6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

состоит только из двух долей—передней и задней. В гипофизе большинства других позвоночных различают и промежуточную часть, которая у человека присутствует только во внутриутробной жизни. Передняя доля состоит из дистальной и туберальной части; слой клеток передней доли гипофиза занимает и наружную зону срединного возвышения.

Уживотных разных видов различные типы клеток дистальной части гипофиза имеют свои особенности. Это можно связать с функциональными различиями кровоснабжения соответствующих участков гипофиза и гипоталамической регуляции их активности.

Уобезьян, например, разрыв длинных воротных сосудов приводит к массивному некрозу центрального и вентрального участка дистальной части. Сохраняется лишь немного клеток, продуцирующих СТГ, а большинство остающихся клеток является пролактинпродуцирующим. Аналогичные изменения встречаются и у человека. У других животных, таких, как крыса, после остановки кровотока в длинных воротных сосудах

сохраняется большая часть дистального отдела. Хотя в последнее время и возник ряд вопросов, но, по-видимому, каждый из главных гормонов дистальной части секретируется клетками определенного типа. Выделяют соматотропные, лактотропные, тиротропные и гонадотропные клетки. Не до конца ясно, существуют ли отдельно ФСГ- и ЛГ-продуцирующие клетки. Кортикотропин и липотропин присутствуют, повидимому, в одних и тех же клетках. Кроме перечисленных секреторных клеток, дистальная часть содержит звездчатые клетки с длинными цитоплазматическими отростками, которые контактируют с такими же отростками других звездчатых клеток. Поскольку эти клетки практически не содержат секреторных гранул, предполагается, что они играют трофическую роль.

НЕЙРОХИМИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ

НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГИПОФИЗОТРОПНЫХ НЕЙРОСЕКРЕТОРНЫХ КЛЕТОК

Уже упоминалось, что в центральной нервной системе не существует анатомически и гистологически отграниченных областей, которые могли бы считаться регулирующими выделение данного гипофизотропного гормона. Скорее в отношении каждого гормона существует нейротрансмиттерное «кодирование» нейросекреторных клеток, определяющее выделение их специфических продуктов: гипофизотропных гормонов. Это означает, что к выделению определенного гипофизотропного гормона могут приводить посылки из разных клеток относительно широкой анатомической области, если только они реализуются с помощью одного вида нейротрансмиттеров. Кроме того, поскольку нервная система опосредует секрецию гипофизарных гормонов в разных условиях (периодическая, базальная и стрессорная секреция), то вполне может быть, что в каждом из этих случаев регуляция секреции данного гипофизарного гормона осуществляется с помощью разных нейротрансмиттеров. В связи с этим нейросекреторная клетка должна была бы обладать рецепторами к разным нейротрансмиттерам, каждый из которых высвобождается определенными волокнами, активирующимися под действием определенных стимулов. В отношении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы показано, что данный нейротрансмиттер может активировать секрецию АКТГ лишь при имплантации в определенную область гипоталамуса или лимбической системы и что данная гипоталамическая область может стимулироваться (в плане секреции АКТГ) лишь определенным нейротрансмиттером. Нейротрансмиттеры могут оказывать на функцию нейросекреторной клетки либо возбуждающее, либо тормозное влияние. Окончательная реакция данной нейросекреторной клетки, проявляющаяся началом или прекращением секреции, отражает, таким образом, эффекты местной концентрации возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров, модифицированные местной концентрацией различных ионов, рН, а также гормонов периферической железы и гипофиза.

Рис. 6—5. Предполагаемая модель регуляции выделения кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ) из гипоталамуса. На модели можно видеть: КРФ-нейрон с окончанием на капилляре воротной системы; 5-ОТ- (окситриптамин) -волокно, стимулирующее выделение КРФ за счет активации холинергического интернейрона (AX — ацетилхолин); конечный общий холинергический путь выделения КРФ; показаны два холинергических нейрона, одни из которых — вставочный нейрон, расположенный между 5-ОТ-волокном и КРФ-клеткой (регуляция циркадного ритма?), а второй не имеет 5-ОТ-синапса и может контролировать стрессорное выделение КРФ; норадренергическое волокно (НА), которое тормозит секрецию КРФ; ГАМК-тормозные нейроны, влияние которых мог-

ло бы осуществляться прелибо постсинаптически (Jones M. Т., Hillhouse E. W., Burden J., Neurotransmitter regulation of corticotropin-releasing factor in vitro Ann. NJ Acad. Press, 1977, 297, 536).

Пытаясь представить себе нейротрансмиттерный контроль выделения гипофизотропных гормонов (рис. 6—5), следует учитывать, что: 1 — такие трансмиттеры могут действовать либо постсинаптически, либо за счет аксоаксональных контактов; 2

— нейротрансмиттерная регуляция выделения гипофизотропных гормонов может осуществляться через мультисинаптические пути (см. раздел «Внегипоталамические афферентные системы»), так что данный нейротрансмиттер может действовать в синапсе, расположенном проксимальнее того, который функционирует на последнем этапе регуляции нейросекреторной клетки; 3 — как уже отмечалось, эффект данного трансмиттера может зависеть от концентрации других нейротрансмиттеров, своей собственной концентрации (разный эффект низкой и высокой концентрации), временной точки циркадного ритма и гормонального и физиологического состояния особи. Определение локализации нейротрансмиттеров в отдельных областях ЦНС трудоемкая задача, требующая методов, которые разработаны пока еще не для всех предполагаемых нейротрансмиттеров. Для того чтобы понять роль данного нейротрансмиттера в регуляции гормональной функции, необходимо также сопоставлять изменения в содержании этого нейротрансмиттера с изменениями в его кругообороте и секреции гормона. В гипоталамусе, и конкретно в срединном возвышении, найдены практически все предполагаемые нейротрансмиттеры: катехоламины, индоламины, ацетилхолин, гистамин и

-аминомасляная кислота (ГАМК), причем здесь же обнаружены и ферменты, принимающие участие в их синтезе и метаболизме.

С помощью гистохимических и химических методик удалось весьма подробно выяснить распределение сетей моноаминергических нейронов в ЦНС крысы. Сходное распределение имеется, по-видимому, и у человека. Прямых способов определения ацетилхолина не существует, представления о его распределении основаны на результатах применения гистологических методик и биохимического определения холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы. Имеются также некоторые авторадиографические доказательства присутствия сетей ГАМК-содержащих нейронов. Их локализация в ЦНС изучена недостаточно.

До настоящего времени нет полного единогласия в отношении специфических эффектов данного нейротрансмиттера на выделение конкретного гипофизотропного гормона. Существующие данные суммированы в табл. 6—2, в которой указаны также противоречия, часть из которых можно было бы объяснить видовыми различиями.

Таблица 6—2. Нейротрансмиттерная регуляция секреции гормонов гипофиза

Примечание. Стрелки, направленные вверх, означают повышение, вниз — снижение секреции: знак минус — отсутствие эффекта, подчеркнутая стрелка —» преимущественный эффект.

Все изложенное исходит из того, что влияние нейротрансмиттеров на секрецию гипофизарных гормонов опосредуется их действием на выделение гипофизотропных гормонов. Однако значительные количества дофамина и серотонина присутствуют в переднем гипофизе. Прямое действие дофамина на секрецию гипофизарных гормонов показано, в частности, в отношении пролактина; не исключено, что другие биогенные амины могут непосредственно влиять на секрецию и других гормонов гипофиза.

Рис. 6—6. Нейротрансмиттеры в головном мозге млекопитающих; ферменты и главные метаболиты их обмена.

Звездочкой обозначены ферменты, лимитирующие скорость реакции: Ац — ацетат, ацетил или уксусная кислота; ХЛ — холин; 5-ОИУК — 5-оксииндолуксусная кислотаОМФУК — 4-окси-З-метоксифенилуксусная кислота; ДОФЭ — 3,4-диоксифенилэтанол; ОМФЭ — 4-окси-З-метоксифенилэтанол: ОММК — 4-окси-3-метокси-D- миндальная кислота; ДОФГ — 3,4-диоксифенилгликоль; ОМФГ — 4-окси-3-метоксифенилгликоль.

СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ

В отношении синтеза и метаболизма различных нейротрансмиттеров известно довольно много. Получены данные о нейрональном захвате специфических аминокислотных предшественников нейротрансмиттеров, о ферментативном синтезе, о накоплении в специальных гранулах, которые защищают нейротрансмиттеры от разрушения, о выделении таких гранул под действием стимулов, вызывающих деполяризацию нейрона, о взаимодействии выделившегося нейротрансмиттера с рецепторами на постсинаптическом нейроне (например, рецепторы на нейросекреторной клетке, содержащей гипофизотропный гормон) и о метаболизме свободного нейротрансмиттера, не взаимодействующего с рецептором, либо путем повторного поглощения в пресинаптическое нервное окончание, либо путем внеклеточного превращения в биологически неактивные продукты. На рис. 6—6 представлены главные нейротрансмиттеры в ЦНС и ферменты их синтеза и распада. На рис. 6—7 изображен этот процесс применительно к моноаминергической клетке и влияние на него различных нейрофармакологических средств.

Рис. 6—7. Влияние фармакологических средств на функцию моноаминергических нейротрансмиттеров.

На схеме и в сопровождающей ее таблице показаны место и механизм действия фармакологических средств различных групп, в том числе многие применяемые в клинике. В зависимости от способа действия конкретного вещества результатом явится повышение или снижение секреции рилизингили ингибиторных факто-

ров гипоталамической клеткой (Frohman L., Neurotransmitters as regulators of endocrine function. Hosp. Prac., 1975, 10, 4, 54 в модификации). 5-ОТ — 5-окситриптамин; ДА — дофамин.

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Существует большое число точек, в которых фармакологические средства могут влиять на нейротрансмиттерную функцию и, следовательно, на выделение гипофизотропных гормонов. Некоторые средства находят терапевтическое применение при неэндокринных заболеваниях, поэтому важно знать их побочное эндокринное действие; другие препараты применяются в эксперименте для выяснения различных сторон ней-

ротрансмиттерной регуляции. Некоторые из эффектов фармакологических средств на секрецию гормонов суммированы в табл. 6—3.

Таблица 6—3. Влияние фармакологических средств на секрецию гормонов передней доли гипофиза

Примечание. Стрелка, направленная вверх, означает повышение секреции. вниз — снижение, 0 — отсутствие эффекта.

Сравнение приведенных данных с данными табл. 6—2 должно указывать на механизмы действия в отношении функции передней доли гипофиза; так, вещество, значительно повышающее концентрацию серотонина, должно было бы активировать секрецию гормона роста и пролактина. Поскольку некоторые средства влияют на несколько трансмиттеров сразу, их гормональный эффект должен был бы явиться результирующей этих влияний.

На примере каждого из этих веществ можно продемонстрировать трудности, встречающиеся при характеристике эффектов гипофизотропных гормонов. В отношении ТРГ выяснилось, что он влияет на секрецию не только одного гипофизарного гормона; его введение вызывает секрецию как ТТГ, так и пролактина. В связи с этим возник вопрос, идентичен ли ТРГ пролактин-рилизинг гормону (ПРФ), или все же существует особый фактор, регулирующий секрецию пролактина (см. далее). Следует отметить, что термины «фактор» и «гормон» в данном случае взаимозаменяемы, хотя факторами обычно называют вещества с еще не выясненной химической структурой.

Кроме того, ТРГ не только стимулирует секрецию ТТГ, но и вызывает поведенческие реакции, которые можно наблюдать и у гипофизэктомированных животных. С появлением новых методик иммунохимической идентификации гипофизотропных гормонов вещество с иммунореактивностью, подобной ТРГ, было обнаружено во многих отделах ЦНС (см. далее), что позволило заменить прежний термин «гипоталамические гормоны» на «гипофизотропные гормоны».

Аналогичные данные имеются и в отношении ГнРГ. Этот гормон (см. далее) высвобождает как ЛГ, так и ФСГ и поэтому до сих пор не ясно, существуют ли отдельные рилизинг-гормоны для каждого из этих гормонов. Подобно ТРГ, присутствие ГнРГ было обнаружено и вне гипоталамуса; ГнРГ также обладает поведенческими эффектами, сохраняющимися в отсутствие гипофиза.

Соматостатин был первым идентифицированным гипофизотропным фактором, угнетающим высвобождение гипофизарного гормона. Его концентрация в экстрактах гипоталамуса обычно достаточно велика, чтобы замаскировать возможное присутствие ри- лизинг-фактора гормона роста. Обнаружение соматостатина в периферической нервной системе, поджелудочной железе и в клетках желудочно-кишечного тракта еще больше

запутывает проблему гипофизотропных факторов. Показано, кроме того, что соматостатин ингибирует секрецию не только гормона роста, но инсулина, глюкагона и гастрина.

ТИРОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН (ТРГ)

Представляющий собой трипептид ТРГ был первым из идентифицированных гормонов. Его распределение, по данным радиоиммунологического анализа, представлено в табл. 6—1. Хотя количества его, находимые вне гипоталамуса и невелики, но они становятся значительными, если учесть, что масса гипоталамуса у крысы составляет лишь 1/100 от общей массы мозга. В связи с этим на долю внегипоталамического ТРГ приходится почти 80 % от общего его содержания в головном мозге.

ТРГ синтезирован искусственно и широко применяется в экспериментальных и клинических целях. Синтезирован также ряд его аналогов для того, чтобы выяснить связь между структурой и активностью, а также получить антагонисты ТРГ или производные с большей продолжительностью действия.

Период полужизни ТРГ в крови человека составляет приблизительно 4 мин. Он быстро инактивируется в плазме термолабильными ферментами и поэтому при определении концентрации ТРГ в крови важно инактивировать эти ферменты.

В периферической крови крысы концентрация ТРГ составляет примерно 40 пг/мл, но в плазме крови воротной системы гипофиза она выше [3]. У крыс, подвергнутых охлаждению или получавших тироксин или пропилтиоурацил, не было обнаружено изменений концентрации ТРГ в плазме, хотя все эти воздействия изменяют содержание в плазме ТТГ [4]. Подобно этому, не изменялось содержание ТРГ и в

мозге или гипоталамусе крыс в условиях тиреоидэктомии пли введения Т4, -метил- р-тирозина или р-хлорфенилаланина. Существуют сообщения о присутствии ТРГ в моче, чего следовало ожидать, поскольку примерно 15% введенного ТРГ быстро попадает в мочу в неизмененном виде. Однако методические трудности радиоиммунологического определения ТРГ поднимают вопрос о том, действительно ли обнаруживаемое в моче вещество является ТРГ. Недавно проведенные исследования с помощью аффинной колоночной хроматографии на сефарозе с анти-ТРГ IgG показали, что практически вся иммунореактивность, ранее определяемая в моче, обусловлена не ТРГ. Цифры, полученные с помощью этого метода, были гораздо ниже получаемых в других лабораториях путем прямого радиоиммунологического анализа, мочи, хотя процент обнаружения добавленного к моче ТРГ составлял только 35. Эти результаты свидетельствуют о том, что эндогенная иммунореактивность ТРГ, определяемая в моче человека, может быть обусловлена присутствием не самого ТРГ, а веществ, дающих перекрестную реакцию с антителами к этому гормону.

ГИПОФИЗОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ С ВЫЯСНЕННОЙ СТРУКТУРОЙ

За последнее десятилетие были выделены и подробно охарактеризованы три фактора: тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и гормон, ингибирующий высвобождение гормона роста (соматостатин). Они имеют следующую структуру Деафферентация гипоталамуса снижает концентрацию ТРГ только в нем самом, но не в других отделах мозга; это свидетельствует о том, что внегипо-

таламический ТРГ образуется не в результате деятельности нейросекреторных клеток гипоталамуса. Причина снижения уровня ТРГ в гипоталамусе после такой деафферентации остается неясной. Считают, что это снижение обусловлено либо прекращением стимулирующих нервных влияний на гипоталамические ТРГ-продуцирующие клетки, либо перерезкой аксонов, приносящих ТРГ из областей, расположенных вне гипоталамуса, либо, наконец, возможным нарушением циркуляции спинномозговой жидкости, что также препятствует транспорту ТРГ из внегипоталамических областей в гипоталамус. Несмотря на снижение содержания ТРГ в деафферентированном гипоталамусе, у животных сохраняются нормальные реакции ТТГ на введение пропилтиоурацила и трийодтиронина или холодовое воздействие.

Реакции, сохраняющиеся у животных, перенесших деафферентацию гипоталамуса, снижаются при электролитическом разрушении срединного возвышения. По-видимому, в области дугообразного ядра и срединного возвышения существует запас ТРГ, который в условиях интактности функций клеток гипофиза может обеспечивать сохранение обратной связи и реактивность гипофиза.

Полагают, что механизм действия ТРГ на гипофиз заключается в активации системы аденилатциклаза—цАМФ. Этот эффект блокируется тиреоидными гормонами путем синтеза ингибиторного белка, препятствующего проявлению действия ТРГ. Кортикостероиды, которые, вероятно, снижают секрецию ТРГ, также блокируют еще и его стимулирующее действие на секрецию ТТГ. Что касается пролактина, то кортикостероиды не уменьшают его реакции на ТРГ, а тироксин снижает эту реакцию только частично.

Соматостатин также блокирует реакцию ТТГ, но не пролактина, на ТРГ. Сходство эффектов тироксина, кортизона и соматостатина означает, что либо два типа клеток (т. е. тиротрофы и лактотрофы) обладают неодинаковыми рецепторами к ТРГ, либо эти эффекты осуществляются не на рецепторном уровне.

Введение L-дофа блокирует реакцию на ТРГ как ТТГ, так и пролактина. У больных с реальными или предполагаемыми опухолями гипофиза, т. е. при акромегалии или болезни Кушинга (но не у здоровых лиц), ТРГ влияет на секрецию соответственно гормона роста и АКТГ. ТРГ подавляет повышение уровня гормона роста в плазме в ночное время, а у животных внутрижелудочковое введение ТРГ тормозит повышение уровня гормона роста в плазме, вызываемое фармакологическими средствами. Считается, что в условиях интактности моноаминергических путей ТРГ влияет на них, угнетая стимулирующее действие нейротрансмиттеров на секрецию СТГ. При нарушении же функции этих путей (что, вероятно, наблюдается при акромегалии) ТРГ может непосредственно влиять на гипофиз, повышая секрецию СТГ. Точно так же, ТРГ может стимулировать секрецию АКТГ только при нарушении целостности (анатомической или функциональной) связей в ЦНС.

Что касается упомянутых поведенческих эффектов ТРГ, то определение его в мозге примитивных позвоночных, у которых отсутствует гипофиз или щитовидная железа, соответствует возможности прямого влияния ТРГ на функцию ЦНС. Первые данные о «смягчении» депрессивных состояний при введении ТРГ не были подтверждены. Однако ТРГ укорачивает продолжительность пентабарбиталового наркоза, потенцирует поведенческие эффекты дофамина и серотонина и увеличивает LD50 пентабарбитала, снижая при этом LD50 стрихнина. Эти данные согласуются с представлениями о возбуждающем действии ТРГ на ЦНС. Недавно полученные данные электрофизиологических исследований свидетельствуют о возможном участии ТРГ в торможении вспышек активности определенной популяции гипоталамических клеток.

Поведенческие эффекты ТРГ могут определяться не только его действием на нервные клетки (о чем свидетельствуют исследования с микроионофорезом), но и изменением кругооборота трансмиттеров (например, норадреналина) в головном мозге. Ускорение кругооборота норадреналина в коре головного мозга наблюдалось у крыс, получавших ТРГ внутрибрюшинно [7].

ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОН (ГнРГ)

С помощью иммунологических методов декапептид ГнРГ был обнаружен почти исключительно в срединном возвышении и сосудистом органе и в меньшей концентрации в дугообразном и вентромедиальном ядрах. С помощью иммуноцитохимических методов исследования удается выявить системы нервных волокон, содержащих ГнРГ. Их можно

проследить до ретрохиазматической области, дугообразного ядра и сосудистого органа терминальной пластинки. Другие пути, ведущие, вероятно, в миндалину, узел уздечки и сетчатое образование среднего мозга, могли бы принимать участие в поведенческих эффектах ГнРГ. В отношении влияния деафферентации на содержание ГнРГ в гипоталамусе и вне его существуют разногласия в том плане, что разные исследователи наблюдали либо снижение, либо отсутствие его в гипоталамусе без изменения уровня ГнРГ вне этого образования; эти разногласия связаны, вероятно, с разными размерами остающегося после операции гипоталамического островка. Как и в отношении ТРГ, получены многочисленные аналоги ГнРГ, часть которых обладает большей эффективностью, а другие являются его антагонистами и могут иметь значение в качестве средства контроля за рождаемостью. Как уже упоминалось, существует некоторая неопределенность относительно существования второго ФСГ-рилизинг фактора, отличающегося от ГнРГ. По-видимому, большинство имеющихся данных о разном влиянии ГнРГ на секрецию ФСГ и ЛГ не противоречат представлению о едином рилизинггормоне и может объясняться различием его доз, временных параметров реакции и взаимодействия со стероидными гормонами на уровне гипофиза. Считается, что влияние ГнРГ на секрецию Л Г гипофизом опосредовано системой аденилатциклаза—цАМФ. В отношении возможности обнаружение ГнРГ в плазме или моче существуют значительные разногласия.

Зависимость реакции гонадотропинов на ГнРГ от половых стероидов варьирует, что отчасти связано с используемыми дозами, а также видом животных. У человека короткий курс лечения эстрадиолом снижает реакцию гонадотропинов на ГнРГ. В отличие от этого длительное введение эстрадиола усиливает эту реакцию. Кратковременное применение прогестерона также уменьшает прирост секреции гонадотропинов в ответ на введение ГнРГ. Все эти данные получены при обследовании женщин. Введение эстрогенов мужчинам заметно снижает реакцию гонадотропинов на ГнРГ, тогда как большие дозы тестостерона обладают лишь легким супрессивным эффектом. Реактивность гипофиза по отношению к ГнРГ у животных увеличивается под действием малых доз эстрогенов у самок, но не у самцов, тогда как у последних тестостерон угнетает соответствующую реакцию. Кортикостероиды снижают реакцию ЛГ на ГнРГ. Существуют данные о том, что ГнРГ также повышает секрецию СТГ у некоторых больных акромегалией.

Уже упоминалось о поведенческих эффектах ГнРГ. Они заключаются в индукции характерного для эструса поведения у лишенных эстрогенов овари- и гипофизэктомированных животных. Данные электрофизиологических исследований свидетельствуют о том, что колебания активности гипоталамических нейронов коррелируют с изменениями секреции гонадотропинов и что введение ГнРГ с помощью микроэлектрофореза, повидимому, существенно меняет электрическую активность тубероинфундибулярных, но не преоптических нейронов [9].

СОМАТОСТАТИН

Соматостатин представляет собой тетрадекапептид и, подобно другим гипофизотроппым гормонам, имеет крайне короткий период полужизни в плазме. Соматостатиноподобная иммунореактивность обнаружена в плазме [10], спинномозговой жидкости [11] и моче [12], хотя ее идентичность соматостатину и не бесспорна. Соматостатин оказывает сильное влияние не только на секрецию СТГ (у человека он блокирует выделение СТГ в ответ на все исследованные стимулы, т. е. гипогликемию, сон, введение L-дофа и аргинина), но и блокирует секрецию ТТГ, инсулина, глюкагона, секретина, гастрина и ренина. Это обусловило поиски производных соматостатина, которые могли бы специфически влиять только на тот или иной гормон с тем, чтобы можно было получить специфические терапевтические эффекты либо при диабете, либо при акромегалии и при этом не была изменена секреция других гормонов. Механизм угнетающего действия соматостатина на секрецию гипофизарного СТГ неизвестен, хотя этот эффект может опосредоваться снижением продукции цАМФ. Известно, однако, что все влияния соматостатина на секрецию гормонов сопровождаются изменением потоков кальция, в результате чего поглощение кальция клетками тормозится; ингибиторное действие соматостатина удается предотвратить добавлением кальция [13].

Наибольшее количество соматостатина содержится в срединном возвышении (см. табл. 6—1), но значительные концентрации присутствуют и в других областях гипо-