09_10_15

ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Врождённая дисфункция коры надпочечников (врождённая вирилизирующая гиперплазия коры, адреногенитальный синдром; МКБ: E25 Адреногенитальные расстройства) — группа па тологических процессов, связанных с генетичес ки обусловленными дефектами ферментов сте роидогенеза, приводящими к гиперплазии коры.

•Классификация врождённой дисфункции коры над почечников

†По типам гиперплазии коры надпочечника:

I (OMIM 201710) — липоидная гиперплазия вслед ствие дефекта STAR белка (Steroidogenic Acute Regulatory Protein, OMIM *600617, ген STAR, 8p11.2). Синдром описали Прадер и Зибенманн [63а].

II (OMIM 201810) — недостаточность 3β гидро ксистероиддегидрогеназы (КФ 1.1.1.51, 1.1.1.210, ген HSD3B2, 1p13.1).

III (OMIM 201910) — недостаточность 21 моноок сигеназы стероидов (КФ 1.14.99.10, синонимы: 21 гидроксилаза стероидов, цитохром p450 XXIA1).

IV (OMIM 202010) — недостаточность 11β моно оксигеназы стероидов (КФ 1.14.15.4, синонимы: 11β гидроксилаза стероидов, 11β /18 гидроксила за стероидов, цитохром p450 XIB1).

V (OMIM 202110) — недостаточность 17α моноок сигеназы стероидов (КФ 1.14.99.9, синонимы: 17α гидроксилаза/17,20 лиаза, цитохром p450 XVIIA1). Синдром описал Бильери [8б].

Болезни эндокринной системы 451

В каталоге OMIM зарегистрированы и другие на следственные формы гиперплазии надпочечников (OMIM 201750, 201810, 202150, 202155).

†По времени развития: пренатальная, постнаталь ная.

†По клиническому течению: вирильная, сольтеря ющая, гипертоническая формы.

•Патогенез врождённой дисфункции коры надпочеч ников представлен на рис. 15 25.

•Морфология врождённой дисфункции коры надпо чечников

†Вирильная форма у девочек: урогенитальный си нус, гипертрофия клитора, атрофия матки, атро фия или склерокистоз яичников.

†Вирильная форма у мальчиков: макропенис, атро фия сперматогенного эпителия, гиперплазия кле ток Ляйдига, ляйдигомы.

†Сольтеряющая форма: эксикоз, парез сосудов мик роциркуляторного русла.

†Гипертоническая форма: гиалиноз и склероз арте риол, гипертрофия миокарда, изменения в других органах характерны для артериальной гипертензии.

•Основные клинические симптомы врождённой дис функции коры надпочечников: вирильный синдром у девочек, раннее половое созревание и гиперсексу альность у мальчиков, судороги; гипотония, рвота, обезвоживание — сольтеряющая форма; артериаль ная гипертензия — гипертоническая форма.

•Дополнительные материалы: статья «Синдром ад реногенитальный».

452 ПАТОЛОГИЯ Глава 15

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

МКБ: E27.1 Первичная недостаточность коры надпочечников, E27.2 Аддисонов криз, E27.3 Медикаментозная недостаточность коры надпочеч ников, E27.4 Другая и неуточнённая недостаточность коры надпочечников. OMIM: Врождённая болезнь Аддисона (OMIM 103230), Гипоадренокортицизм семейный (240200), Гипоплазия коры надпочечни ка семейная (300200), Дефекты глюкокортикоидных рецепторов (OMIM 138040), Недостаточность гли церол киназы (OMIM 307030), Синдром Оллгрова (OMIM 231550), Синдром полигландулярный ауто иммунный (OMIM 240300, 269200).

•Классификация недостаточности коры надпочечников

†По механизму развития: первичная — первичное по ражение надпочечника, вторичная — вторичное по ражение надпочечников при нарушениях в гипота ламо гипофизарной системе, третичная — относительный дефицит гормонов коры при наруше нии их транспорта и рецепции.

†По объёму недостаточности: изолированная — недо статочность одного из жизненно важных гормонов коры (например, гипоальдостеронизм), сочетанная — дефицит нескольких или всех кортикостероидов.

†По клиническому течению: острая, хроническая.

•Острая недостаточность коры надпочечников [МКБ: A39.1+ Синдром Уотерхауса–Фридериксена (E35.1*)].

†Этиология: родовая травма, инфекционный (септи ческий) шок (синдром Уотерхауса–Фридериксена), удаление одного из надпочечников при атрофии, гипоплазии и аплазии другого, острые интоксика ции (алкогольная и т.д.), резкая отмена стероидной терапии, острая гипоталамо гипофизарная недоста точность, запредельный стресс (тяжёлые операции), декомпенсация хронической недостаточности коры надпочечников.

†Патогенез острой недостаточности коры надпочеч ников рассмотрен на рис. 15 26.

†Морфология острой недостаточности коры надпо чечников

‡Надпочечники: некрозы, кровоизлияния, атрофия, гипо и аплазия (редко).

‡Другие органы и ткани: изменения укладываются

вморфологию шока.

†Основные клинические симптомы острой недостаточ ности коры надпочечников подразделяют на 3 ос новных компонента:

‡сердечно сосудистый (коллапс с гипотонией вплоть до нулевых цифр);

‡желудочно кишечный (рвота, понос, резкие боли

вживоте);

‡нервно психический (возбуждение, бред, галлю цинации, адинамия, кома).

•Хроническая недостаточность коры надпочечников. Раз личают первичную (болезнь Аддисона) и вторичную (поражение надпочечников за счёт нарушений в ги поталамо гипофизарной системе и снижения секре ции АКТГ) формы.

†Этиология

‡Первичная хроническая недостаточность коры над почечников: аутоиммунное поражение надпочеч ника, туберкулёз и первичные опухоли надпочеч ника, метастазы рака в надпочечник (особенно рака лёгкого), другие инфекционные процессы (гриб ковая, сифилитическая).

‡Вторичная хроническая недостаточность коры над почечников: опухоли гипофиза и гипоталамуса, кровоизлияния в гипофиз, нейроинфекции, опе рации на гипофизе, облучение и травмы гипофиза.

†Патогенез первичной хронической недостаточности коры надпочечников рассмотрен на рис. 15 27, а вторичной — на рис. 15 28.

†Морфология

‡Первичная хроническая недостаточность коры над почечников.

§Надпочечники: аутоиммунное воспаление, ат рофия паренхимы, склероз стромы; изменения,

сопутствующие причине заболевания (опухоль, туберкулёз и т.д.).

§Другие органы и ткани: атрофия и дистрофия паренхимы и склероз стромы различных орга нов (сердце, печень, почки, мышцы), расшире ние просвета и склероз стенок сосудов среднего и мелкого калибра, аутоиммунное воспаление в некоторых органах (щитовидная железа, ЖКТ).

‡Вторичная хроническая недостаточность коры над почечников.

§Надпочечники: атрофия паренхимы.

§Другие органы и ткани: изменения соответству ют аденогипофизарной недостаточности.

†Основные клинические симптомы хронической недо статочности коры надпочечников

‡Первичная хроническая недостаточность коры над почечников: слабость, похудание, гиперпигмента ция, гипотония, диспепсия, боли в суставах и мышцах.

‡Вторичная хроническая недостаточность коры над почечников: изменения соответствуют таковым при

первичной хронической недостаточности коры над почечников (кроме гиперпигментации), а также ги потиреоз, гипогонадизм, нарушения роста.

•Дополнительные материалы: статьи «Гипоальдостеро низм», «Адренолейкодистрофия», «Болезнь Аддисона».

ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКА

ФЕОХРОМОЦИТОМА

Феохромоцитома надпочечников (МКБ: C74.1 Злокачественное новообразование мозгового слоя надпочечника, E27.5 Гиперфункция моз гового слоя надпочечников) — доброкачествен ная опухоль из хромаффинной ткани надпо чечников.

•Классификация

†По клиническому течению: симпатико адреналовая (пароксизмальная), постоянная, бессимптомная формы.

454 ПАТОЛОГИЯ Глава 15

†По связи с поражением других органов: изолирован ная, в составе множественной эндокринной неопла зии.

•Патогенез изменений в организме при феохромоцитоме представлен на рис. 15 29.

Ðèñ. 15-29. Патогенез изменений в организме при феохромоцитоме.

•Морфология феохромоцитомы

†Ткань опухоли построена из клеток, напоминающих клетки мозгового вещества надпочечников; может иметь трабекулярное, альвеолярное, солидное строе ние; присутствует капсула.

†Другие органы и ткани: морфология артериальной ги пертензии, атеросклероз, метаболические некрозы миокарда.

•Основные клинические симптомы феохромоцитомы: злокачественная артериальная гипертензия, гипергли кемия, нарушение формулы и свёртывающей системы крови, диспепсия, катехоламиновый шок, может не иметь клинических симптомов при инциденталоме.

ФЕОХРОМОБЛАСТОМА

Феохромобластома надпочечников (МКБ: C74.1 Злокачественное новообразование мозгового слоя надпочечника) — злокачественная опу холь из хромаффинной ткани надпочечников. Ткань опухоли построена из резко атипичных хромаффинных клеток, обычно имеет солид ное или дискомплексированное строение, ин фильтрирующий и инвазивный рост, лимфо генные и гематогенные метастазы.

СИНДРОМ АУТОИММУННОЙ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Синдром аутоиммунной полигландулярной недо статочности (МКБ: E31 Полигландулярная дис функция) — первичное поражение нескольких эндокринных желёз аутоиммунной природы.

•Этиология и патогенез синдрома аутоиммунной поли гландулярной недостаточности — генетически обус

ловленное иммунное воспаление нескольких эндокрин ных желёз и неэндокринных органов и тканей.

•Тип I (OMIM *240300, 21q22.3, ген APECED, ρ ; частая экспрессия HLA B8, АТ к Аг коры надпочечников): пик манифестации — 12 лет, при семейной форме проявляется только у сибсов, нет связи с HLA, гипо паратиреоз (79–96%), кожно слизистый кандидоз (17– 100%), первичный гиперкортицизм (22–100%), пер вичный гипогонадизм (26–45%), алопеция (30%), синдром мальабсорбции (23%), злокачественная ане мия (14%), хронический гепатит (12%), гипотиреоз или диффузный токсический зоб (10%), витилиго (4%), СД1 (2–5%).

•Тип II (синдром Шмидта; OMIM *269200, разные типы наследования, включая многофакторное; Т иммуно дефицит, частая экспрессия HLA B8): пик манифес тации — 30 лет, при семейных формах может прояв ляться в нескольких поколениях, связь с HLA B8, Dw3,DR3, DR4; первичный гиперкортицизм (100%), гипо тиреоз или диффузный токсический зоб (69–97%), СД1 (35–52%), витилиго (5–50%), первичный гипогонадизм (3,5–16%), злокачественная анемия (16%).

МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЭНДОКРИННЫЕ НЕОПЛАЗИИ

Множественные эндокринные неоплазии (аде номатоз полиэндокринный семейный; МКБ: D44.8 Неопределённое новообразование с по ражением более чем одной эндокринной же лезы) — группа наследуемых заболеваний ( ), характеризующихся сочетанными опухолями и предопухолевыми процессами органов эндо кринной системы, а также поражением других систем организма.

Тип I (синдром Вермера, OMIM *131100, 11q13, ): опухоли или гиперплазия околощитовидных желёз, опухоли островков Лангерханса и гипофиза.

Тип IIA (синдром Сиппла, OMIM #171400, 10q11.2, мутации онкогена RET, ): медуллярный рак щито видной железы, феохромоцитома, гиперплазия око лощитовидных желёз.

Тип IIB (синдром Горлина, OMIM #162300, 10q11.2,): медуллярный рак щитовидной железы, феохро моцитома, гиперплазия околощитовидных желёз, невриномы слизистых оболочек, патология мышц и скелета, невропатии.

Тип III (смешанные формы, «перекрещивающийся синдром»).

Морфология множественных эндокринных дисплазий

•Тип I: солитарные (реже множественные) аденомы околощитовидных желёз, диффузная гиперплазия околощитовидных желёз, множественные опухоли из клеток островков Лангерханса [гастриномы (чаще всего), инсулиномы, ВИПомы, глюкагономы, гор монально неактивные опухоли (редко)], гиперпла зия или аденомы гипофиза [с продукцией пролак тина (чаще всего), с продукцией СТГ или АКТГ, гормонально неактивные (редко)].

•Тип IIA: медуллярный рак щитовидной железы (С клеточная злокачественная опухоль, часто первич но множественная и часто с амилоидозом стромы) продуцирует кальцитонин и другие биологически активные вещества (серотонин, гистамин, АКТГ и др.), феохромоцитома (часто множественная, дву сторонняя) и феохромобластома, диффузная ги перплазия околощитовидных желёз.

•Тип IIB: проявления множественной эндокрин ной дисплазии типа IIB, а также множественные невриномы слизистых оболочек (особенно в ЖКТ

— от языка до ануса), патология опорно двигатель ного аппарата (арахнодактилия, кифоз, сколиоз, подвывихи и вывихи суставов, дефрагментация ко стей), невропатии («конская стопа», невриты раз личной топики).

СИНДРОМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ

Синдром генерализованной липодистрофии (МКБ: E88.1 Липодистрофия, не классифици рованная в других рубриках) — патологический процесс, основным проявлением которого явля ется отсутствие подкожножировой клетчатки на большей части поверхности тела.

•Классификация

Тип I — бессимптомное или малосимптомное тече ние.

Тип II (пубертатный) — преобладание липоатрофи ческих проявлений.

Тип III (ранний) — манифестация в 25–30 лет; пре обладание сердечно сосудистых проявлений.

Тип IV (поздний) — манифестация после 35 лет; раз вёрнутая картина синдрома, быстрое прогрессиро вание.

Болезни эндокринной системы 455

•Этиология

†Предрасполагающие факторы (генетические, в том числе мутации гена лептина): «центральная» патоло гия регуляции обмена липидов, «периферическая» патология рецепции и пострецепторного метаболиз ма липидов.

†Разрешающие факторы: инфекции, черепно мозго вые травмы, операции, беременность и роды (осо бенно осложнённые), психоэмоциональные стрессы, разрешающий фактор неизвестен (идиопатический синдром генерализованной липодистрофии).

•Патогенез синдрома генерализованной липодистрофии рассмотрен на рис. 15 30.

•Морфология синдрома генерализованной липодист рофии

†Подкожная жировая ткань: атрофия, молодые (не зрелые) липоциты.

†ССС: склероз стенок сосудов, склероз стромы мио карда (в том числе с повреждением проводящей сис темы сердца), гипертрофия миокарда.

†Скелетные мышцы: гипертрофия, склероз сухожи лий и капсул.

†Печень: жировая дистрофия, острый и хронический гепатит.

†ЦНС: атрофия и дистрофия нейронов мезо и диэн цефальной области головного мозга.

†Яичники: склерокистоз яичников, гипертрофия и ги перплазия воротных (ляйдиговских) клеток яични ков.

†Системный фиброз стромы паренхиматозных орга нов.

•Основные клинические симптомы синдрома генера лизованной липодистрофии: диспепсия, нарушение всех функций печени (вплоть до печёночной недо

статочности), дисфункция мезо и диэнцефальных структур ЦНС (в том числе гипоталамуса), наруше ния сердечного ритма, артериальная гипертензия, при знаки ИБС, дисфункция яичников, вирильный синд ром, тотальное или субтотальное отсутствие подкожной жировой клетчатки, гипертрофия скелет ных мышц.

•Дополнительные материалы: статья «Липодистрофия», данные по липодистрофиям в приложении «Наслед ственные заболевания».

Сахарный диабет*

Сахарный диабет (СД) — хроническое заболе вание, обусловленное абсолютной или отно сительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению всех видов метабо лизма (прежде всего, углеводного — гипергли кемия), поражению сосудов (ангиопатии), не рвной системы (невропатии) и патологическим изменениям в различных органах и тканях. СД (МКБ: E10–E14 Сахарный диабет) является самым распространённым эндокринным забо леванием, которым во всём мире страдает (по данным ВОЗ) свыше 200 млн. человек. За пос ледние десятилетия отмечена постоянная от чётливая тенденция роста заболеваемости СД, особенно в промышленно развитых странах, где ежегодно число больных увеличивается на 6– 10% [73, 111]. В России за последние 15 лет количество больных возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 4% от всего населения, а среди лиц в возрасте стар ше 70 лет даже превысив 10%. В связи с этим СД

представляет собой значительную медико соци альную проблему и (наряду с сердечно сосудис тыми и онкологическими болезнями) входит в тройку заболеваний, являющихся наиболее час тыми причинами инвалидности и смерти [58, 98].

•Дополнительные материалы: статьи «Диабет. Исто рическая справка», «Диагностика лабораторная СД», «Инсулин», «Глюкагон», «Гипогликемия», «Синдром Донохью».

КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

В связи с тем, что СД по своей природе гетероге нен, и анализ лишь показателей гипергликемии не отражает его сущности, эксперты ВОЗ пред лагают следующую его классификацию, основан ную на рекомендациях американской диабето логической ассоциации (табл. 15 1).

Из классификации предложено исключить класс «на рушения толерантности к глюкозе», в связи с тем, что это патологическое состояние может встречаться при различных гипергликемических нарушениях, что само по себе не является ещё диабетом и, по мнению экс пертов ВОЗ, отражает стадию «нарушенной регуляции глюкозы». Для наиболее часто встречающихся вари антов заболевания предложено оставить только назва ние диабет типа 1 (СД1) или 2 (СД2) и исключить упот реблявшиеся ранее термины «инсулинзависимый» и «инсулиннезависимый» СД. Это связано с тем, что ос нованием для диагноза последних служила проводи мая терапия заболевания, а не его патогенез. Кроме того, в тяжёлых, а иногда и среднетяжёлых случаях СД2 приходится назначать препараты инсулина, что противоречит его определению как «инсулиннезави симого». Характеристика СД1 и СД2 представлена в таблице 15–2.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ТИПА 1

ЭТИОЛОГИЯ

СД1 (МКБ: E10 Инсулинзависимый сахарный диа бет) обычно встречается у детей и подростков (юно шеский диабет), хотя в отдельных случаях может развиваться и у взрослых (тогда речь идёт о латент ном СД1). Заболевание характеризуется, как пра

вило, острым началом, инсулинопенией. В основе СД1 лежит деструкция β клеток островков Лангер ханса поджелудочной железы с наклонностью к ке тоацидозу, обусловленная иммунным поражением (аутоиммунный диабет) островкового аппарата. Значительное уменьшение вплоть до полного от сутствия β клеток приводит к абсолютной инсули нозависимости, которая без заместительного лече ния быстро приводит к кетоацидозу,

458 ПАТОЛОГИЯ Глава 15

гипергликемической коме и смерти больного. В крови пациента обнаруживаются аутоантитела к клеткам островков Лангерханса или к инсулину. Как правило, заболевание развивается после пе ренесённой вирусной инфекции (Коксаки В3 и В4, эпидемического паротита, цитомегаловирус, вирус краснухи, ретровирусы, кори, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, вирусы ге патита). Вирусы оказывают по типу перекрёст ного иммунитета повреждающее действие на ци топлазматическую мембрану β клеток, меняют её антигенные свойства и у лиц с генетической предрасположенностью приводят, с одной сто роны, к воспалению островков (инсулиту), а с другой — активируют механизмы апоптоза β клеток. Характерна генетическая зависимость. Так, конкордантность у однояйцевых близнецов составляет до 50%. Предрасположенность к СД1 сочетается с HLA генами DR3, DR4, DR3/DR4 и определёнными аллелями локуса HLA DQ, а также В8, В15, Dw3, Dw4, Drw3, Drw4, экспрес сия которых значительно (в 2–10 раз) повышает риск заболевания. В то же время Аг В7, Drw2 рас сматриваются как протективные, так как обес печивают пониженную частоту СД1 [20, 95]. Од нако следует отметить, что в некоторых наблюдениях одни и те же гаплотипы генов HLA выступают как диабетогенные в одних популя циях, тогда как в других они могут быть индиф ферентными или даже протективными, что было обнаружено при сравнении европейских и япон ских семей соответственно. В ряде случаев СД1 (обычно у неевропейцев) аутоантитела к клет кам островков не определяются, а развитие дес труктивных изменений β клеток вызывается не установленными причинами (идиопатический СД).

Имеют значение и предрасполагающие или раз решающие внешние факторы, среди которых вы деляют: а) ЛС, химикаты (пентамидин, аллок сан, стрептозотоцин и др.), б) пищевые компоненты (коровий альбумин, поступающий в организм ребёнка при искусственном вскарм ливании; копчёности, содержащие N нитрозо соединения). Эти химические вещества могут оказывать прямое токсическое воздействие на β клетки, запуская или способствуя запуску им мунных реакций к компонентам клеток, повы шают чувствительность клеток к повреждению и потребность организма в инсулине, одновремен но уменьшая выработку последнего в поджелу дочной железе.

ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1

У большинства больных, умерших менее чем че рез 1 год от начала заболевания, отмечается им мунный инсулит, характеризующийся наличи ем в воспалительном инфильтрате T лимфоцитов (прежде всего, CD8+ и CD4+), B лимфоцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK кле ток). T лимфоциты взаимодействуют с молеку лами Аг системы HLA, расположенных на повер хности β клеток, формируя антигенпредставляющие клетки. Комплекс пос ледних с T лимфоцитами вызывает нерегулиру емое активирование клеток иммунной системы, вырабатывающих аутоантитела, повреждающие β клетки. Аутореактивные T лимфоциты могут присутствовать многие годы в организме боль ного, обладая способностью разрушать клетки мишени даже в трансплантатах железы, переса живаемых с целью лечения СД1. Через 1–2 года с момента манифестации СД1 содержание ци топлазматических АТ к Аг островков поджелу дочной железы (рассматриваемых в качестве мар кёра СД1), как и явления инсулита, существенно снижаются и отмечаются лишь у отдельных боль ных, в последующем уменьшаясь вплоть до пол ного исчезновения [20, 69]. Активированные макрофаги и T лимфоциты вызывают поврежде ние β клеток или путём непосредственного кон такта с ними или опосредованно — через сво бодные радикалы и цитокины (ИЛ1b, ФНОα , g ИФН). В деструкции β клеток участвует и ок сид азота, образуемый макрофагами или синте зируемый непосредственно в самих клетках ост ровков и ещё больше угнетающий секрецию инсулина. Этот процесс стимулирует ИЛ1b, фик сирующийся соответствующими рецепторами на поверхности β клеток и активирующий индуци рованную NO синтазу, под воздействием кото рой и образуется оксид азота, обладающий ци тотоксическим и цитостатическим действием. Перечисленные цитокины усиливают синтез и Пг, обладающих провоспалительным действием и увеличивающих явления инсулита, что вызы вает ещё большую деструкцию β клеток с после дующей аутоиммунной реакцией. Последней способствует экспрессия поверхностно клеточ ных Fas рецепторов (и лигандов Fas), располо женных на мембранах лимфоцитов, эндотелиаль ных и эпителиальных клеток и являющихся индукторами апоптоза. Экспрессия Fas рецеп торов у больных СД1 и у лиц с высокой к нему предрасположенностью существенно снижена, что приводит к замедлению удаления активиро

ванных T лимфоцитов и, следовательно, стиму лирует активность аутоиммунных процессов. Тем более, что при этом нарушается соотношение хелперов и супрессоров. В развитии воспаления островков Лангерханса опредёленную роль мо гут играть растворимые молекулы межклеточной адгезии (особенно ICAM1), обладающие имму номодулирующим действием и предотвращаю щие развитие инсулита. Так, у NOD мышей (nonobese diabetic mice — нетучных мышей с ди абетом), являющихся моделью спонтанного СД1, при введении мономерного ICAM1 или ICAM1 в сочетании с IgG2 частота развития СД значи тельно уменьшалась по сравнению с контрольны ми животными [53]. Инсулит приводит к суще ственному снижению общего количества β клеток, что и обусловливает абсолютную не

Болезни эндокринной системы 459

достаточность инсулина. В поджелудочной же лезе развиваются атрофия островков, разраста ние соединительной ткани, хотя в ряде случаев (особенно в первые годы заболевания) можно встретить отдельные островки с компенсаторной гиперплазией β клеток. Механизмы развития СД1 представлены на рис. 15 31.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ТИПА 2

ЭТИОЛОГИЯ

СД2 (МКБ: E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет) обычно развивается у взрослых лиц старше 40 лет (диабет пожилых), причём вероятность за болевания увеличивается с возрастом. Роль генети ческой предрасположенности при этом чрезвычай но велика. Так, конкордантность СД2 у

460 ПАТОЛОГИЯ Глава 15

монозиготных близнецов составляет 90%, а по некоторым данным достигает 100%. В основе за болевания лежат недостаточная функция β кле ток и инсулиновая резистентность тканей. Раз решающие факторы многочисленны: ожирение, возраст, гиподинамия и т.д.; они вызывают ком пенсаторную (на первых порах) гиперинсулине мию, развивающуюся в ответ на повышенную по требность в этом гормоне инсулинзависимых тканей, к которым относится жировая, а также миокард, скелетные мышцы, оболочки глаз, пе чень, поджелудочная железа. Гиперинсулинемия возникает вследствие имеющейся у этих людей относительной инсулинорезистентности, кото рая со временем становится абсолютной [170]. Постоянная нагрузка на β клетки островков Лан герханса приводит к их декомпенсации и, сле довательно, относительному, а в тяжёлых случа ях и к абсолютному дефициту инсулина с развитием гиперглюкоземии. Вот почему в ге незе СД2 так важна генетическая предрасполо женность к нарушению толерантности к глюко зе, инсулинорезистентности и ожирению, однако связь с генами системы HLA, как при СД1, отсутствует. Большое значение имеют вне шние разрешающие факторы (переедание, пси хические и физические травмы и т.д.).

Генетические аспекты. Существует множество не относящихся к HLA системе локусов, определя ющих предрасположенность к развитию СД1 и СД2. В некоторых случаях установлены дефекты конкретных генов.

•СД2 (OMIM *138430, 2q24.1, дефект гена глице рол 3 фосфат дегидрогеназы 2 GPD2) † Митохон дриальная глицеролфосфат дегидрогеназа (КФ 1.1.99.5) расположена на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны и ката лизирует однонаправленное преобразование гли церол 3 фосфата в дигидроксиацетонфосфат. † Ми тохондриальная глицерофосфат дегидрогеназа —

ключевой компонент чувствительности к глюкозе β клеток поджелудочной железы.

•СД2 (OMIM *138033, 17q25, дефект гена рецептора к глюкагону GCGR).

•Дефекты гена инсулинового рецептора. † СД2 с акан

тозом кожи чернеющим (OMIM *147670, 19p13.2, дефект гена рецептора инсулина INSR, ). Клини чески: лепречаунизм, у молодых женщин — вири лизация, поликистоз яичников, гипертрофия кли тора, нарушения менструального цикла; узкий череп; липодистрофия; гипертрофия конечностей; брахидактилия; экзофтальм; генерализованный ги пертрихоз. Лабораторно: гиперпролактинемия и ги пергликемия.

•См. также «Диабет» в приложении «Генетические заболевания».

ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2

В крови тучных людей постоянно отмечается по вышение содержания не только глюкозы, но и свободных жирных кислот, оказывающих инги бирующее действие на углеводный обмен, в свя зи с чем ожирение (как генетически предопре дёленное, так и приобретённое) рассматривается как фактор риска СД2. Кроме того, у больных отмечаются поражения клеточных рецепторов к инсулину с постоянным уменьшением их кон центрации и аффинности по мере роста гипе ринсулинемии и массы тела. Поражается и по стрецепторный механизм транспорта глюкозы за счёт подавления работы трансмембранных пере носчиков глюкозы (особенно GLUT4), располо женных в инсулинзависимых тканях, что ещё более увеличивает инсулинорезистентность тка ней больных СД2. Причиной инсулинорезис тентности могут быть и мутации гена инсулино вого рецептора [99], приводящие к снижению скорости биосинтеза рецептора, ухудшению внутриклеточного транспорта и возвращения ре цепторного белка на поверхность клетки, дефек там связывания инсулина, снижению активнос ти рецепторной тирозинкиназы, участвующей в фосфорилировании β СЕ инсулинового рецеп тора, ускорению деградации инсулиновых рецеп торов.

У больных усиливаются процессы липолиза, гли когенолиза и глюконеогенеза, стимулируемые контринсулярным гормоном глюкагоном, содер жание которого при СД2 возрастает. При ожи рении в жировой клетчатке и мышечной ткани обнаружено увеличение содержания ФНОα , ин гибирующего действие инсулина за счёт блока ды β СЕ инсулинового рецептора и уменьшения синтеза GLUT4. У больных СД2 отмечается па дение концентрации и другого транспортёра глюкозы — GLUT2, который обеспечивает по ступление глюкозы в β клетки, влияя на синтез инсулина. Развивается относительный дефицит инсулина, так как количество клеток островков Лангерханса остаётся в пределах возрастной нор мы. Однако в дальнейшем отмечается истоще ние функциональной способности β клеток, чему способствует и липоматоз поджелудочной железы, возникающий при общем ожирении, а также очаговый амилоидоз островков, часто от мечаемый у пожилых людей. Этот тип локаль ного старческого амилоида (AIAPP — amyloid islet amyloid polypeptide) образуется из амилина