Использование усиленных ИП снижает развитие резистентности к НИОТ: исследования NEAT и SOLO
M184V на фоне приема ABC/3TC
Вирусологическая неудача в результате развития M184V (%)
100 |
|
|
|
NEAT (n = 249) |
SOLO (n = 649) |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n = 20 |
|
|
||
80 |
|
|
|
|
|
|
|
|
77% |
|
n = 37 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
n = 16 |
|
|
|
|
|
|
|
|
69% |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
60 |
55% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
20 |
|
|
|
|
n = 4 |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
13% |
|
|
|
|
|
|
|||||
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
FPV (n = 29) |
FPV/r (n = 32) |
NFV (n = 26) NFV (n = 54) |
||||||||||||
|
||||||||||||||
MacManus S, et al. AIDS 2004; 18:651–65
MacManus S, et al. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2003, Abstract 598
Два различных пути развития мутаций к аналогам тимидина
Раздвоение путей развития резистентности к AZT или d4T
Неизвестные факторы использование d4T?
TAM 1 характер
41L
210W
215Y
Предикторы в когорте ARCA
•Количество предыдущих режимов ВААРТ
•d4T/3TC
•NVP или EFV
•Ритонавир
Неизвестные факторы
использование AZT?
TAM 2 характер
67N
70R
219Q
Предикторы в анализе EuroSIDA
• Длительное воздействие AZT
De Luca A, et al. J Infect Dis 2006; 193:1219–1222 Cozzi-Lepri A, et al. Antivir Ther 2005; 10:791–802
Если развилась резистентность к одному из ННИОТ, то класс препаратов становится неэффективным
ННИОТ в настоящее время препараты до «одного удара»
Ифавиренц – наиболее часто используемый ННИОТ
Резистентность к ифавиренцу приводит к кросс- резистентности к невирапину
EFV |
|
K103N, |
Резистентность |
NVP |
Селекция |
Y181C* |
Возможность |
|
others |
EFV, NVP
* Исследования на резистентность In vitro могут указывать на то, что варианты с единственной мутацией Y181C приводящей к неудаче терапии NVP, сохраняют чувствительность к EFV, но это не подтверждается клиническими данными
Johnson VA, et al. Top HIV Med 2005; 13:125–131
Zhang Z, et al. Antivir Chem Chemother 2004; 15:121–134 (review)
Antinori A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18:835–838
Даже небольшие количества резистентных штаммов ВИЧ могут негативно повлиять на эффективность лечения
Небольшое количество резистентных к ИП ВИЧ, которые привели к неудаче лечения, могут в дальнейшем также повлиять на эффективность второй линии терапии с ИП
Время |
D30 |
M46 |
G48 |
I50 |
V82 |
I84 |
N88 |
L90 |
Кол-во клонов (%) |
тестирования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
До приема ИП |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
Популяционное |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
секвенирование |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
93 (100) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Неудача на |
N |
|
|
|
|
|
D |
|
Популяционное |
нелфинавире |
|
|
|
|
|
|
|
|
секвенирование |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
D |
|
87 (95.6) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
|
|
M |
2 (2.2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
|
D |
|
1 (1.1) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 (1.1) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Неудача на |
|
I |
|
|
|
|
|
M |
Популяционное |
усиленном |
|
|
|
|
|
|
|
|
секвенирование |
ампренавире |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
|
|
M |
95 (100) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Marcelin A-G, et al. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2005; Poster 683
Терапия первой линии: резистентность к НИОТ
M184V наиболее часто связана с приемом используемых в настоящее время фиксированных комбинаций
Использование новых фиксированных комбинаций (Kivexa®, Truvada®) повышает наиболее часто встречаемые дополнительные мутации, приводящие к неудаче первой линии терапии K65R или L74V
НИОТ |
Мутации |
|
«подписи» |
||
|
||
|
|
|
Ламивудин |
M184V |
|
Эмтрицитабин |
||
|
||
|
|
|
|
TAMs |
|
Зидовудин |
(M41L, D67N, |
|
K70R, L210W, |
||
|
T215Y/F, |
|
|
K219Q/E) |
|
|
|
|
Абакавир |
L74V, M184V |
|
|
|
|
Тенофовир |
K65R |
|
|
|
Варианты первой линии: характер резистентности к НИОТ
*Вариантов больше при только |
|
|
|
||
M184V мутации |
|
|
AZT, d4T, 3TC, FTC |
|
|
AZT |
Селекция |
M184V* |
Резистентность |
|
|
/3TC |
TAMs |
Вариант |
ABC?, ddI?, TDF? |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|||
|
|
|
|
Depends on TAMs |
|
|
|
|
|
|
|
ABC |
M184V |
/3TC |
Селекция |
+ L74V |
Резистентность |
ABC, ADV, ddI, 3TC, FTC |
|
|
Вариант |
AZT, d4T, TDF |
|
|
|
|
Резистентность |
ABC, ddI, 3TC, FTC, |
TDF /3TC |
|
M184V* |
|
Селекция |
d4T, TDF |
||
TDF/FTC |
|
K65R |
|
|
|
Вариант |
AZT |
|
|
|
|
ИП с двойным усилением
Наиболее часто LPV/r + другой ИП
|
Исследование |
Пациенты |
Лечение |
|
Cнижение ВН |
Staszewski et at |
n = 07 |
|
|
|
|
IAC2002 |
ИОТ резист, ИП чувст |
LPV/r + SQV (sgc) |
14 нед медианап ВН |
||
|
|
медиана VL 5.1 log |
только |
снижения 2.86 log |
|
Smith et at, |
n = 36 |
|
|
|
|
IAC2002 |
неудача ННИОТ |
LPV/r + SQV* |
48 неделя сред |
||
|
|
>2АРВП |
ЗТС + др.НИОТ |
снижение 1.1 log |
|
|
|
мед ВН 5.1 log |
|
|
|
Zala etal, |
n = 42 |
НИОТ +/или ННИОТ+ |
48 неделя |
||
IAC 2002 |
опыт примен 3 классов |
LPV/r+ SQV или APV |
сред сниж 3.0 log |
||
|
|
Медиана ВН 5.6 log |
|
|
|
Учитывать взаимодействия ННИОТ/ ИП
"МЕГА-ВААРТ"
как вариант выбора
Комбинация 6 или более АРВП в одном режиме.
Предварительные результаты предполагают значимый кратковременный ответ у пациентов, ранее получавших активную терапию
Исследование |
Пациенты |
Терапия |
ответ на 24 неделе |
|
Giga-Haart |
>60% резист. |
препаратов +/- |
у 50% после перерыва |
|
|
к кажд. АРВ |
перерыв в лечении |
и 24% прямого перехода |
|
Grossman et al. |
n=34 |
Abacavir, efavirenz, |
BH < 40 копий/мл у 38% |
|
сред 9 АРВП |
adefovir + 2 ИЛ |
|
|
|
но |
в анамнезе |
+ 1 или 2 НИОТ |
|
|
токсичность, большое количество таблеток на прием, цена
Заключение
Для всех новых классов лекарственных препаратов, подбор индивидуализированной оптимизированной базовой терапии важен при попытке предотвратить или отсрочить развитие новой резистентности
Оптимальный режим терапии выбирается с учетом индивидуальных особенностей, предшествующего опыта применения и при возможности с помощью анализа резистентности
Сохранение мутаций, отвечающих за снижение способности ВИЧ к репликации, может приводить к дополнительной супрессии независимо от активности препарата in vitro
DVG
учитель, м., 1964 г. р. ВИЧ-инфекция с 1996, половой путь передачи. 1999 – ЦМВ-инфекция, хориоретинит; 2000 – пневмония (ПЦП?) CD4 – 9% - 151 кл/ml3, ВН – 45.917 копий РНК ВИЧ/мл
АРВТ:
I – III – 99: тимозид (AZT) + 3TC + индинавир IV – XII – 2000: индинавир + зерит + ddI
I – III – 2001: комбивир + вирамун
X/01 – V/02: комбивир + вирамун VI/02 – XI/02: зерит + ddI + ABC XI/02 – II/03: зерит + ABC + индинавир
II/03 – IV/05: фортоваза + RTV + зерит + видекс IV/05 – I/06: комбивир + калетра
|
Drug |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Normal susceptible range1 |
|
|
|
|
|
Sample within susceptible range1 |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Sample above normal susceptible range, |
|
|
|
|
|
|
|
|
Sample above normal susceptible range 1 |
Fold change in |
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
but below clinical cut-off 1, 2, 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
IC50 |
(Cut-off for |
Ref. |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
Trade name |
|
Generic name |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
normal susceptible |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
range) |
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Fold change in IC50 relative to reference virus (log10) |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
NRTI |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Retrovir ® |
|
Zidovudine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7.0 |
(4.0) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Epivir ® |
|
Lamivudine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1.9 |
(4.5) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Videx® |
|
Didanosine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.5 |
(3.5) |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Hivid ® |
|
Zalcitabine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.3 |
(3.5) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Zerit ® |
|
Stavudine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1.3 |
(3.0) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Ziagen ® |
|
Abacavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.1 |
(3.0) |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
NtRTI |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
VireadTM |
|
Tenofovir DF |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
> 21.2 |
(3.0) |
3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
NNRTI |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Viramune ® |
|
Nevirapine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
> 64.3 |
(8.0) |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Rescriptor ® |
|
Delavirdine |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.1 |
(10.0) |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Sustiva ®, Stocrin ® |
|
Efavirenz |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11.4 |
(6.0) |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Pl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Crixivan ® |
|
Indinavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
23.0 |
(3.0) |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Norvir ® |
|
Ritonavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9.0 |
(3.5) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Virasept ® |
|
Nelfinavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
> 48.3 |
(4.0) |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Invirase ®, Fortovase ® |
|
Saquinavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.6 |
(2.5) |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Agenerase ® |
|
Amprenavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.9 |
(2.5) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
A component of Kaletra® |
|
Lopinavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.1 |
(2.5) |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|