6. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях лёгких

Е. И. Шмелев

Хроническому воспалению принадлежит особая роль в патогенезе хроничес­ких обструктивных болезней лёгких (ХОБЛ). С одной стороны, хроническое воспаление — универсальная реакция на воздействие всех известных (и предпо­лагаемых) факторов риска, с другой — главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ. Преимущественная локализация хрони­ческого воспаления, характер его течения определяют индивидуальность ХОБЛ, скорость его прогрессирования, свидетельствуют об адекватности терапии и яв­ляются важным прогностическим фактором.

На рис. 6.1 схематично показана последовательность патологических про­цессов, составляющих хроническое воспаление. Первый этап — воздействие этиологических факторов на клеточные элементы, участвующие в воспалении. Второй этап представлен процессами повреждения и репарации, идущими одно­временно и определяющими морфологические и функциональные проявления ХОБЛ. Практически все клеточные элементы респираторной системы под вли­янием этиологических факторов активируются и участвуют в воспалительной реакции, которая по сути своей является результатом клеточной кооперации. Но в сложной иерархии межклеточных взаимоотношений, происходящих в разные фазы воспаления, ключевая роль принадлежит нейтрофилам. В норме вся попу­ляция зрелых нейтрофилов условно делится на циркулирующий пул и краевой пул, т. е. клетки, находящиеся в депо. Одним из важных мест депонирования нейтрофилов являются посткапиллярные венулы лёгких.

Курение ведет к 10-кратному увеличению содержания нейтрофилов в дистальных отделах респираторной системы (MacNee W., 1997). Нейтро­филы, имея средний диаметр 7,03 мкм, постоянно преодолевают микро­циркуляторные сегменты альвеол, диаметр которых в среднем равен 5 мкм (Weibel Е. R., 1984), т. е. меньше, чем диаметр нейтрофила. В сред­нем путь каждого нейтрофила от артериолы к венуле состоит из преодо­ления 60 капиллярных сегментов. При этом каждая альвеола содержит около 1000 капиллярных сегментов (MacNee W., 1997).

Скорость преодоления капиллярного ложа в значительной мере зависит от способности нейтрофилов к изменению формы, т. е. деформабельности. Под влиянием курения происходит полимеризация актина нейтрофилов, что сущест­венно снижает их деформабельность (Drost Е. et al., 1993). При этом задерживающиеся в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количеством плаз­мы, несущей антиоксидантный и антипротеолитический потенциал, что создает условия для патогенного действия нейтрофилов.

Место воспаления в патогенезе ХОБЛ

Рис. 6.1

Одновременно с этим механизмом включается следующий, определяемый эндотелием сосудов. Под влиянием воспалительных медиаторов (гистамин, фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 р) усиливается экспрессия адгезивных молекул (Р и Е селектинов) на эндотели­альных клетках, что ведет к адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке с по­мощью специальных рецепторов (Howarth P. H., 1997). После прикрепления к эндотелию нейтрофилы мигрируют через пространства между эндотели­альными клетками, которые увеличиваются под влиянием медиаторов воспа­ления (Howarth Р. H., 1997). Направленность движения нейтрофилов опреде­ляется различными хемоаттрактантами, самым сильным из которых является интерлейкин-8 — ИЛ-8 (Stockley R. А., 1997). Помимо ИЛ-8 хемоаттрактан­тами для нейтрофилов служат LT-B4, фактор активации тромбоцитов, С5 и никотин (Repine J. Е. et al., 1997).

Нейтрофилы, проникая в межклеточное пространство, в полной мере проявляют свой патогенный потенциал. Наряду с вьщелением ряда противовоспалительных медиаторов, обладающих хемотаксическим действием для других нейтрофилов (ФАТ, LT-B4,12-НЕТЕ, вазоактивные простагландины Ег и Р^а), нейтрофилы выде­ляют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом, распро­страняющимся практически на все молекулярные компоненты тканей: липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Это, в первую очередь, нейтральные протеазы (эластин) и кислородные радикалы (Rennard S., 1997; Stockley R. A., 1997). По­мимо этого, катионные белки и сс-глюкорунидаза нейтрофилов обладают цито­патогенным действием. В норме весь этот комплекс патогенных компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций, попавших во внутреннюю среду. Но под влиянием факторов риска ХОБЛ, главным из которых является курение, запускается механизм (описанный выше), извращающий защитное дей­ствие нейтрофила.

В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети альвеол, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными фактора-' ми, быстро истощается, происходит разрушение структурных элементов альве­ол и формирование эмфиземы. В первую очередь разрушаются участки альвео­лярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам. Помимо этого, оксиданты и другие компоненты табачного дыма могут инактивировать ₁-антипротеазный ингибитор (Gadek J. Е. et al., 1979), тем самым усугубляя локальный дефицит антипротеаз. Помимо этого, эластаза разрушает эпителиальные клетки, ведет к метаплазии бокаловидных клеток (Rennard S., 1997).

Второй очень важный элемент патогенного воздействия нейтрофилов — ок­сидативный стресс, т. е. выделение непомерно большого (превышающего фи­зиологические потребности) количества свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием (рис. 6.2).

Роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ

Рис. 6.2

Кислород, озон, NО₂ оказывают мощное оксидантное действие на все струк­туры респираторной системы (Repine J. Е., et al., 1997; Stockley R. A., 1997). Си­гаретный дым — наиболее опасный и изученный инициатор оксидативного стресса в лёгких. Основными оксидантами табачного дыма являются О₂, О₃, ОН, Н₂О₂, NО, НОСl₂. Реализацию своего действия оксиданты осуществляют при участии ионов железа в качестве катализатора. Известно, что при ХОБЛ в лёгких, и особенно в альвеолярных макрофагах, скапливается большое количество железа (Tompson А. В. et al., 1991).

Наиболее изученным экзогенным источников оксидантов является курение, а эндогенным — нейтрофилы и альвеолярные макрофаги (Repine J Е et al 1997-Stockley R. A., 1997).

Легочная антиоксидантная защита состоит из энзимных и неэнзимных систем (James D., 1993). Главные энзимные антиоксиданты — супероксиддисмутаза (СОД) и глутатион (Г). Витамин Е, -каротин, витамин С, мочевая кислота, флавоноиды, билирубин — представители неэнзимной антиоксидантной системы (11).

Распределение антиоксидантов в плазме крови и на поверхности эпителия бронхов представлено в табл. 6.1 (Bast A., 1996).

Таблица 6.1

Антиоксиданты	Плазма, мкл	Бронхиальное содержимое, мкл
Витамин С	40	100
Глютатион	1,5	100
Мочевая кислота	300	90
Билирубин	10	—
Токоферол	25	2,5
-каротин	0,4	—
Альбумин-SH	500	70

Как следует из приведенных данных, глютатион и витамин С являются глав­ными внутриклеточными антиоксидантами, и их эндобронхиальное содержание значительно превосходит концентрацию в плазме.

Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на ключевые структуры лёгких: соединительную ткань, ДНК, липиды, протеины (Repine J. Е., 1997). Ок­сиданты усиливают синтез гликоконъюгатов слизи эпителиальными клетками (Adier К. В. et al., 1990), нарушают функции ресничек (Feldman С. et al., 1994). Оксиданты стимулируют формирование тромбоксанов, уменьшают активность сурфактанта, повреждают фибробласты, усиливают эндотелиальную проницае­мость (Repine J. Е., 1997).

Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз (Carp M., 1982). В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацеллюлярные мембранные протеины, стимулирует синтез ИЛ-8.

Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждаю­щее действие практически на все легочные структуры, и выраженность его ре­гулируется состоятельностью антиоксидантных систем.

В последнее десятилетие интенсивно исследуется роль NО в патогенезе болез­ней лёгких. NО синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и кальмодулина (Sing S., Ewans Т. W., 1997). Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейтронная (Sing S., Ewans Т. W., 1997), которые ведут к локальному синтезу NО и определяют его влияние на респира­торную систему.

NО, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает сосудорасширяю­щим действием на уровне мелких артерий и артериол, регулируя сосудистое со­противление (Radomski M. W. et al., 1987; Griffiths M. J. D. et al., 1994). При этом установлено, что гипоксия снижает синтез NO (Vallance P., Collier J., 1994).

NО ингибирует адгезию (Radomski M.W., 1987), активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию (Azuma H. et al., 1986). NO обладает прямым бронходилатирующим действием (Lammers J. W. J. et al., 1992), а также нейтрализует бронхоконстрикторное влияние ацетилхолина. Макрофагальный NO участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микобактерий туберкулеза и других микроорга­низмов. NO усиливает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерили­зации респираторного тракта. Способность альвеолярных макрофагов продуци­ровать NO играет важную роль в поддержании местного иммунного гомеостаза респираторного тракта (Holt P. G., 1995).

Процессы повреждения и репарации, происходящие при ХОБЛ, составляют суть хронически текущего воспаления, регулируются громадным количеством экзогенных и эндогенных противовоспалительных медиаторов и проявляются на всех уровнях респираторной системы: уровень защитной слизи, уровень эпи­телиальных клеток и интерстициальная ткань.

Слизь, покрывающая эпителий, является постоянно действующим фильт­ром, разделяющим воздух и поверхность эпителиального слоя. Этот барьер транспортабелен, постоянно обновляется, способен нейтрализовать патогенное действие токсических и инфекционных факторов. Мозаичный набор гликопро­теиновых рецепторов муцина слизи в норме распознает и фиксирует микроор­ганизмы, которые затем элиминируются мукоцилиарно-транспортным механиз­мом (Girod S. et al., 1992).

Под влиянием этиологических факторов нарушаются реологические свойст­ва слизи, соотношения фракций гель/золь, снижается противоинфекционный по­тенциал. Это все нарушает клиренс и лишает эпителий первой линии защиты (PuchelleE.etal.,1997).

Повреждение и регенерация альвеолярного эпителия при ХОБЛ — постоян­но идущий многокомпонентный процесс, который в общих чертах характеризу­ется следующими закономерностями:

1) Миграция базальных клеток в зоны повреждения.

2) Восстановление плотных межклеточных соединений.

3) Дифференциация клеток в направлении сквамозной и бокаловидной ме­таплазии (Trevisanil et al., 1990; Jeffery P. K-, 1992). Метаплазия бокало­видных клеток в первую очередь проявляется увеличением их числа и ги­персекрецией (Spurzem J. R. et al., 1991). Сквамозная метаплазия проис­ходит из клеток, потерявших контакт с базальной мембраной и напоми­нающих либо клетки пищевода, либо кожи.

4) Активные митозы, ведущие к гиперплазии базальных и мукозных клеток (Puchelle Е. etal., 1997).

Естественно, что регенерация эпителия происходит с участием белков экстрацеллюлярного матрикса. Фибронектин (Spurzem J. R. et al., 1991) создает первичное ложе для клеток; 1 У тип коллагена и ламинин действуют как якорные молекулы для мигрирующих клеток. После повреждения клетки должны быть удалены.

Большую роль в удалении этих клеток играют матриксные металлопротеа­зы — семейство энзимов, разрушающих практически все компоненты экстра­целлюлярного матрикса — желатиназы и стромелизины (Murphy G., Etocherty A. J. P., 1992). Особое место среди эпителиальных клеток занимают клет­ки Клара (Singh G, Katyal S., 1997), которые являются важным источником ре­паративных процессов (KhoorA. et al., 1997), а секреторные протеины этих кле­ток обладают противовоспалительной активностью.

Повреждение эпителия создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. У обнаженного матрикса есть рецепторы к бактериям, что со­здает условия для колонизации микрофлоры (Chanez P. et al., 1997).

В экстрацеллюлярном матриксе происходят аналогичные процессы. После оксидативного или протеолитического повреждения интерстиция про­исходит пролиферация фибробластов. В поздних стадиях хронического вос­паления преобладает фиброз с отложением экстрацеллюлярного матрикса в стенках бронхиол (Pare P. D. et al., 1997). Есть даже предположения о том, что перибронхиальный фиброз играет большую роль в обструкции, чем эм­физема (Puchelle Е. et al., 1997).

На разных стадиях дифференциации клеток в процессе репарации, а также и во внеклеточных субстанциях усиливаются рецепторы к цитокинам, являющи­мися основными регуляторами репарации. Цитокины продуцируются в основ­ном альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными клетками, лимфоцитами и фибробластами.

Трансформирующий фактор роста ((TgF-), фактор роста тромбоцитарно­го происхождения (PDgF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули­рующий фактор (gm-CSF) и основной фактор роста фибробластов (L FgF) — основные фиброгенные цитокины (Chanez P. et al., 1997). При этом в межкле­точных взаимоотношениях важнейшими факторами являются время и кон­центрация цитокина. При изменении этих условий один и тот же цитокин может оказывать диаметрально противоположное действие (Dros Е. et al., 1993; Chanez P. et al., 1997).

В результате хронического воспаления происходит ремоделирование брон­хов, которое проявляется:

1) Увеличением подслизистого и адвентициального слоя (отек, отложение протеогликанов, коллагена).

2) Увеличение размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток.

3) Увеличение бронхиальной микрососудистой сети.

4) Гипертрофия и гиперплазия мускулатуры воздухоносных путей (Pare P. D. et al., 1997).

Инфекционный процесс занимает особое место в патогенезе воспаления при ХОБЛ. Действие инфекционных агентов (бактерии, вирусы, грибы) многогран­но, и условно можно выделить следующие компоненты: повреждающее, провос­палительное и иммуномодулирующее.

Отношение врачей к значимости инфекций в генезе рецидивов ХОБЛ бази­руется обычно на результатах бактериологического исследования мокроты и де­фекта антибактериальной терапии. Однако к результатам бактериологического исследования мокроты обычно примешивается бактериальный пейзаж ротоглот­ки из-за загрязнения бронхиального содержимого при получении материала (RiiseG.S., 1997).

При исследовании большой популяции больных ХОБЛ установлено, что антибактериальная терапия не уменьшает числа рецидивов (Riise G. S., 1997), а обострение ХОБЛ не является синонимом внутрилёгочной инфекции (Mur­phy Т. J., Sethi S., 1992).

Около 1/3 больных ХОБЛ подвергаются рецидивированию респираторной инфекции с нарастанием бронхиальной обструкции. При этом наиболее часты­ми бактериальными агентами являются Strept. pneumonia, Haemophilus influen­zae и Moraxella catarralis (Siafakes N. M. et al., 1995; Riise G. S., 1997).

Наряду с бактериальными агентами около 1/3 причин инфекционных реци­дивов составляют вирусы, чуть меньше — микоплазмы и хламидии(Магипег J., 1997; Riise G. S., 1997). В то же время при стабильном течении ХОБЛ (т. е. вне обострения) специальными бронхологическими методами у 50% больных уста­новлена колонизация слизистой бронхов нормальной орофарингеальной флорой (Irwin R. S. et al., 1982; Martinez J., 1997). Следовательно, следует выделять ко­лонизацию микроорганизмов и инфекцию (Murphy Т. J., Sethi S., 1992). Этот краткий перечень фактов свидетельствует о существовании определенных раз­ночтений в понимании роли инфекции в патогенезе ХОБЛ. Итак, повреждающее действие инфекционных агентов. В эксперименте установлено, что острая ви­русная инфекция ведет в трехдневный срок к полной десквамации эпителия (Puchelle Е. et al., 1997). Регенерация начинается с пятого дня поражения. В этот период создаются благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. Тем более, что у обнаженного матрикса есть рецепторы к микроорганизмам. Так, ламинин и фибронектин (Puchelle Е. et al., 1997) связывают Pseudomonas aeruginosa. Клетки, мигрирующие в зону повреждения, также имеют рецепторы к микроорганизмам (Puchelle Е. et al., 1997). Роль курения, как и других факто­ров риска ХОБЛ, в колонизации микроорганизмов показана в ряде целенаправ­ленных исследований. Так, R. S. Irwin et al.(1988) при 2-летнем мониторирова­нии курящих лиц с ХОБЛ с использованием специальной технологии, исклю­чающей контаминацию орофарингеальной флорой, установили, что курение более 1 пачки сигарет в день коррелирует с эндобронхиальной колонизацией микроорганизмов. У больных, прекративших курить, колонизация уменьшается, клиренс быстро восстанавливается.

Е. Monso et al. (1995) показали, что у четверых больных ХОБЛ вне обостре­ния обнаруживается колонизация микроорганизмов в нижних дыхательных путях. Причем наиболее часты находки Н. influenzae и S. pneumoniae. В то же время при обострениях, связанных с инфекцией, у этих больных частота поло­жительных культуральных результатов удваивается (~ 50%), но не достигает 100%. Это подчеркивает определенные расхождения в клинической картине и результатах бактериологического исследования.

Колонизирующиеся микроорганизмы проявляют целый ряд вирусных факто­ров, вносящих свой вклад в воспаление: 1) стимуляция продукции слизи; 2) ци­тотоксичность; 3) инвазия в эпителий за счет адгезий; 4) выделение IgA проте­иназ; 5) продукция гистамина (Van Alpphen L., 1995).

Естественно, что колонизация микроорганизмов является мощным аттрактантным стимулом для циркулирующих и оседлых фагоцитов, что ведет к уси­лению оксидативного стресса и наращивает протеолитическую деструкцию не только микроорганизмов, но и зон их колонизации. Одним из важных условий колонизации является изменчивость антигенных структур микроорганизмов, т. н. мимикрия, что создает трудности в распознавании микроба и его эффективного удаления (Van Alpphen L., 1995).

На основании анализа взаимоотношений между микроорганизмами в респи­раторном тракте и защитными механизмами, Р. Cole и R. Wilson в 1989 г. опуб­ликовали свою гипотезу порочного круга, смысл которой заключается в том, что персистенция микроорганизмов ведет к повреждению факторов защиты, а нару­шение факторов защиты способствует колонизации микробов. Существенная роль в инициации этих хронических процессов придается вирусному поврежде­нию. Колонизация стимулирует воспаление, которое приобретает хроническое течение.

J. Hogg (1997) приводит данные вирусологического обследования больных ХОБЛ. У 262 было сочетание положительных культуральных исследований и нарастание титра антител. Статистически достоверная связь позитивных лабо­раторных тестов с нарастанием респираторной симптоматики отмечена при ин­фекции риновирусом, вирусом гриппа, парагриппа. Рино-синцитиальный вирус, аденовирус, простой герпес при положительных результатах культурального и серологического тестирования не влияли на выраженность клинических симп­томов. В итоге из 262 больных с лабораторными признаками вирусной инфек­ции лишь у 181 она ассоциировалась с обострением ХОБЛ, а у 81 не установле­но непосредственного участия в обострении болезни, т. е. так называемая ла­тентная инфекция. Автор, исследуя ДНК аденовирусов с помощью полимерной цепной реакции, предполагает, что латентная вирусная инфекция усиливает про­воспалительное действие курения. Основную роль в этом играет EIA протеин, продуцируемый ДНК персистирующего вируса. Экспрессия EIA гена на клетках респираторного эпителия усиливает продукцию провоспалительных цитокинов этими клетками, в частности, внутриклеточные адгезивные молекулы-1 и ИЛ-8.

Итак, отчетливо формируются 2 формы сосуществования микроорганизма и хозяина при ХОБЛ: колонизация и инфекция. Разграничить в каждом конкрет­ном случае эти два состояния бывает трудно, но для определения стратегии ле­чения и выбора антибактериальных средств это очень важно.

Специальные исследования взаимоотношения процессов колонизации и ин­фекции проливают свет на решение этого сложного вопроса. Известно, что на­личие хронической трахеостомы является важным фактором риска инфекций респираторного тракта. R. Huriid et al. в 1996 г. при наблюдении в течение года за 39 больными, имеющих трахеостомы, в домашних условиях у 38 обнаружена колонизация трахеи патогенами, но у большинства (70%) бронхиальное содер­жимое было стерильным. И в течение года лишь у 18 пациентов возникали эпи­зоды респираторной инфекции нижних дыхательных путей. Это наблюдение свидетельствует об определенной дистанции между колонизацией и инфекцией.

Однако несомненно, что колонизация является важным условием для воз­никновения инфекции. Сама по себе колонизация микроорганизмов в нижних отделах респираторного тракта является индикатором местного дефекта защиты бронхов и вносит существенный вклад в хроническое течение воспаления (Cole P., Wilson R, 1989; Van Alphen L., 1995).

Таким образом, хроническое воспаление при ХОБЛ является ключевым эле­ментом прогрессирования заболевания. Воспаление захватывает не только все слои бронхиальной стенки, но и интерстициальную ткань. Воспаление ведет к формированию основных морфологических проявлений ХОБЛ: эмфизема лёгких, ремоделирование воздухоносных путей, включая и перибронхиальный фиброз.

Основными компонентами патогенеза хронического воспаления являются оксидативный стресс, протеолитическая деструкция ткани, проявляющаяся под влиянием факторов риска ХОБЛ. Основными клетками-эффекторами являются нейтрофилы, действие которых усиливается другими элементами респиратор­ной системы, а также персистирующими микроорганизмами.

ЛИТЕРАТУРА

Adier К.В., el al. Oxygen metabolites stimulate release of high molecular weight glycoconjugates by cell and organ cultures of rodent respiratory epithelium via an orachidonic acid-dependent mechanism. S. din. Invest. 1990. 85: 75-85.

AzwnaH, et al. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Br. J. Pharmacol. 1986. 88: 411-415.

Bast A. Oxidants and antioxidants in the lung. Exept. Med. 1996, 33-39.

Carp M, et al. Potential mechanism of emphysema. Proc. Nau. Acad. Sci. — USA, 1982. — 79: 2041-2045.

Chanez P., et al. Remodelling of the airways in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Resp. Rev. 1997. — 7,43: 142-145.

Cole P., mison R. Host-microbial interrelationships in respiratory infection. Chest. 1989. — 217S-221S.

Cosio M, et al. The relations between structural changes in small airways and pulmonary function tests Curr Microbiol. 1993. — 26: 91-95.

Drost E., et al. Deacreased leukocyte defomiaKlity following acute cigarette smoldng in smokers. Am. Rev. Respir. Dis. 1993.— 148: 1277-1283.

Fetdman С, et at. Oxidant-mediated ciliary dysfunction. Free Radio. Bid Med. 1994. — 17: 1-10. Gadeic J.E.. Fells G.A, Crystal RG. Cigarette smoking induces antiprotease deficiency in the lower respiratory tract of humans. Science. 1979.—206: 1315-1316.

Girod S., et al. Role of the physico-chemical properties of mucus in the protection of the respiratory epithelium. 1992.—S 477-487.

Griffiths M.J.D., et al. Nitric oxide synthase inhibitors in septic shock, din. Intens. Care. 1994. — 5: 29-36.

Harlid R., el al. Respiratory tract colonization and infection in patients with chronic tracheostomy. Am. J. Respir Crit. Care Med. 1996. — 154: 124-129.

Heffsr J.A., Repine J.E. State of art: pulmonary strategies antioxidant defense. Am. Rev. Respir Dis 1989 — 140:531-554.

Hogg J. Latent adenoviral infections in the pathogenesis ofOOPD. Eur. Respir. Rev. 1997. — 7, 45: 216-220.

Holt P.G. Inflammatory responses in airway tissues: which cell types have been implicated, in book. Proceed Symp. — London. Nov. 10, 1995. 8-14.

Howarlh P.H. What is the nature of asthma and where are the therapeutic targets? Respir. Med. 1997. — Suppl. A, 2-8.

Irwin RS., et al. Prediction oftracheobronchial colonization in current cigarette smokers with chronic obstructive bronchitis. J. Infect. qs. 1982. — 145: 234-241.

James D„ et al. The control of neutrophil chemotaxis by inhibitors of cathepsin G and chymotrypsin. J. Bid Chem. 1993. — 270: 23437-23443.

Jeffery P.K. Hstological features of the airways in asthma and COPD. Respiration. 1992.—1: 13-16. Khoor A., et al. Ontogeny of Clara cell-specific protein and its mRNA: their association with neuroepithelial bodies in human fetal lung and in bronchopulmonary displasia. J. Hstochem. Cytochem. 1996. — 44: 1429-1438. Larnmers J. W.J., et al. Nonadrenergic, nonchdinergic airway inhibitory nerves. Eur. Resp. J. 1992. — S, 239-246. MacNee W. Neutrophil traffic and COPD. Europ. Resp. Rev. 1997. — 7, 43: 124-127. Martinez J. Antibiotics and vaccination therapy in COPD. Eur. Resp. Rev. 1997. — 7, 45: 240-242.

Monso E., et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease Am J Resp Crit Care Med 1995.—152: 1316-1320.

Murphy G., DochenyAJ.P. The matrix metalloproteinases and their inhibitors. Am. J. Respir. Cell Molec. Biol. 1992.—7: 120-125.

Murphy T.J., Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Hs. 1992. — 146: 1067-1083.

Pare P.O., et a\. Pathophysiological process in chronic obstructive pulmonary disease, in book The Role of An-ticholinergics in COPD and Chronic Asthma. — London, 1997. 19-30.

Plolkonstd M.C.. et al. High affinity of Pseudomonas aeruginosa with laminin. Infect, hnmun. 1996. — 64: 600-605.

Plotkowsld M.C, et al. Pseudomonas aeruginosa binds to sollude cellular fibronectin. Curr. Microbiol. 1993. — 26:91-95.

Puchelle £, et al. Airway epithelium injury and repair. Eur. Resp. Rev. 1997. — 7,43: 136-141.

Radomski M. W., et al. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium. Lancet 1987.ii 1057-1058.

Bernard S. Pathophysiological mechanisms of COPD. Eur. Resp. Rev. 1997. — 91, Suppl. A: 2-8.

Repine J.E., et al. Oxidative stress in chronic obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1997.—V.I 56: 341-357.

Riise G.S. Bacterial cdonization in chronic bronchitis and COPD. P. News. 1997. — 1: 13-15.

Siafakes N.M., el al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur. Resp.J. 1995.—8: 1398-1420.

Sng S, Evans T.W. Nitric oxide, the bidogical mediator of decade: fact or fiction? E. Resp. J. 1997. — 10:

699-704.

Sngh G.. Kalyal S.L Clara Cells and Clara cell lOkD protein. Am. J. Respir. Cell Ш. Bid. 1997. — v.l7:

141-143.

Spurzem J.R-, et al. Chronic inflammation is associated with an increased proportion of goblet cells recovered by bronchial lavage. Chest. 1991. — 100: 389-393.

Standards for Diagnosis and Care of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. — v.152, N5 Suppl, S73-S121.

Stocidey R.A. New perspectives on the protease/aniroptease. Eur. Resp. Rev. 1997.—7,43: 128-130.

Thompson A.B., et al. Lower respiratory tract iron burden is increased in association with cigarette smoking. J. Lab. Clin. Med. 1991. 117: 494-499.

Trevisani L, et al. Acquired ciliary defects in bronchial epithelium of patients with chronic bronchitis. Respiration. 1990.—57:6-13.

Vallance P., Collier J. Biology and clinical relevance of nitric oxide. BMJ. 1994. — 309: 453-457.

van Alphen L Virulence factors in the colonization and persistence of bnacteria in the airways. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995. — 151: 2094-2100.

Weibel E.R Lung cell bidogy. in: Hshman A.F., Rsher A.B. eds. Handbook of physidogy: The Respiratory System. Bethesda, MD. Am. Physiol. Soc. 1984. 47-91.

Zahm JM. et al. Rde of fibronectin and its a5bi integrin receptor during respiratory epithelium wound repair. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. — 151: A 561.