормона, пролактина, ренина, воды и электролитов в кишечнике).

Не применяется.

Агонисты и антагонисты

Не известны.

Кокальцигенин (пептид, связанный с геном кальцитонина)

Секреция. Щитовидная железа, нейроны ЦНС и периферической нервной системы, сердце и сосуды, ЖКТ, почки.

Действие. Сильная вазодилатация, ↓ АД.

Не применяется.

Агонисты и антагонисты

Не известны.

Нейротензин

Локализация. ЦНС, ЖКТ, кровь.

Биологическая роль. Медиатор (в ЦНС, периферической нервной системе) и аутакоид.

Нейротензин как аутакоид

Механизм действия. Возбуждает серпентинные NT₁-, NT₂- и NT₃- рецепторы в мембранах клеток-мишеней.

Действие. ↓ АД, секрецию и моторику желудка. ↑ Проницаемость сосудов. ↑ Содержание глюкозы в крови.

Не применяется.

Агонисты. Не известны.

Антагонисты. На стадии экспериментальных исследований в качестве потенциальных лекарственных средств при паркинсонизме и шизофрении.

РЕЗЮМЕ (табл.26.1)

Таблица 26.1. Применение антагонистов аутакоидов

Лекарственные средства	Блокада рецепторов	Применение
АНТАГОНИСТЫ ГИСТАМИНА
Эпинефрин	-	Анафилактический шок
Кромогликат, недокромил	-	Профилактика аллергических ринитов и бронхиальной астмы
Салметерол, фенотерол, тербуталин	-	Профилактика бронхиальной астмы
Дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин, ципрогептадин	Н1	Аллергические риниты, крапивница, кинетозы
Дифенгидрамин	Н1	Малосонница
Ранитидин, фамотидин, низатидин	Н2	Синдром Золлингера-Эллисона, гиперацидный гастрит, гастро-эзофагаль- ный рефлюкс, пептические язвы
АНТАГОНИСТЫ Серотонина
Ципрогептадин	5-НТ и Н1	Карциноидный и демпинг-синдром после гастрэктомии, холодовая крапивница
Кетансерин	5-НТ1с, 5-НТ2	Артериальная гипертензия, нарушение периферического кровообращения
Ондансетрон, гранисетрон, трописетрон	5-НТ3	Рвота при химиотерапии рака
АНТАГОНИСТЫ ПРОСТАГЛАНДИНОВ
Кислота ацетилсалициловая	-	Ревматизм; головная, суставная и мышечная боли; профилактика инфаркта миокарда
Индометацин	-	Воспаление глаз, боль после операции на глазу, гипертермия при болезни Ходжкина (рак лимфоузлов), приступ подагры
Ибупрофен, нимесулид, мелоксикам	-	Ревматизм, артриты, невралгии

Продолжение таблицы 26.1

Лекарственные средства	Блокада рецепторов		Применение
АНТАГОНИСТЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ
Зафирлукаст, монтелукаст		ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4	Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы
АНТАГОНИСТЫ АНГИОТЕНЗИНА- II
Каптоприл, эналаприл, лизиноприл		-	Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность
Лозартан, вальсартан		АТ1
АНТАГОНИСТЫ БРАДИКИНИНА
Контрикал		-	Острый панкреатит