09_10_22

·Воздействие одного и того же тератогена в разные периоды эмбрионального развития может вызвать различные пороки, и наоборот — различные терато гены, применённые в одно и то же время, могут при вести к формированию однотипных пороков. Одна ко некоторые тератогены обладают специфическим действием (например, талидомид поражает преиму щественно зачатки мезодермального происхождения,

Таблица 22-3. Основные тератогены человека

варфарин — эпифизы трубчатых костей, алкоголь — ЦНС и лицевые структуры).

Тератогенным эффектом обладают инфекцион ные агенты, ЛС и другие химические вещества, физические агенты, метаболические болезни матери (табл. 22 3).

ОСНОВНЫЕ ТЕРАТОГЕНЫ ЧЕЛОВЕКА

•Вирус краснухи. Поражение плода происходит, если беременная женщина заболевает красну хой. Проявления синдрома врождённой крас нухи (краснушная эмбриофетопатия): внутри утробная задержка роста, врождённые пороки развития глаз (катаракта, пигментная ретино патия, микрофтальмия, глаукома), ССС (от крытый артериальный проток, стеноз лёгочной артерии и аорты, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок), аномалии ЦНС, глухота. Классической диагностической триадой являются катаракта, пороки сердца и глухота. Персистирование вируса в организме новорождённого сопровождается признаками внутриутробной инфекции.

•Цитомегаловирусная инфекция. Встречается у 5–6% беременных женщин; обычно протека ет бессимптомно. У новорождённых, заражён ных цитомегаловирусом, наблюдаются гепа тоспленомегалия, желтуха, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, петехиальная сыпь, сопровождающиеся морфологическими при знаками внутриутробной инфекции, а также врождённые пороки развития: ЦНС (микро цефалия, микрогирия, паравентрикулярные кальцификаты, глухота), глаз (хориоретинит, атрофия зрительных нервов, микрофтальмия).

•Токсоплазмоз. Заражение плода происходит в основном в случае острого заболевания бере менной. В отличие от вирусных заболеваний, риск поражения плода увеличивается со сро ком беременности. У поражённых новорождён ных наблюдаются картина генерализованной инфекции, микро и гидроцефалия, микро фтальмия. В более старшем возрасте у детей

наблюдаются умственная отсталость, цереб ральный паралич, нарушение зрения и слуха.

•Радиация. Дозы излучения, получаемые жен щиной при диагностических манипуляциях, тератогенного действия обычно не оказывают (при этом следует помнить о мутагенном и он когенном риске радиации, которые, как изве стно, не имеют пороговой дозы). Воздействие радиации вызывает поражение ЦНС, умствен ную отсталость, катаракты.

•Лекарственные средства. Тератогенное дей ствие ЛС зависит от его химического строения, способности проникать через плацентарный барьер, дозы ЛС, генетически обусловленной скорости его метаболизма в организме мате ри. В эксперименте можно получить терато генный эффект при назначении очень высоких доз ЛС, однако в клинической практике такие ситуации встречаются крайне редко. Некото рые ЛС при длительном применении в невы соких дозах стимулируют выработку метаболи зирующих ферментов, разрушающих ЛС и таким образом препятствующих тератогенно му эффекту. Для других ЛС (например, гормо нов) имеется обратная зависимость: длитель ное применение в малых дозах оказывает больший тератогенный эффект, чем однократ ное применение суммарной дозы.

Талидомид — транквилизатор, при введении кото рого в организм женщины на 4–10 й неделе бере менности происходит тяжёлое нарушение разви тия конечностей, а также ушей и глаз. В настоящее время талидомид в медицинской практике не при меняется.

Варфарин — антикоагулянт; при назначении бере менной по поводу тромбофлебита в I м триместре

беременности вызывает гибель плода или развитие у него пороков в 33% случаев. Период максималь ной чувствительности к варфарину — 6–9 я нед. Характерные пороки: гипоплазия носа, атрезия хоан, микроцефалия, агенезия мозолистого тела, аномалии глаз, очаговая хондродисплазия.

Дифенилгидантоин — антиконвульсант; женщины, страдающие эпилепсией, вынуждены принимать его во время беременности. Вызывает пороки развития примерно в 10% случаев: недоразвитие срединных структур лица, задержка роста, высокий риск рас щелин губы и нёба, гипоплазия дистальных фаланг и ногтей.

Ретиноевая кислота назначается при лечении акне; при применении во время беременности вызывает черепно лицевые аномалии (микротия, анотия, рас щелина нёба, аномалии лицевых костей), врождён ные пороки сердца, пороки ЦНС, аномалии конеч ностей.

•Алкоголь. При хроническом приёме во время беременности в 40–50% случаев приводит к рождению ребёнка с фетальным алкогольным синдромом. Дети рождаются с низкой для гес тационного возраста массой тела, в постнаталь ном периоде наблюдаются задержка умствен ного и физического развития, а также серьёзные неврологические нарушения. Вне шние признаки: умеренная микро и гидроце фалия, короткие и узкие глазные щели, эпи кант, гипоплазия нижней челюсти. Повышена частота врождённых пороков сердца, скелета (воронкообразная грудная клетка), суставов и др.

•Сахарный диабет матери. СД у матери сопро вождается комплексом врождённых пороков развития у плода (диабетическая эмбриопа тия). Вероятно, тератогенный эффект СД обус ловлен гипер и гипогликемией, но не инсу лином, который не проникает через плаценту. Наиболее характерны отсутствие крестца, коп

чика, иногда бедренных костей, сиреномелия (слияние нижних конечностей). Повышена также частота пороков сердца, ЦНС, мочепо ловой системы. Дети от матерей с СД обычно имеют большую массу тела за счёт избыточно го развития подкожной клетчатки. При деком пенсированном СД возможна, напротив, пре натальная гипоплазия. Характерным гистологическим признаком является гиперп лазия эндокринной части поджелудочной же лезы, обусловленная гипергликемией. У ново рождённых от матерей с СД очень высок риск развития болезни гиалиновых мембран.

•Фенилкетонурия матери. У женщины, страда ющей ФКУ, в крови значительно повышено со держание фенилаланина, фенилпировиноград ной кислоты и других метаболитов, повреждающе действующих на плод. Дети жен щин с ФКУ, не соблюдавших диету во время беременности, в 90% случаев имеют умствен ную отсталость, в 25% — врождённые пороки развития (главным образом, сердца).

МНОГОФАКТОРНЫЕ ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

Возникновение многофакторных пороков разви тия и болезней вызвано совместным действием наследственных и средовых факторов. К много факторным порокам относят пилоростеноз, рас щелины губы и нёба, некоторые пороки разви тия нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida), врождённые пороки сердца, врождённый вывих бедра. Многофакторными являются также мно гие заболевания, развивающиеся в зрелом воз расте, — ГБ, язвенная болезнь, СД, атероскле роз, псориаз.

Частота большинства многофакторных заболе ваний составляет примерно 1–1,5 на 1000 че

658 ПАТОЛОГИЯ Глава 22

ловек. Для многофакторных заболеваний и по роков характерно различное соотношение по ражённых лиц мужского и женского пола. В таб лице 22 4 представлены некоторые частые многофакторные пороки развития с указанием риска повторного случая в семье, в которой один из родителей или ребёнок имеет порок.

ПАТОГЕНЕЗ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

Клеточные механизмы тератогенеза: нарушение пролиферации, миграции и дифференцировки клеток.

•В результате нарушений пролиферации клеток, обыч но связанных со снижением митотической активнос ти, развиваются гипоплазия или аплазия органа или части его. Этот же механизм может вызвать наруше ние слияния эмбриональных структур, так как слия ние происходит в строго определённые периоды, а в результате низкой пролиферативной активности кон такт между эмбриональными структурами нарушает ся. Такой механизм лежит в основе некоторых дизра фий (незаращений анатомических структур по срединной линии) — расщелин губы и нёба, спинно мозговых грыж. Пролиферация клеток развивающе гося зародыша обусловлена теми же самыми регуля торными молекулами, которые участвуют в процессах регенерации и неоплазии. Установлено, что спонтан ные или экспериментально индуцированные аберра ции факторов роста вызывают развитие врождённых пороков. Например, описана мутация ТФРa, вызыва ющая расщелину нёба, мутации в некоторых генах из семейства ТФРb вызывают пороки у мышей.

•В результате нарушения миграции клеток могут раз виться гетеротопии, агенезии и другие пороки. Мигра ция клеток при нормальном развитии происходит в межклеточном матриксе при участии молекул адге зии. Наследственные или экзогенно обусловленные изменения состава межклеточного матрикса, воздей ствуя на миграцию клеток, приводят к формирова нию врождённых пороков развития. Так, врождён ные пороки развития характерны для мышей с наследственно обусловленными дефектами интегри нов и/или фибронектина. При введении кадмия бере менным мышам у эмбрионов нарушается образова ние коллагенового матрикса, в связи с чем не происходит миграции клеток нервного гребня в верх нечелюстные отростки, и у плодов образуются че репно лицевые аномалии. С нарушением миграции клеток в эмбриональном периоде у человека связыва ют развитие синдромов Робиноу, ДиДжорджи, сре динных расщелин лица.

•Нарушение дифференцировки клеток может вызвать разнообразные пороки в зависимости от того, на ка ком этапе эмбриогенеза произошла остановка. Оста новка дифференцировки может повести за собой рост бесформенной массы недифференцированных клеток (у ранних абортусов), агенезию органов, их незрелость, персистирование эмбриональных структур.

Механизмы тератогенеза на тканевом уровне: ги бель клеточных масс, нарушение апоптоза в про

цессе нормального эмбриогенеза и нарушение адгезии тканей.

•Апоптоз наблюдается при слиянии первичных анато мических структур (например, нёбных отростков), ре канализации кишечной трубки, регрессии межпаль цевых перепонок. При недостаточности этого процесса формируются атрезия кишечника, синдак тилии (сращение пальцев), при избыточном апоптозе

— дефекты перегородок сердца, свищи и другие поро ки.

•Вторичная гибель клеток и тканей связана с циркуля торными расстройствами (тромбоз сосудов, их сдав ление) или непосредственным цитолитическим дей ствием повреждающего фактора (например, вируса).

•Нарушение механизма адгезии может наблюдаться даже в тех случаях, когда пролиферация тканей была нор мальной. Этот механизм лежит в основе дизрафий.

Врождённые пороки развития, которые форми руются на поздних этапах внутриутробного раз вития, после окончания основного органогене за, — остановка в развитии (гипоплазия), задержка перемещения органа на место его окончательной локализации (крипторхизм), деформации — изменения, связанные с меха ническими воздействиями (деформация конеч ностей при маловодии, амниотические пере тяжки).

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА

Врождённые нарушения метаболизма — большая группа болезней, при которых в организме про исходят наследственно обусловленные отклоне ния в ходе нормального обмена веществ. В насто ящее время известно более 400 таких аномалий с огромнейшим спектром клинических симптомов, тяжести и возраста их проявления, морфологи ческих изменений.

Особенности метаболических болезней.

•Большинство болезней обмена являются рецессивны ми заболеваниями, чаще всего аутосомными, реже — сцепленными с Х хромосомой.

•Чаще всего эти болезни обусловлены качественным или количественным дефектом ферментов (цитоплаз матических, лизосомных, пероксисомных) или транс портных белков. При этом происходит избыточное накопление вещества предшественника, его токсичес ких метаболитов или нехватка конечного продукта реакции. Болезни, при которых продукты нарушен ного обмена накапливаются в клетках и тканях, на зывают болезнями накопления (тезаурисмозами).

•Знание генной основы каждой болезни и последова тельности биохимических изменений необходимо для разработки методов лечения, выявления гетерозигот

ных носителей мутантных генов и пренатальной ди агностики врождённых дефектов метаболизма.

•Специфическое и эффективное лечение метаболичес ких болезней иногда возможно путём коррекции био химических нарушений. Раннее начало специфичес кой терапии нередко играет ведущую роль в определении прогноза заболевания, поэтому важно применение скрининговых методов диагностики.

•Несмотря на крайнее многообразие симптомов, боль шинство болезней обмена по преобладанию клини ческих проявлений можно объединить в относитель но небольшое количество групп: 1) с преобладанием поражения ЦНС, 2) гепатоцеллюлярные болезни, 3) миопатии — скелетные и КМП, 4) нефропатии. Мно гие заболевания обладают особым фенотипом, не ук ладывающимся в данные клинические группы (напри мер, синдром Леша–Найена, гомоцистинурия, семейная гиперхолестеринемия и др.).

Ниже рассмотрены фенилкетонурия (ФКУ), га лактоземия и муковисцидоз, при которых ранняя диагностика и начало лечения являются опреде ляющими для прогноза болезни.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В основе болезни лежит нарушение обмена фе нилаланина. В норме фенилаланин гидроксили руется под действием фенилаланингидро ксила зы. Этот процесс происходит при участии ещё ряда веществ (в частности, дигидробиоптерина, превращающегося в тетрагидро терин и восста навливающегося при участии дигидроптеридин редуктазы, рис. 22 11).

Наиболее распространённая форма — классичес кая ФКУ — обусловлена недостаточностью фени лаланингидроксилазы, вследствие чего наруша ется превращение фенилаланина в тирозин. В крови, моче, поте больных повышается содержа ние фенилаланина и продуктов его дезаминиро

Болезни детского возраста 659

вания — фенилацетата, фенилацетоуксусной, фе нилпировиноградной кислот, нарушающих раз витие ЦНС. Кроме того, от 3 до 10% случаев ФКУ обусловлено недостаточностью других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина (гуа нидин трифосфат циклогидролаза 1, дигидроп теридин редуктаза, 6 пирувоил тетрагидроптерин синтетаза).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Дети с ФКУ рождаются здоровыми, но вскоре пос ле рождения (в связи с поступлением фенилала нина с молоком матери) у детей появляются не врологические нарушения и отставание в умственном развитии. Наиболее полной симпто матика ФКУ становится выраженной к 3 годам жизни. ФКУ представлена тремя группами при знаков: 1) отставание в умственном развитии (средней тяжести и тяжёлое); 2) неврологическая симптоматика (мышечный гипертонус, тремор, атаксия, гиперкинезы, эпилептиформные при падки); 3) гипопигментация, обусловленная бло ком превращения фенил аланина в тирозин (у больных светлые волосы, голубые глаза, бледная кожа с повышенной чувствительностью к солнеч ным лучам и склонностью к дерматитам и экзе ме). Физическое развитие детей страдает незна чительно, возможны некоторое уменьшение размеров черепа и позднее прорезывание зубов. Больные имеют характерный мышиный запах, обусловленный выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина (главным образом, фенилацетоуксусной кислоты).

ТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА

Основным методом лечения ФКУ является диета с ограничением фенилаланина. Раннее (на 1 м месяце жизни) назначение такой диеты полнос тью предотвращает поражение ЦНС. После 5

660 ПАТОЛОГИЯ Глава 22

летнего возраста чувствительность головного мозга к фенилаланину и его метаболитам снижа ется, и ограничения в диете можно отменить. Та ким образом, ранняя диагностика и своевремен но назначенное лечение крайне необходимы при ФКУ, поэтому во всём мире широко распростра нены скрининговые программы для диагностики заболевания ещё в родильном доме.

При ФКУ, обусловленной недостаточностью ди гидроптеридин редуктазы, наблюдается сочетан ное нарушение метаболизма тирозина и трипто фана (МКБ: E72.1 Нарушения обмена серосодержащих аминокислот, E70.8 Другие на рушения обмена ароматических аминокислот), что приводит к нарушению синтеза нейромедиа торов и вызывает неврологические нарушения, даже если с помощью диеты поддерживается нор мальный уровень фенилаланина. Таким образом, эта форма ФКУ не излечивается только назначе нием диеты.

Особое внимание следует уделить беременным женщинам, больным ФКУ. При правильном ле чении в детстве их состояние здоровья будет нор мальным, но в крови сохраняется высокий уро вень фенилаланина, который оказывает неблагоприятное влияние на развитие плода. Исключение из пищи фенилаланина в течение всей беременности (или даже до наступления предполагаемой беременности) предотвращает поражение плода.

МОРФОЛОГИЯ

Морфологические изменения неспецифичны. В головном мозге: демиелинизация, глиоз, скоп ление макрофагов с пенистой цитоплазмой, со держащей липиды.

ГАЛАКТОЗЕМИЯ

Галактоземия (МКБ: E74.2 Нарушения обмена галактозы) — врождённое нарушение метаболиз

ма в виде галактоземии и галактозурии, развития катаракты, гепатомегалии, отставания в умствен ном развитии. Характерны рвота, желтуха. Воз можны нейросенсорная тугоухость, гипогонадот рофный гипогонадизм, гемолитическая анемия.

Этиология: врождённая недостаточность галак токиназы (OMIM 230200, КФ 2.7.1.6), галакто зоэпимеразы (OMIM *230350, КФ 5.1.3.2) или галактозо 1 фосфат уридилтрансферазы (OMIM *230400, КФ 2.7.7.10).

Патогенез галактоземии приведён на рис. 22 12.

Клинические проявления. Дети, больные галак тоземией, плохо переносят молоко и рано от казываются от груди. При тяжёлых формах кли нические признаки появляются в первые дни после рождения. Вслед за кормлением у ребён ка возникают обильная рвота и понос. У детей прогрессирует гипотрофия. Рано появляются увеличение печени и желтуха, позднее присое диняются признаки портальной гипертензии. К 6–12 мес становятся очевидными признаки задержки умственного развития. Поражение ЦНС связывают не только с токсическим дей ствием метаболитов галактозы, но также с на рушением образования сложных галактозосо держащих липидов, входящих в состав ЦНС. У новорождённых с галактоземией очень высока частота развития сепсиса, вызванного грамот рицательной флорой (в первую очередь,

Escherichia coli).

Диагностика основывается на обнаружении в моче галактозы и галактозо 1 фосфата, для под тверждения диагноза желательно определение дефекта галактозо 1 уридилтрансферазы в эрит роцитах.

Терапия. Галактоземия эффективно лечится ди етой с исключением галактозы и лактозы. Ран нее введение диеты позволяет предотвратить развитие катаракты и поражения печени, одна ко возможно некоторое отставание в умствен ном развитии. Гипофункция яичников и преж

девременный климакс отмечены у более чем 80% больных женщин. Больные, не получаю щие адекватного лечения, обычно умирают на первом году жизни от кахексии или коли ба циллярного сепсиса.

Морфологические проявления галактоземии ва риабельны, что, возможно, связано с генетичес кой гетерогенностью заболевания. Наиболее постоянно повреждаются печень, головной мозг и глаза. Характерно раннее развитие гепатоме галии, вначале обусловленной преимуществен но стеатозом с последующим развитием цир роза. В течение нескольких недель развивается катаракта. Поражение ЦНС неспецифическое, характеризуется отёком, глиозом, гибелью ней ронов, особенно выраженным в области зубча тых ядер мозжечка и олив.

МУКОВИСЦИДОЗ

Кистозный фиброз (муковисцидоз; МКБ: E84 Кистозный фиброз) — врождённое нарушение метаболизма (МКБ: E84 Кистозный фиброз, OMIM *219700, ген CFTR, 7q31.3–q32, ρ ; 4% но сителей дефектного гена). Экзокринные железы при муковисцидозе вырабатывают чрезвычайно вязкую слизь, что вызывает обструкцию вывод ных протоков (включая панкреатические и жёлч ные протоки, кишечник и бронхи); при этом в секретах возрастает содержание Na+ и Cl–. Про ходят клинические испытания методы лечения кистозного фиброза на базе введения нормаль ного гена.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Описано множество мутаций гена трансмембран ного регулятора хлорной проводимости. У евро пейцев и евреев Ашкенази в большинстве случа ев обнаруживается мутация, ведущая к потере фенилаланина (аллель delF508). Известно ещё 6 относительно частых мутаций гена муковисцидо за и более 300 редких. При аллеле delF508 на блюдается тяжёлая форма заболевания; другие мутации вызывают более лёгкие клинические синдромы.

В нормальном слизеобразующем эпителии хло ридные каналы открываются в ответ на повышен ную концентрацию цАМФ, активирующего про теинкиназу. Фосфорилирование белка регулятора приводит к открытию каналов, через которые происходит секреция хлоридов, воды и натрия. При мутациях гена CFTR белок регулятор, как правило, отсутствует на клеточной поверхности, поэтому клетки не способны сек ретировать воду и хлориды, слизь становится

Болезни детского возраста 661

очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желёз закупоривает протоки желёз, что приводит к развитию патологии поджелудоч ной железы, лёгких, печени, кишечной непро ходимости. В протоках потовых желёз дефект транспорта хлоридов приводит к снижению ре абсорбции NaCl. Концентрация хлоридов в поте больных муковисцидозом повышена в 3–5 раз, что является основой для клинической диагнос тики.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Особенность муковисцидоза — крайняя вариа бельность клинических проявлений по локали зации, возрасту манифестации и тяжести болез ни. Выделяют 4 основные формы болезни.

•Мекониальный илеус проявляется избыточным на коплением в кишечнике густого вязкого мекония, что приводит к развитию полной кишечной непроходи мости в первые дни жизни ребёнка. Илеус может ос ложниться заворотом, прободением, атрезией тонкой кишки, гангреной, мекониальным перитонитом. Иног да перфорация кишки происходит внутриутробно, и ребёнок рождается с признаками мекониального пе ритонита. Врождённая форма составляет не более 5– 10% от всех случаев.

•Кишечная форма проявляется нарушением пищева рения в связи с недостаточным поступлением в ки шечник ферментов поджелудочной железы, расщеп ляющих жиры. Дети отстают в развитии, живот вздут, стул обильный, зловонный, с обилием жира. В пато логический процесс вовлекается печень (стеатоз, хо лестатический гепатит). В связи с нарушением всасы вания липидов развивается тяжёлый дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, K). Частота ки шечной формы 5–10%.

•Бронхолёгочная форма развивается в связи с образо ванием в просвете дыхательных путей вязкого секре та, что вызывает их обструкцию с развитием ателекта зов и нарушает функцию мерцательного эпителия. Задержка секрета в просвете дыхательных путей при водит к быстрому присоединению бактериальной ин фекции (рис. 22 13). У детей раннего возраста основ ным возбудителем является Staphylococcus aureus, однако у более старших детей ведущим возбудителем становится Pseudomonas aeruginosa. Очевидно, хими ческий состав и pH секрета при муковисцидозе явля ются оптимальными для роста именно этого возбу дителя. Другими относительно частыми возбудителями инфекции при муковисцидозе являют ся Haemophilus influenzae, Enterobacter, Klebsiella,

Proteus. Часто наблюдается присоединение Candida и Aspergillus fumigatus, при этом появляется аллергичес кий компонент. Повторные, хронические воспалитель ные процессы в лёгких приводят к обструкции дыха тельных путей, преимущественно дистальных, бронхоэктазам, диффузной обструктивной эмфиземе.

Возможен спонтанный пневмоторакс. Лёгочная ги пертензия приводит к развитию «лёгочного сердца».

Лёгочная форма встречается у 15–20% всех больных с муковисцидозом.

662 ПАТОЛОГИЯ Глава 22

Ðèñ. 22-13. Патогенез л¸гочных изменений при му-

ковисцидозе.

•Смешанная форма — наиболее распространённая (65–75% всех больных муковисцидозом). При этой форме наблюдается сочетание симптомов бронхо лёгочной и кишечной форм.

•Другие клинические проявления муковисцидоза. У большинства больных наблюдается поражение воздухоносных пазух с признаками хронического си нусита. Для больных муковисцидозом опасно пере гревание: избыточное выведение электролитов по товыми железами делает высоким риск теплового удара. 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны в связи с атрофией семявыносящих протоков. Яички гистологически нормальны. Способность женщин с муковисцидозом к зачатию несколько снижена в свя зи со сгущением слизистой пробки цервикального канала. На течении беременности могут неблагоп риятно сказываться лёгочные проблемы.

МОРФОЛОГИЯ

Поджелудочная железа очень плотная, с мно жественными кистами, очагами некроза и жи ровой инфильтрации. Микроскопически эпи телий желёз атрофирован, протоки закупорены секретом, в некоторых могут определяться камни, развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, измене ния могут быть выражены минимально. У бо лее старших детей и у взрослых может развить ся полная атрофия экзо кринной части, при этом в поджелудочной железе определяются лишь островки Лангерханса среди фиброзной и жировой ткани. Атрофия эндокринной час ти поджелудочной железы наблюдается отно сительно редко; клинические признаки СД встречаются редко (5% больных муковисцидо зом).

Лёгкие увеличены, эмфизематозно вздуты, с от дельными участками ателектаза. Бронхи и бронхиолы расширены, заполнены вязким эк ссудатом. Микроскопически отмечается диф фузное расширение бронхов и бронхиол с по чти полной закупоркой просвета слизистым

секретом с большим количеством воспалитель ных клеток и микроорганизмов. Слизеобразу ющие клетки эпителия бронхов гипертрофи рованы. Возможна плоскоклеточная метаплазия эпителия. Постепенно формиру ются цилиндрические бронхоэктазы. В лёгоч ной ткани — очаги бронхопневмонии, хрони ческие абсцессы, пневмосклероз и эмфизема.

Печень. В печени наблюдаются холангит и оча говый фиброз. У 5% больных при длительном течении заболевания может развиться били арный цирроз.

Мекониальный илеус. Макроскопически: на блюдается резкое расширение петель тонкой кишки за счёт заполнения их густым вязким тёмно зелёным меконием. Расширение более выражено в проксимальных отделах подвздош ной кишки. Толстая кишка спавшаяся. Гисто логически: ворсины сдавлены меконием, про светы слизистых желёз заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Мекониальный перитонит, кото рый может развиться ещё внутриутробно, гис тологически проявляется воспалительной ре акцией с гигантскими клетками инородных тел, кальцификатами.

Слюнные железы. Наблюдаются прогрессирую щее расширение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия желёз, фиброз. Возможно образование камней в протоках. Эти изменения могут быть не выражены в около ушных железах, так как они относятся к сероз ному типу желёз и не имеют слизеобразующих клеток.

ОПУХОЛИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Опухоли у детей встречаются гораздо реже, чем у взрослых. Злокачественные опухоли детского возраста составляют всего 2% от всех злокаче ственных опухолей. Однако среди причин смер ти у детей они занимают одно из ведущих мест. В экономически развитых странах смертность детей от злокачественных опухолей занимает второе место после несчастных случаев и состав ляет 10%.

ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

·Опухоли у детей часто возникают из эмбрио нальных тканей в результате нарушения фор мирования органов и тканей в период внутри утробного развития (дизонтогенетические опухоли). Так, 85% злокачественных опухолей

детей до одного года жизни представлено ди зонтогенетическими опухолями.

·Относительно часто имеется связь между раз витием опухоли (онкогенезом) и пороками развития (тератогенезом). У 30% детей с опу холями различной этиологии диагностируют ся пороки развития. Так, опухоль Вильмса и гепатобластома часто сочетаются с гемигипер трофией, опухоли ЦНС — с пороками разви тия мозга, опухоли гонад часто встречаются од новременно с пороками половых органов.

·Высока роль генетических факторов в развитии опухолей детского возраста. Известно более 100 наследственных синдромов, которые пред располагают к развитию опухоли в детском воз расте. Доказано, что в этиологии ряда врож дённых опухолей генетические факторы играют основную роль. Наследственный харак тер установлен для ретинобластомы, нефроб ластомы, нейробластомы.

·Доброкачественные опухоли встречаются у де тей гораздо чаще, чем злокачественные. Доб рокачественные опухоли составляют более 80% опухолей детей до 14 лет (у взрослых злокаче ственные опухоли встречаются чаще доброка чественных).

·Среди злокачественных опухолей у детей пре обладают опухоли кроветворной ткани и ЦНС (см. табл. 22 5). Рак встречается относитель но редко (не более 6%), в то время как у взрос лых рак — самая частая злокачественная опу холь. Среди экстракраниальных злокачественных опухолей чаще всего встреча ются саркомы.

·Критерии, принятые в патологии для характе ристики злокачественных и доброкачествен ных опухолей, не всегда применимы к детским опухолям. Так, резко выраженный клеточный атипизм и полиморфизм могут наблюдаться у детей при некоторых доброкачественных опу холях надпочечников. Многие доброкаче ственные опухоли у маленьких детей могут ра сти очень быстро (например, невусы, гемангиомы). В таких опухолях (несмотря на их доброкачественный характер) можно найти большое число митозов. Инфильтрирующий рост типичен для ювенильной фибромы, ка пиллярной гемангиомы, лимфангиомы. На против, некоторые злокачественные опухоли в первые годы жизни ребёнка растут очень мед ленно. Нефробластома и нейробластома обыч но имеют тонкую капсулу и некоторое время растут в её пределах.

Болезни детского возраста 663

·Уникальна способность некоторых опухолей детей к «дозреванию»: нейробластома превра щается в ганглионеврому, злокачественная ге патобластома — в доброкачественную адено му, тератобластома — в тератому. Явление это

— совершенно необыкновенное, противореча щее характерной для злокачественных опухо лей опухолевой прогрессии, до конца не объяс нено. Оно наблюдается в опухолях, развивающихся из эмбриональных тканей, за державшихся в развитии по сравнению с дру гими тканями ребёнка, или из стволовых не дифференцированных (камбиальных) клеток.

·Имеет особенности и метастазирование. 1/3 или 1/2 сарком мягких тканей детей метаста зирует лимфогенно, что противоречит класси ческому представлению о гематогенном мета стазировании сарком. Напротив, эмбриональные гепатобластомы дают первые метастазы не в регионарные лимфоузлы, а в лёгкие. Большинство опухолей ЦНС не мета стазирует за пределы черепа.

·В целом прогноз при злокачественных опухо лях у детей более благоприятен, чем у взрос лых, что заставляет уделять больше внимания уменьшению неблагоприятных последствий и отдалённых эффектов химио и лучевой тера пии у выживших детей, включая развитие вто ричных опухолей.

КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ

При классификации опухолей у детей не всегда можно применить принятый для опухолей взрос лых гистогенетический принцип, так как дизон тогенетические опухоли могут состоять из эле ментов разных зародышевых листков. В зависимости от происхождения опухоли у детей делят на 3 типа: дизонтогенетические, опухоли из камбиальных эмбриональных тканей и опу холи, возникающие по типу опухолей взрослых.

ОПУХОЛЕПОДОБНЫЕ СОСТОЯНИЯ

От опухолей следует отличать опухолеподобные состояния.

Хористома (гетеротопия) — микроскопически нормальные клетки или ткани, расположенные в другом органе или в зоне того же органа, где их быть не должно: в стенке толстой кишки или желудка могут обнаруживаться очажки тка ни поджелудочной железы; клетки надпочеч ника в лёгких, почках, яичниках и др. Хорис томы, как правило, клинического значения не

664 ПАТОЛОГИЯ Глава 22

имеют. Могут быть ошибочно приняты за но вообразования.

Гамартома — опухолевидное локальное разраста ние тканей, характерных для данного органа. Гамартомы являются пограничными образова ниями между пороками развития и опухолями, граница между которыми нечёткая и по разно му интерпретируется. Так, одни исследователи расценивают гемангиомы, лимфангиомы, раб домиомы сердца, аденомы печени как гамарто мы, а другие — как истинные опухоли.

Доброкачественные опухоли

Наиболее частые доброкачественные опухоли у детей — гемангиомы, лимфангиомы, фибромы. Морфология этих опухолей подробно описана в других разделах; в данной главе описаны особен ности этих опухолей у детей.

Гемангиома [МКБ: (M9120/0) D18.0 Гемангио ма] — наиболее частая доброкачественная опу холь детского возраста. Чаще всего у детей встре чаются капиллярная и кавернозная гемангиомы или их комбинация. Локализуется в коже голо вы, шеи, туловища, реже во внутренних орга нах. Капиллярные гемангиомы могут увеличи ваться в размерах, особенно быстрый рост наблюдается в первые месяцы жизни. В 1–3 года рост опухоли останавливается, к 5 годам она обычно подвергается спонтанной регрессии. Обладает инфильтрирующим ростом, в связи с чем возможны рецидивы. Гигантская гемангио ма конечностей и туловища у детей раннего грудного возраста может сопровождаться разви тием тромбоцитопенической пурпуры вслед ствие распространённого тромбоза сосудов ге мангиомы (синдром Казабаха–Меррит). Гемангиомы являются одним из проявлений на следственного синдрома Хиппеля–Линдау.

Лимфангиома [МКБ: (M9170/0) D18.1 Лимфан гиома] обычно выявляется у детей до 3 лет жиз ни. Наибольшее клиническое значение имеет, когда локализуется в глубоких областях шеи, подмышечной впадине, средостении, забрю шинном пространстве. Несмотря на отсутствие клеточного атипизма, лимфангиомы обладают местнодеструирующим ростом и увеличивают ся в размерах после рождения, в связи с чем мо гут повреждать жизненно важные органы (на пример, в средостении) или нервные стволы.

Лимфангиэктазии. Лимфангиомы (гамартомы или истинные опухоли) следует отличать от лимфангиэктазий — аномально расширенных предсуществующих лимфатических сосудов.

Лимфангиэктазии проявляются диффузным отёком конечности или её части, вызывая её деформацию. В отличие от лимфангиом, лим фангиэктазии не прогрессируют, но могут вы зывать серьёзные косметические проблемы.

Фиброзные опухоли у детей разнообразны и час то вызывают большие трудности в определении степени злокачественности. Фиброматозы, встречающиеся у детей, нередко характеризу ются гиперцеллюлярностью, быстрым инфиль трирующим ростом, что делает их трудно отли чимыми от фибросарком взрослых. Наблюдаются случаи спонтанной регрессии.

•Инфантильный миофиброматоз характеризуется на личием небольших плотных узелков в дерме, под кожной клетчатке, мышцах, внутренних органах. Узлы могут быть одиночными и множественными (более 50). При одиночных опухолях прогноз бла гоприятный, при множественных дети умирают на первом году жизни.

•Ювенильная ангиофиброма носоглотки встречается обычно у мальчиков старше 8 лет. Микроскопичес ки состоит из полей фиброзной ткани с небольшим количеством фибробластов и тонкостенными кро веносными сосудами. Обладает инфильтрирующим ростом и иногда прорастает кости черепа. Локали зация опухоли и характер роста затрудняют её ради кальное удаление. При повреждении или при по пытке удаления может развиться профузное кровотечение. Опухоль «гистологически доброкаче ственная», метастазов не даёт. Может спонтанно регрессировать.

ТЕРАТОМА

Тератома (МКБ: M9080/0 Тератома доброкаче ственная, M9080/1 Тератома БДУ) — опухоль из эмбриональных недифференцированных половых клеток, возникающая при нарушении их мигра ции в период морфогенеза половых желёз. Тера тома представлена тканями трёх зародышевых листков, однако основную часть обычно состав ляют ткани эктодермального происхождения. В зрелой тератоме определяются эпидермис со все ми производными (волосы, железы), глиальная ткань, скопления ганглиозных клеток, жировая, мышечная ткани, хрящ, реже — другие ткани в самых разных сочетаниях. Может содержать так же элементы трофобласта.

Тератомы имеют типичную локализацию: яични ки и яички, крестцово копчиковая область, сре достение, забрюшинное пространство, зев, осно вание черепа. У новорождённых и детей первых двух лет жизни преобладают крестцово копчико вые тератомы, с 15–16 летнего возраста увеличи вается частота яичниковых тератом; большая