5.4.Гиперпаратиреоз

Гиперпаратиреоз обусловлен избыточной продукцией ПТГ, в результате чего наблюдается гиперкальциемия, гиперкальциурия, комплексные нарушения кальциевого обмена и метаболизма костной ткани.

Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной железы (E21):

 E21.0 Первичный гиперпаратиреоз

 E21.1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках

 E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза

 E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный

 E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы

 E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная

 E83.5 Нарушения обмена кальция

 D44.8 Поражение более чем одной эндокринной железы (Множественный эндокринный аденоматоз)

D35.1Доброкачественное образование паращитовидной железы

 C75.0 Злокачественное образование паращитовидной железы

Гиперпаратиреоз подразделяется на:

- первичный (спорадические и генетические формы)

- вторичный (чаще в результате терминальной почечной недостаточности), - третичный (гиперпластические изменения в ОЩЖ за счет длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза).

Первичный гиперпаратиреоз (пгпт)

ПГПТ - наиболее частая причина гиперкальциемии. Патология, наиболее характерная для взрослых. В США ежегодно регистрируют около 100 тыс. случаев, это составляет 15,4 на 100 тыс. населения, а среди пожилых людей 150 случаев на 100 тысяча человек.В Европе этот показатель выше, в среднем 300 случаев на 100 тыс населения.

Этиология:

1. Аденомы паращитовидных желез (одиночные илимножественные, у 80-85% больных).

2. Гиперплазия паращитовидных желез (до 20% больных).

3. Рак паращитовидных желез (до 1% случаев).

Причинами первичного гиперпаратиреоза являются: идиопатическая гиперплазия ОЩЖ, аденома или карцинома (редко) одной из ОЩЖ. Первичный гиперпаратиреоз может быть также компонентом семейныхсиндромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН-1, МЭН-2). МЭН-1, семейный синдром Золлингера–Эллисона (аутосомно-доминантный тип наследования, ген MEN-1 на 11-й хромосоме — 11q13), включает развитие множественных опухолей эндокринных органов: ОЩЖ(гиперпаратиреоз с гиперплазией или множественными аденомами), эндокринной части поджелудочной железы (гастринома, инсулинома, глюкагонома, випома), передней доли гипофиза (аденомы), коры надпочечников, APUD-ткани тимуса, бронхов, возможны редкие поражения кожи(липомы, ангиофибромы, меланомы), ЦНС (глиомы, менингиомы), мягких тканей (лейомиомы, стромальные опухоли желудка), первично множественные карциномы. МЭН-2, синдром Сиппла (аутосомно-доминантный тип наследования, мутации протоонкогена RET на 10-й хромосоме — 10q11.2), — сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоза.

Патогенез. При этой патологии нарушается механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Порог чувствительности к кальцию при этих состояниях повышен в сравнении с нормой или вообще отсутствует.Как следствие клетки секретируют повышенное количество ПТГ. Избыток ПТГ активирует остеокласты, ускоряет резорбцию костной ткани, усиливает вымывание кальция из костей и приводит к гиперкальциемии. Кроме того, ПТГ снижает резорбцию фосфата в почках, что приводит к фосфатурии и гипофосфатемии. Усиливается канальцеваяреабсорбциякальция, но этот эффект ПТГ нивелируется повышением клубочковой фильтрации кальция. Вследствие гиперкальциемии увеличивается экскреция кальция с мочой.Избыток ПТГ и гипофосфатемия увеличивают синтез 1,25 (ОН)2Д3 в почечных канальцах, что усиливает всасывание кальция в кишечнике, приводящее к еще более выраженной гиперкальциемии (у 40-60% больных).

Клиническая картина. Общее состояние больных гиперпаратиреозом чаще всего тяжелое, положение в постели вынужденное, иногда определяется деформация черепа, грудной клетки, позвоночника. Характерны утиная походка, пониженный тургор мышц. Клинические формы ПГПТ

• костную — остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, поджетоидную;

• висцеропатическую — с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы;

• смешанную.

Развернутая клиническая картина определяется поражением:

− ЦНС — мышечнаяслабость, атрофия мышц, снижение сухожильных рефлексов, утомляемость, возможны психическиенарушения, депрессия, нарушение памяти,оглушенность, деменция, психоз, кома;

− сердечно-сосудистой системы — аритмиями, артериальной гипертензией; обызвествления сердца и сосудов, укорочение интервала S – Т на ЭКГ.

− почек: повреждение канальцев почек массивной гиперкальциурией приводит к их нечувствительности к действию антидиуретического гормона (полиурия, полидипсия, низкая плотность мочи); возможен нефролитиаз, нефрокальциноз;

− желудочно-кишечного тракта — тошнотой, рвотой, метеоризмом, запорами, похудением, возможно развитие язв и эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке, поражение поджелудочной железы (панкреатит, панкреокалькулез), гастродуоденит, гепатит, наличие слюнных камней.

Со стороны мышц и суставов: миопатия, подагра, псевдоподагра, хондрокальциноз.

Глаза: катаракта, отложения кальция в поверхностных слоях роговицы и передней пограничной пластинки.

Костная симптоматика (гиперпаратиреоидная остеодистрофия) характеризуется болями в костях, развитием патологических переломов,

нарушением походки, деформациями, повреждением твердой эмали зубов.

Рентгенологически выявляется генерализованный остеопороз, субпериостальная резорбция костей, остеосклероз в сочетании с обызвествлением мягких тканей, эпулиды, кисты костей, нефролитиаз, в тяжелыхслучаях — фиброзно-кистозный остеит. При денситометрии наблюдается снижение плотности костной ткани. В различных органах и тканях могут возникать кальцификаты.У молодых больных клиническая картина несоответствует тяжести гиперкальциемии.Тяжелые поражения костей (фиброзно-кистозный остит, замещение кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью) в настоящее время встречаются реже и чаще у больных с почечной недостаточностью.

Диагностика. При длительном течении и малоэффективном лечении полиартрита, радикулита, почечно-каменной болезни, несахарного диабета, язвенной болезни желудка, злокачественных новообразований костей необходимо учитывать возможность наличия гиперпаратиреоза.

Анамнез.Для гиперпаратиреоза характерны жалобы на слабость, боль в костях, выпадение здоровых зубов, снижение массы тела, полидипсию, полиурию, спонтанные переломы костей, анорексию, метеоризм, астению, адинамию, депрессию, раздражительность, сонливость, апатию, утомляемость. Обращается внимание на длительность течения заболевания, выясняются особенности его течения, причины обострения, оценивается эффективность проводимой терапии.

Для подтверждения диагноза показано:

- биопсия костной ткани (истончение компактного вещества трубчатых костей, кисти, бурые опухоли: очаги замещения костной ткани фиброзной тканью с большим количеством остеокластов и макрофагов, нагруженных гемосидерином).У 1/3 больных выявляется остеопения.

- денситометрия костей - снижение плотности костной ткани (увеличен риск переломов);

- повышение активности щелочной фосфатазы и уровня остеокальциотонина;

- наличие мочекаменной болезни или нефрокальциноза (40-50% больных), наличие артериальной гипертонии.

Лабораторная диагностика:

- гиперкальциемия (определение общего и свободногокальция). У больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация свободного кальция может быть нормальной, что называется нормокальциемическим гиперпаратиреозом (при почечной недостаточности, нарушении всасывания кальция в кишечнике, авитаминозе Д, на ранних стадиях заболевания);

- уровень ПТГ в сыворотке определяют иммунорадиометрическим методом, методом ИФА. Измерение уровня ПТГ в сочетании с измерением уровня общего и свободного кальция достаточно для постановки диагноза ПГПТ;

- определяют уровень общего и нефрогенного АМФв моче для оценки влияния ПТГ на почки

- уровень кальция в моче - бывает нормальным или повышенным;

- гипофосфатемия обусловлена снижением порога канальцевой реабсорбции фосфата;

- увеличение отношения хлорид/фосфат в сыворотке (N < 32).

Предоперационное исследование паращитовидных желез - УЗИ, компьютерная томография, МРТ, субтракционная сцинтиграфия, флюорография.

Сцинтиграфия через 20 мин через 2 часа

Лечение:

- абсолютное показание к операции - симптомы гиперкальциемии и гиперкальциемия, выявляемаябиохимически;

- при бессимптомном лечении выбирают между оперативным и медикаментозным лечением. Предпочтительнее - хирургическое лечение.

Показания к хирургическому лечению:

- клинические проявления гиперкальциемии;

- концентрация общего кальция в сыворотке на 0,25-0,4 ммоль/л превышает норму для данной возрастной группы;

- гиперкальциемические кризы в анамнезе;

- снижение СКФ более, чем на 30% по сравнению снормой для данной возрастной группы;

- мочекаменная болезнь, подтвержденная рентгенологически;

- снижение массы костей более чем на 2 сигмы отвозрастной нормы;

- суточная экскреция кальция более 10 ммоль;

- возраст до 50 лет;

- невозможность длительного наблюдения за больным.

Радикальное лечение: паратиреоидэктомия с немедленной аутотрансплантацией части измельченной паратиреоидной ткани в мышцы предплечья. На 1-2-е сутки после операции наблюдается бессимптомная гипокальциемия. Осложнения: синдром голодных костей, стойкий гипопаратиреоз, повреждение возвратного гортанного нерва.

Паллиативное лечение: при гиперплазии или аденоме одной железы удаляют только пораженную железу, проводят биопсию, исследуют замороженные срезы.

Другие инвазивные методы лечения:

- введение рентгенконтрастных средств в артерии, питающие паращитовидные железы;

Медикаментозное лечение назначают после безуспешной операции или отказе от нее.

- назначают фосфаты (в пересчете на фосфор) в дозах 0,5-3 г/сут. Противопоказано: при почечной недостаточности, концентрации общего кальция в сыворотке более 3 ммоль/л, дегидратации. Нередко введение фосфатов повышает уровень ПТГ и может привести к образованию почечных камней из фосфата кальция;

- эстрогены в сочетании с прогестагенами (у женщин спервичнымгиперпаратиреозом в постменопаузе);

- дифосфолаты (подавляют резорбцию кости). Внутривенное введение памидроната натрия (60-90 лет) нормализует уровень кальция на срок до нескольких недель.

Первичный гиперпаратиреоз у детей встречается редко. Наиболее частая причина у детей, приводящая к этой патологии - гиперплазия, которая наблюдается при тяжелом гиперпаратиреозе новорожденных и МЭН типов I и II. Патогенетические и биохимические признаки заболевания те же. Лечение ПГПТ и тяжелого гиперпаратиреоза новорожденных - хирургическое (радикальное и паллиативное).

Вторичный гиперпаратиреоз

Если остеомаляция обусловлена приобретенной резистентностью к ПТГ, то гипокальциемия сопровождается повышением уровня ПТГ, то есть вторичным гипопаратиреозом. Вторичный гиперпаратиреоз может наблюдаться тогда, когда витамин D не стимулирует или недостаточно стимулирует резорбцию костной ткани. При дефиците витамина D всегда отмечается гипофосфатемия (что дифференцируют с гипопаратиреозоми нарушениями, обусловленными резистентностью к ПТГ).Заболевания, сопровождающиеся вторичным гиперпаратиреозом:

- феохромоцитома щитовидной железы;

- почечная недостаточность;

- рахит и остеомаляция, вызванные витамином D;

- х-сцепленный гипофосфатемический рахит;

- псевдогипопаратиреоз типов 1а, 1в, 1с.

В детском возрасте вторичный гиперпаратиреоз развивается при рахите, наследственных вариантах нарушения метаболизма и чувствительности к витамину D, заболеваниях желудочно-кишечного тракта (целиакия, резекция кишечника), врожденных и приобретенных заболеваниях почек (первичная гипофосфатемия вследствие генетических дефектов канальцевойреабсорбции фосфата, синдром Дебре-де Тони-Фанкони, почечный канальцевый ацидоз, ХПН), длительном приеме антацидов, противосудорожных препаратов (фенобарбитал, фенитоин), интоксикации алюминием, некоторых опухолях, миеломной болезни и чаще всего приналичии нескольких факторов, например, недостаточность витамина D в пище и приеме противосудорожных препаратов или в сочетании с заболеванием желудочно-кишечного тракта.

Патогенез. Вторичный гиперпаратиреоз сопровождается гипокальциемией. Хроническая гипокальциемия и резистентность к ПТГ приводят к его гиперсекреции и обратимой гиперплазии паращитовидных желез. При тяжелой почечной недостаточности и уремии вторичный гиперпаратиреоз может вызвать гиперкальциемию. Вторичный гиперпаратиреоз с гиперкальциемией встречается при длительном лечении х-сцепленного гипофосфатемического рахита препаратами фосфора и витамина D.

Дифференцировать гиперпаратиреоз следует с миеломной и почечно-каменной болезнью, гормональным остеопорозом, опухолью (саркомой) Юинга, деформирующим остозом (болезнью Педжета), метастатической карциномой костей, болезнью Олбрайта (фиброзной остеодисплазией), а также с заболеваниями, сопровождающимися полиурией, гиперкальциемией и гиперкальциурией.

Лечение: Вторичный гиперпаратиреоз проходит после излечения основного заболевания. Медикаментозное лечение может быть назначено лицам старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, нормальным или незначительным снижением массы костей и нормальной или незначительно нарушенной функцией почек. Инъекции больших количеств рентгеноконтрастных средств в артерии, питающие ПЩЖ.

Прогноз: При пограничных состояниях (рахит, спазмофилия)- благоприятный.При первичном или вторичном гиперпаратиреозе зависит от степени тяжести, характера поражения, выбранного метода лечения и возраста больного.

Диагноз. Биохимические критерии гиперпаратиреоза следующие:

гиперкальциемия (уровень общего кальция более 2,75 ммоль/л, ионизированного — более 1,4 ммоль/л) и гипофосфатемия, увеличение активности щелочной фосфатазы, повышение уровня 1,25(ОН) 2 D 3 , высокий уровеньостеокальцина (маркер остеобластической функции), повышенная илинормальная экскреция кальция с мочой, повышенная экскреция с мочой оксипролина и цАМФ. Основополагающим для диагноза является высокий уровень ПТГ в сыворотке крови.

С помощью инструментальных методов обследования устанавливают локализацию парааденом, гиперплазию ОЩЖ (УЗИ, КТ, МРТ, с радиоизотопами технеция и талия), изменения со стороны почек (при рентгенографии, УЗИ — нефрокальциноз, нефролитиаз). Для выявления костных нарушений проводят рентгенографию трубчатых костей, костей таза, грудного и поясничного отдела позвоночника, остеоденситометрию поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, лучевой кости. При проведении ЭКГнаблюдается укорочение интервала Q–T, депрессия S–T, атриовентрикулярная блокада; при ЭхоКГ — гипертрофия левого желудочка, кальцинаты в миокарде.

Дифференциальный диагноз проводят с заболеваниями, сопровождающимся гиперкальциемией. К ним относятся:

1. У новорожденных:

− семейная гипокальциурическая гиперкальциемия;

− первичный неонатальный гиперпаратиреоз;

− семейная доброкачественная гиперкальциемия;

− метафизарная хондродисплазия (синдром Янсена);

− идиопатическая гиперкальциемия новорожденных (синдром Ви-

льямса);

− подкожные жировые некрозы;

− синдром голубых пеленок;

− идиопатическая артериальная гиперкальцификация грудных детей.

2. У детей старшего возраста:

− эндокринные заболевания: феохромоцитома, гипертиреоз и гипотиреоз, псевдогипоальдостеронизм, гипокортицизм;

− злокачественные заболевания: лейкемия, лимфома, рабдомиосаркома, опухоли головного мозга и яичников (за счет секреции опухолямиПТГ-подобных протеинов и других факторов);

− гранулематозы: саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, кокцидомикоз, лепра (в результате кальцитриол индуцированного увеличения кишечной, скелетной, почечной абсорбции кальция);

− медикаментозные гиперкальциемии: гипервитаминоз D, гипервитаминоз А, тиазидовые диуретики, препараты лития, алюминиевая интоксикация;

− иммобилизационная гиперкальциемия.

Лечение гиперпаратиреоза хирургическое: аденому удаляют, в случае генерализированной гиперплазии ОЩЖ целесообразна тотальная паратиреоид эктомия с аутотрансплантацией части одной из ОЩЖ. После операциив течение нескольких дней больные нуждаются в препаратах кальция.

Медикаментозное лечение носит паллиативный характер и включает регидратацию и снижение степени гиперкальциемии (фуросемид, кальцитонин, бифосфонаты, при тяжелой гиперкальциемии — гемодиализ).

Прогноз в случае своевременной диагностики и соответствующего хирургического лечения благоприятный. При поражении почек прогноз зависит от степени их поражения.

Гиперпаратиреоидный (гиперкальциемический) криз — тяжелая, угрожающая жизни интоксикация кальцием, развивающаяся послепревышения критического уровня гиперкальциемии (3,5 ммоль/л). Криз при первичном гиперпаратиреозе возникает на фоне провоцирующих факторов: переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (карбонат кальция), тиазидных диуретиков, пищевых добавок, богатых кальцием, витамина D. Характерно внезапное развитие: возникают тошнота, неукротимая рвота, жажда, острая боль в животе, боль в мышцах и суставах, высокая лихорадка, судороги, спутанность сознания, ступор, кома. Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60 %. На фоне анурии появляется сердечно-сосудистая недостаточность. Если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л, то угнетается деятельность ЦНС, тормозятся функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок. Больной с гиперкальциемическим кризом должен быть немедленно госпитализирован в отделение интенсивной терапии и реанимации. Сразуже начинается неотложная терапия и одновременно выполняется экстренная диагностическая программа-минимум: определение содержания в крови кальция, фосфора, общего белка и белковых фракций, креатинина, мочевины, калия, натрия, КОС крови, ЭКГ. При улучшении состояния выясняют причину гиперкальциемии. Необходимо произвести катетеризацию мочевого пузыря, учитывать диурез, количество выпитой и введенной парентеральной жидкости. Лечение гиперпаратиреоидного криза включает:

1. Регидратацию (2–4–8 л жидкости в сутки) с чередованием 0,9%-ного раствора натрия хлорида и 5%-ной глюкозы в соотношении 3 : 1–4 : 1.

2. Увеличение почечной экскреции кальция с мочой после устранения гиповолемии. В качестве диуретика обычно используют фуросемид внутривенно 20–40 мг с интервалами 2–6 ч. Нельзя применять тиазидовые диуретики, так как они уменьшают экскрецию кальция с мочой и усиливают гиперкальциемию. При лечении диуретиками необходимо контролировать содержание калия в крови (существует опасность гипокалиемии).

3. Повышение фиксации кальция в костях. Обычно используют препараты кальцитонина внутривенно капельно в дозе от 1 до 4 ЕД/кг каждые 8ч. Кальцитонин способствует интенсивному поступлению кальция из кровив костную ткань, препятствует резорбтивному действию ПТГ на кость.

4.Применение диализной терапии. Гемодиализ с использованием бескальциевого диализата особенно показан при гиперкальциемическом кризе, осложнившемся олигоанурией. Перитонеальный диализ менее эффективен в лечении гиперкальциемического криза, чем гемодиализ.

5. Применение глюкокортикоидных препаратов. Глюкокортикоиды снижают уровень кальция в крови за счет уменьшения его всасывания в кишечнике (блокируют действие витамина D 3 ); увеличивают экскрецию кальция с мочой; уменьшают явления коллапса. Глюкокортикоиды особенно эффективны при лечении гиперкальциемии, обусловленной интоксикацией витамином D, саркоидозом, миеломной болезнью, лимфопролиферативными заболеваниями.

6. Срочное хирургическое лечение: удаление паратиреоаденомы или субтотальная резекция гиперплазированных паращитовидных желез. Хирургическое лечение проводят после улучшения общего состояния,

ликвидации сердечно-сосудистой и почечной недостаточности.