09_10_22

часть тератом яичка манифестирует в возрасте 20– 49 лет.

Крестцово копчиковая тератома — основная раз новидность тератом новорождённых и детей младшего возраста. Встречается у девочек в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Часто сочетается с неиммунной водянкой плода, многоводием. Может вызывать затруднения при родоразреше нии. Большая часть крестцово копчиковых те ратом — зрелые. Гистологически опухоль состо ит из зрелых тканей, чаще с органной дифференцировкой. Злокачественные тератомы (тератобластомы) содержат элементы крупно клеточной карциномы, формирующей сосочко вые структуры или растущей солидно. Для те ратобластом характерно присутствие элементов опухоли эндодермального синуса. Такие опухо ли имеют очень неблагоприятный прогноз.

Злокачественные опухоли

Наиболее часто злокачественные опухоли у де тей развиваются в кроветворной системе и в не рвной ткани, мягких тканях, костях, почках. Рас пределение опухолей по органам находится в резком контрасте со взрослыми, у которых наи более частой локализацией опухолей являются кожа, лёгкие, МЖ, простата, толстая кишка. Час тота встречаемости различных злокачественных опухолей сильно различается в зависимости от возраста ребёнка. В таблице 22 5 представлены наиболее частые опухоли у детей.

Злокачественные опухоли у детей чаще всего ди зонтогенетические, микроскопически они часто имеют признаки органогенеза, специфические для органа, в котором развилась опухоль. Такие опухоли часто обозначают с использованием тер мина «бластома»: нефробластома, нейробласто ма, ретинобластома.

Болезни детского возраста 665

НЕЙРОБЛАСТОМА

Нейробластома (M9500/3 Нейробластома БДУ)

— наиболее частая солидная опухоль у детей, раз вивающаяся за пределами ЦНС. Частота нейро бластомы составляет от 6 до 8 на 1 млн. детей. Среди всех новообразований у детей она состав ляет 14%. Средний возраст заболевших — 2 года; 85–90% случаев обнаруживаются у детей моложе 5 лет. У девочек нейробластома встречается не сколько реже и имеет лучший прогноз, чем у маль чиков.

Имеется наследственная предрасположенность к развитию нейробластомы, вероятно, в форме унаследованных мутаций в зародышевых клетках, предрасполагающих к индивидуальной воспри имчивости к вторичным соматическим повреж дениям. Частота опухоли повышена у близнецов и сибсов, при синдроме Бекуитта–Видеманна, нейрофиброматозе.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА

У маленьких детей опухоль, как правило, обнару живается случайно при пальпации живота или при рентгенологическом обследовании по пово ду каких либо других заболеваний. У старших детей опухоль в большинстве случаев, к сожале нию, диагностируется лишь при проявлении от далённых метастазов. Диагностика нейробласто мы основывается на клинических и морфологических данных. Результаты биохими ческих и цитогенетических исследований могут помочь в диагностике, но они недостаточно спе цифичны. В крови больных увеличена концент рация катехоламинов, соответственно повышена их экскреция с мочой у 90% больных. В клини ческой практике используют определение суточ ной экскреции ванилил миндальной и гомовани линовой кислот.

666 ПАТОЛОГИЯ Глава 22

МОРФОЛОГИЯ

Нейробластома развивается из клеток нервного гребня. Наиболее частая (до 40%) локализация

— мозговое вещество надпочечника и параспи нальные ганглии. Реже опухоль локализуется в области таза, шеи, груди. У взрослых редкие слу чаи нейробластомы локализуются в области го ловы, шеи, ног.

Макроскопически нейробластома имеет вид узла, размеры которого могут значительно ва рьировать. Некоторые нейробластомы чётко отграничены от окружающих тканей и могут иметь тонкую капсулу, другие же обладают вы раженным инфильтрирующим ростом и быст ро прорастают окружающие ткани (почки, по чечная вена, нижняя полая вена, аорта). На разрезе опухоль представлена мягкими серы ми тканями, напоминающими вещество моз га; в опухолях крупных размеров нередки оча ги некроза, кровоизлияния, петрификаты.

Гистологическая картина нейробластомы зави сит от степени дифференцировки опухоли. В большинстве случаев опухоль состоит из мел ких лимфоцитоподобных клеток с тёмными яд рами и скудной цитоплазмой, расположенны ми солидными пластами (рис. 22–14 на вклейке). Более дифференцированные опухо левые клетки имеют эозинофильные нейро фибриллярные отростки и располагаются в фибриллярной строме. В некоторых опухолях можно наблюдать формирование псевдорозе ток в виде венчика клеток, окружающих эози нофильные скопления нейрофибрилл. При ЭМ исследовании в опухолевых клетках опре деляются нейросекреторные гранулы и не рвные отростки с микротрубочками. Дальней шая дифференцировка приводит к образованию клеток типа ганглиозных — круп ных клеток с широким ободком эозинофиль ной цитоплазмы, большим пузырьковидным ядром с хорошо выраженными ядрышками; в ткани опухоли увеличивается количество фиб риллярной стромы. Опухоль с законченной дифференцировкой представлена зрелыми ганглиозными клетками, окружёнными пучка ми соединительной ткани, нервных волокон, шванновскими клетками. Такие опухоли назы вают ганглионевромами. Опухоль может содер жать участки с разной дифференцировкой, по этому диагноз ганглионевромы может быть поставлен лишь при анализе множества срезов из разных участков опухоли. Некоторые ней робластомы подвергаются дифференцировке и дозревают до ганглионевром или спонтанно регрессируют. Регрессия чаще наблюдается

при маленьких размерах опухоли. Метастазы наблюдаются в 50% случаев нейробластом у детей до одного года жизни и в 70% случаев у более старших детей. Наиболее характерны ме тастазы в лимфатические узлы, костный мозг, кости, печень, подкожную клетчатку.

ПРОГНОЗ

Прогноз при нейробластоме вариабелен и зави сит от множества факторов. Существует ряд мар кёров, кото3рые могут помочь в определении прогноза опухоли.

•Возраст и стадия заболевания. Наилучший прогноз имеют дети до 1 года жизни (незави симо от стадии заболевания). Суммарно их вы живаемость составляет 85–90%, а у детей с ней робластомой стадий 1–2 достигает 98%. У детей старше года прогноз значительно хуже. При стадиях 3–4 заболевания выживаемость не превышает 10%.

•Делеция короткого плеча хромосомы 1 дисталь нее p32, приводящая к потере супрессорного гена нейробластомы. Это наиболее типичная цитогенетическая аномалия при нейробласто ме, однако она встречается и при других зло качественных опухолях. Описаны случаи по тери гетерозиготности длинного плеча хромосом 13 и 14; значение такой генетичес кой гетерогенности остаётся неясным.

•Амплификация онкогенов N myc и N ras сви детельствует о неблагоприятном прогнозе. Множественные копии N myc (в некоторых случаях до 300) обнаруживаются в случаях дис семинации опухоли. Для опухолей с доброка чественным течением амплификация N myc не характерна, но в некоторых случаях с един ственной копией наблюдается быстрое про грессирующее течение; таким образом, играет роль не простое увеличение количества копий, а уровень экспрессии гена.

•Плоидность опухолевых клеток. Гипердиплои дия сочетается с плохим прогнозом, анеупло идия — с благоприятным.

•Высокий уровень экспрессии гена Trk увеличи вает выживаемость больных. Дифференциров ка нейробластов в более зрелые ганглиозные клетки частично происходит за счёт действия фактора роста нервов, рецептор которого ко дируется протоонкогеном Trk.

•Имеется несколько сывороточных компонен тов, повышение содержания которых указыва ет на неблагоприятный прогноз нейробласто

мы: нейроноспецифическая енолаза, ферри тин, лактатдегидрогеназа.

РЕТИНОБЛАСТОМА

Ретинобластома [МКБ: M9510/3 Ретинобласто ма БДУ (C69.2), M9511/3 Ретинобластома диф ференцированная (C69.2), M9512/3 Ретинобла стома недифференцированная (C69.2)] встречается у одного из 20 000 новорождённых и составляет 2,5–4,5% всех злокачественных опу холей у детей. Может быть одно и двухсторон ней, одно и многоочаговой, часто бывает врож дённой. Ретинобластома, как и некоторые другие опухоли у детей, может подвергаться спонтанной регрессии.

Описаны семейные и спорадические случаи ре тинобластомы. Ненаследственные случаи рети нобластомы всегда односторонние и одноочаго вые. На долю семейных (наследственных) случаев приходится около 50%; опухоль при этом обыч но двусторонняя, часто многоочаговая. Больные с генетическими формами ретинобластомы име ют предрасположенность к развитию и других видов злокачественных новообразований. Боль шая часть случаев ретинобластомы приходится на возраст до 4 лет.

Патогенез. Развитие ретинобластомы связано с мутацией гена Rb (13q14). Этот ген кодирует ядерный белок, который блокирует выход клет ки из фазы G1 клеточного цикла, а также игра ет роль в дифференцировке клеток. В генети чески детерминированных случаях дети рождаются с одним нормальным и одним де фектным геном Rb, который унаследован от одного из родителей или явился результатом новой мутации в зародышевых клетках. Мута ция второго гена — соматическая, она проис ходит в сетчатке. При ненаследственных (спо радических) случаях обе мутации соматические. Таким образом, в клетке сетчат ки, дающей начало ненаследственной ретиноб ластоме, должно возникнуть две соматические мутации; так как уровень соматических мута ций низкий, у пациентов со спорадическими случаями имеется лишь единичный очаг опу холи.

У пациентов с семейной ретинобластомой повышен риск развития остеосарком и других опухолей мяг ких тканей. Инактивация гена Rb обнаружена так же в мелкоклеточном раке лёгкого, раке мочевого пузыря, МЖ и простаты.

Клиническая картина. Проявления заболевания разнообразны. Первые клинические признаки ретинобластомы: беловатое свечение зрачка, расширение зрачка и ослабление его реакции

Болезни детского возраста 667

на свет, косоглазие. У больных снижается ост рота зрения. При прорастании сосудистой обо лочки появляются боль в глазу, отёк роговицы. Нередко развитие воспалительных процессов (иридоциклит, увеит). Вследствие отёка орби тальной клетчатки развивается экзофтальм. При распространении ретинобластомы в по лость черепа присоединяются мозговые симп томы.

Морфология. Ретинобластома развивается из клеток нейроэпителиального происхождения. Опухоль располагается в задней камере глаза как одиночное или множественное сосочковое образование розовато белого цвета, с очагами некроза и петрификатами. Гистологически опухоль представлена мелкими округлыми клетками с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой, иногда образующими лентовид ные структуры. Более дифференцированные формы опухоли содержат кубические или не высокие призматические клетки, формирую щие истинные розетки Флекснера–Винтерш тайнера (рис. 22 15 на вклейке). Такие клетки содержат образования, напоминающие фото рецепторы. Вначале опухоль располагается в пределах сетчатки, по мере роста она разруша ет стекловидную пластинку, распространяясь на сосудистую оболочку и стекловидное тело, может заполнить всю полость глазного ябло ка, разрушить костные стенки глазницы. По ходу зрительного нерва опухоль может прорас ти в полость черепа. Метастазирует ретиноб ластома лимфогенно и гематогенно. Наиболее частая локализация лимфогенных метастазов

— околоушные, подчелюстные, шейные лим фоузлы, гематогенных — кости черепа и труб чатые кости конечностей, печень. Возможна спонтанная регрессия опухоли, сопровождаю щаяся обызвествлением и выраженной воспа лительной реакцией.

Прогноз. Успех лечения во многом зависит от возраста ребёнка. У детей до 1 года смертность составляет 7%, у более старших детей — около 20%. При этой опухоли, ограниченной глазом, имеются наибольшие шансы на выздоровление по сравнению с другими злокачественными опухолями. Ранняя диагностика значительно улучшает прогноз, при этом возможны орга носохраняющие операции с сохранением зре ния. При распространении ретинобластомы за пределы глазного яблока прогноз резко ухуд шается. Больные с ретинобластомой умирают, как правило, от метастазов. Описаны случаи развития остеосаркомы глазницы после луче вой терапии ретинобластомы.

668 ПАТОЛОГИЯ Глава 22

ОПУХОЛЬ ВИЛЬМСА

Частота опухоли Вильмса [нефробластома; МКБ: M8960/3 Нефробластома БДУ (C64)] составля ет 7,8 случая на 1 млн. детей в возрасте от 1 года до 14 лет. Среди всех злокачественных новооб разований у детей на долю нефробластомы при ходится 6–7%. Опухоль редко встречается у де тей до 6 мес и после 5 лет. Наибольшая частота наблюдается в возрасте 2–3 года.

ПАТОГЕНЕЗ, ГЕНЕТИКА, АССОЦИАЦИИ

Опухоль Вильмса может наблюдаться в виде спо радических, семейных и ассоциированных с син дромами форм. Большинство пациентов с опу холью имеют нормальный кариотип, но в ряде случаев прослеживается связь с делецией 11р13, где расположен ассоциированный с опухолью ген WT 1. Ген WT 1 является геном опухолевой суп рессии, его продукт — регулятор фактора транс крипции, связывающегося с ДНК. Белок WT 1 экспрессируется почками и гонадами плода; трансгенные мыши с отсутствием обоих копий локуса WT 1 имеют агенезию почек. В некото рых случаях опухоли Вильмса обнаружены дру гие аномалии: мутация гена WT 2, расположен ного в коротком плече 11 й хромосомы дистальнее локуса гена WT 1, потеря гетерози готности длинного плеча хромосомы 16.

Опухоль Вильмса часто ассоциируется с врож дёнными пороками развития, наиболее посто янно это сочетание наблюдается при 3 нижепри ведённых синдромах.

WAGR синдром (комплекс WAGR, OMIM #194072, протяжённая делеция 11p13–11p16,; от Wilms, tumour, aniridia, genital anomalies, mental retardation) включает в себя пациентов с аниридией, аномалиями гениталий и ум ственной отсталостью. Риск развития опухоли Вильмса у таких больных составляет 33%.

Синдром Дени–Дреша характеризуется дисге незией гонад (мужской псевдогермафроди тизм) и нефропатией, приводящей к почечной недостаточности. У большинства этих пациен тов развивается опухоль Вильмса. Генетичес кая аномалия у этих пациентов также локали зована в 11р13, однако она представлена не делецией, а негативной доминантной мутаци ей гена WT 1, что нарушает способность ДНК к связыванию.

Синдром Бекуитта–Видеманна характеризует ся увеличением размеров внутренних органов

(висцеромегалией), гемигипертрофией, киста ми мозгового слоя надпочечников, аномально большими клетками коры надпочечников и вы соким риском развития опухоли Вильмса. У этих пациентов повреждён локус 11р15.5, рас положенный дистальнее локуса гена WT 1, на званный геном WT 2. Функция гена WT 2 ос таётся неясной. У больных со спорадическими случаями синдрома Бекуитта–Видеманна вы явлена потеря материнских аллелей в сочета нии с отцовской дисомией в локусе 11р15.5, что указывает на роль геномного импринтинга в ге незе опухоли. У пациентов с синдромом Беку итта–Видеманна, кроме того, повышена час тота развития гепатобластомы, рака коры надпочечников, рабдомиосарком, опухолей поджелудочной железы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Как правило, опухоль Вильмса проявляется впервые как объёмное образование в брюшной полости, случайно обнаруженное родителями или педиатром. Возможны боли в животе, обыч но связанные с кровоизлиянием в опухоль, в 1/5 части случаев — кровь в моче, чаще микрогема турия. Может развиться непроходимость кишеч ника. У ряда больных возникают симптомы, свя занные с секрецией опухолью ренина: гипертензия, жажда и полиурия. К сожалению, у большой доли больных при первичном выяв лении опухоли уже обнаруживают метастазы в лёгкие. Лечение опухоли Вильмса комбиниро ванное, хирургическое с пре и послеопераци онной химио и лучевой терапией.

МОРФОЛОГИЯ

Макроскопически нефробластома, как правило, представлена большим одиночным узлом, чётко отграниченным от ткани почки. На разрезе опу холь мягкой консистенции, серовато розовая, с очагами некроза, кровоизлияниями и кистами. Многоочаговое и двухстороннее поражение встречается в 10% случаев.

Микроскопически опухоль Вильмса представле на производными нефрогенной ткани на разных стадиях дифференцировки. Для опухоли харак терно сочетание 3 компонентов: бластемного, эпителиального и стромального. Бластемный компонент представлен округлыми мелкими клетками с гиперхромными ядрами и узким обод ком цитоплазмы. Эпителиальный компонент опухоли обычно представлен различного вида трубочками, отражающими различные стадии

дифференцировки нефрона, реже — клубочка ми (рис. 22 16, слева на вклейке). Мезенхималь ный компонент представлен рыхлой незрелой соединительной тканью (рис. 22 16, справа на вклейке), в которой могут встречаться участки гладких и поперечно полосатых мышц, жировая ткань, хрящ и кости. Наличие в опухоли диффе ренцированных тканей не влияет на прогноз. Единственный гистологический признак, свиде тельствующий о плохом прогнозе — наличие в опухоли анаплазии. Применительно к опухоли Вильмса понятие «анаплазия» означает появле ние клеток с увеличенными гиперхромными по лиморфными ядрами и патологическими мито зами. Метастазирует опухоль как лимфогенно, так и гематогенно. Лимфогенные метастазы — в лимфоузлы ворот почки и парааортальные, да лее в лимфоузлы ворот печени и мезентериаль ные. Гематогенные метастазы преимущественно в лёгкие. Метастазы в кости не характерны (в отличие от других опухолей почек). В метаста зах, как правило, преобладают неэпителиальные компоненты опухоли.

Во многих случаях опухоли Вильмса, а также в случаях различных врождённых и наследствен ных аномалий в почках находят очаги примитив ных, недифференцированных клеток, формиру ющих тубулярные метанефрогенные структуры. В отличие от опухоли Вильмса, стромальные и эпителиальные структуры в них не встречаются, а митозы очень редки. Это очаги называют не фробластоматозом. В почках, удалённых по по воду опухоли Вильмса, такие очаги обнаружива ют в 20–44% случаев. Такие очаги считают предшественниками опухоли Вильмса, однако известно, что в большинстве случаев очаги пер систирующей бластемы в почках не дают разви тия опухоли.

ПРОГНОЗ

У детей с односторонней опухолью, не прорас тающей капсулу, излечиваемость превышает 90%, у пациентов с отдалёнными лимфогенными или гематогенными метастазами — около 60%. У де тей с двухсторонней опухолью прогноз, против ожидания, достаточно благоприятный.

ГЕПАТОБЛАСТОМА

Гепатобластома [МКБ: (M8970/3) C22.2 Гепа тобластома] встречается с частотой 1 на 100 000 детей до 15 лет. Среди опухолей детского возра ста она составляет не более 5%. Мальчики пора

Болезни детского возраста 669

жаются в 1,5 раза чаще девочек. Более половины случаев выявления опухоли приходится на воз раст до 2 лет.

Патогенез. У детей с гепатобластомами описы вают ряд хромосомных аномалий, но они не так постоянны, как при нейробластоме. Основ ные из них: потеря гетерозиготности 11р15.5, изо хромосома i(8q), трисомия 20, трисомия 2, мутация гена p53 в кодоне 249. Описаны се мейные случаи гепатобластомы. Опухоль ассо циируется с некоторыми заболеваниями и со стояниями: гемигипертрофией, семейным полипозом толстой кишки, меккелевым дивер тикулом. Не обнаружено связи опухоли с при ёмом матерью во время беременности гепато токсических веществ (алкоголь, нитрозамины, эстрогены), а также с заболеванием гепатитом во время беременности. В то же время в лите ратуре есть указания на связь гепатобластомы с фетальным алкогольным синдромом.

Клинические проявления. Обычно опухоль об наруживается случайно при пальпации живо та. Сопровождается повышением содержания α фетопротеина в крови, что используется для диагностики опухоли и выявления рецидивов. Реже опухолевые клетки продуцируют хорио нический гонадотропин, что может сопровож даться преждевременным половым созревани ем. Типично развитие выраженного тромбоцитоза в связи с продукцией опухолью тромбопоэтина.

МОРФОЛОГИЯ

Макроскопическая картина. Обычно опухоль располагается в правой доле, иногда вовлекает обе доли. Имеет вид плотного, многоузлового образования желтовато коричневого цвета, может быть окружена капсулой. Часты некроз с образованием кистозных полостей и крово излияний.

Микроскопическая картина может значительно варьировать в зависимости от степени зрелос ти опухолевых клеток и соотношения эпите лиального и мезенхимного компонентов опу холи. Эпителиальный компонент опухоли может быть представлен крупными светлыми клетками с круглым ядром, напоминающими нормальные гепатоциты плода. Клетки обра зуют колонки, такие участки бывает трудно отличить от нормальной печени плода. В ме нее зрелых опухолях клетки с меньшим обод ком цитоплазмы нередко образуют тубулярные

670 ПАТОЛОГИЯ Глава 22

структуры; в таких опухолях часты митозы. Анапластические формы гепатобластомы мо гут быть крупно и мелкоклеточными.

Иммуногистохимически в гепатобластомах об наруживают α фетопротеин, в ряде случаев — рецепторы трансферрина; возможным маркё ром является также белок, связывающий жир ные кислоты.

Прогноз. При сочетании хирургического лече ния и комбинированной химиотерапии 18 ме сячная выживаемость достигает 80%. На прогноз влияет плоидность (диплоидные опухоли име ют лучший прогноз по сравнению с гиперпло идными). Как и при других эмбриональных опу холях, у маленьких детей прогноз лучше.