Nasonova_V.A.,_Bunchuk_N.V._Лекции по клинической ревматологии_(Medicina,2001)-1

ВясвязиясяобнаружениемякофакторовяаФЛядискутируетсяяиядругоеяназваниеяэтогоясиндромая— антифосфолипид-кофакторныйяилияантифосфоли- пид-белковыйясиндром.

ВяРоссиияизучениеяАФСяначалосьяся1986яг.яиясятехяпоряинтенсивнояразрабатываетсяябольшойягруппойяученыхявянесколькихямедицинскихя центрахя[1,я7].

Клинико-лабораторные признаки антифосфолипидного

синдрома |12, 22|

2 Количествоятромбоцитовя < 100я000явя1ямм3 (должноябытьязарегистрированоянея менеея2яраз).

Примечание.яДляядиагнозаяАФСянеобходимыяналичиеяодногояосновногояилиядвухядополнительныхяпризнаковяиявыявлениеяодногояизясерологическихямаркеровя(ониядолжныябытьяобнаруженыяпоякрайнейямерея дваждыянеяменееячемявятечениея3ямес).

Вначалея АФСя быля описаня какя вариантя СКВя илия волчаночноподобногоясиндрома.яОднакояочень скороябылояустановлено,ячтоясвязьямеждуягиперпродукциейяаФЛяиятромботическимиянарушениямиянаблюдаетсяя вяотсутствиеядостоверныхяклиническихяиясерологическихяпризнаковяСКВя илия какого-либоя другогоя ведущегоя заболевания.я Дляя определенияя этойя новойя нозологическойя формыя быля предложеня терминя «первичныйя анти-

150

фосфолипидныйя синдром»я [19].я Вя 1987я г.я Л.А.Калашниковая ия соавт,я впервыеяустановили,ячтоясиндромяСнеддоная(сочетаниеяцереброваскулярнойяпатологии,ясетчатогояливедояиялабильнойя артериальнойягипертонии)я фактическияявляетсяявариантомяпервичногояАФС[5].

Таблица 12.1, Клинические проявления, ассоциирующиеся

с синтезом аФЛ

151

Вя настоящеея времяя известно,я чтоя клиническиея проявленияя АФСя разнообразныя ия зависятя отя системыя органов,я вовлекаемыхя вя процесся

(табл.я12.1).

152

Поя современнымя представлениям,я основуя АФСя составляетя своеобразнаяя васкулопатия,я обусловленнаяя невоспалительнымя и/илия тромботическимя поражениемя сосудовя ия заканчивающаясяя ихя окклюзией.я Отсутствиея вя большинствея случаевя воспалительныхя илия дегенеративныхя измененийя сосудистойя стенкия подчеркиваетя нозологическуюя самостоятельностьяияпатогенетическоеясвоеобразиеяпораженияясосудовяприя АФСя [2,8].яВябиоптатеякожно-мышечногоялоскутаявясосудахядермыягис- тологическия отмечаютсяя оживлениея и/илия десквамацияя эндотелияя (рис.я 12.1)я ия тромбыя вя капиллярах;я признакия васкулопатиия выявляютсяя ия вя мышце.

Исследуяя биоптатыя кожия ия мышцыя уя больныхя ся первичнымя ия вторичнымя АФС,я мыя выявилия ангиоматоз,я который,я вероятно,я являетсяя следствиемя хроническойя ишемии.я Следуетя отметить,я чтоя уя больныхя ся первичнымяАФСянарядуясяваскулопатиейявыявлялсяяияваскулит,якоторыйя имеля вя основномя продуктивныйя характер.я Клеточнаяя инфильтрацияя прия этом,яскорееявсего,ябылаявторичнойянаяфонеяобтурациияияразвитияяколлатералей.я Ная рис.я 12.2я представленоя эксцентрическоея сужениея просветая ветвиялегочнойяартерииянаяфонеяорганизацииятромбая(материаляаутопсиия больнойясяпервичнымяАФС).

ДляядиагностикияАФСяразработаныядиагностическиеяияклассификационныея критериия [18,я 22].я Проанализировавя 667я больныхя СКВ,я D,Alarcon-Segovia ия соавт.я [18]я предложилия предварительныея классификационныея критериия АФСя уя больныхя СКВ.я Авторыя выделилия 9я клиническихя проявленийя (привычноея невынашиваниея беременности,я рецидивирующиеявенозныеятромбозы,яартериальныеятромбозы,яхроническиея язвыяголеней,ясетчатоеяливедо,ягемолитическаяяанемия,ятромбоцитопения,я легочнаяягипертензия,япоперечныйямиелит),яассоциируемыхясяаКЛ,яи,яисходяяизякомбинациияэтихясимптомовясяуровнямияаКЛ,япредложилиявыделятья определенный,я вероятныйя ия сомнительныйя АФСя уя больныхя СКВ.я ОпределенныйяАФСяможетябытьядиагностированяприяналичииякакяминимумя2яизя9яклиническихяпризнаковявясочетанииясяаКЛявякрови,яуровенья которыхядолженяпревышатья5ястандартныхяотклоненийя(5)япоясравнениюя соя здоровымия лицамия (вя нашихя исследованияхя этоя составлялоя 26я ME); вероятныйя АФСя — прия наличиия одногоя изя 9я клиническихя признаков^ выявлениияуровняяаКЛявышея55япоясравнениюясядонорамияилияприяналичиия2яклиническихяпризнаковяияуровняяаКЛяменьшея55,яноябольшея35я (26<аКЛ>23).яЗаключениеяоясомнительномяАФСяделаетсяяприяотсутствиия клиническихяпризнаков,янояобнаруженииявясывороткеяаКЛявяколичестве,я превышающемя55,яилиявыявлениияодногояклиническогояпризнакаяияуровняяаКЛ,ясоставляющегояменеея55,янояболеея35.

Какявидноя изятабл.я 12.2,ярецидивирующиеятромбозыя встречалисья уя 39% наблюдавшихсяя намия больныхя СКВ,я привычноея невынашиваниея

153

беременностия— уя60% женщинясябеременностямиявяанамнезе,ятромбоцитопенияя — уя 30%;я отмечалосья значительноея количествоя дополнительныхяпризнаков.

Таблица 12.2. Частота клинических признаков, связанных

с антифосфолипидными антителами (у 260 больных СКВ)

Нашия данныея [3],я полученныея ная основаниия длительногоя проспективногоя наблюденияя 260я больныхя СКВ,я подтверждаютя целесообразностья выделенияя «вероятного»я ия «сомнительного»я АФС,я посколькуя этоя можетя иметья важноея значениея дляя раннейя диагностикия синдрома.я Какя следуетя изя табл.я 12.3,я 26,2% больныхя СКВя имелия достоверныйя АФС,я 24,4% — вероятныйяия15,4% — сомнительный.

154

Таблица 12.3. Частота АФС (у 260 больных СКВ) по клас-

сификационным критериям D.Alarcon—Segovia и соавт.

Поя нашемуя мнению,я наличиея одногоя классическогоя признакая АФСя(рецидивирующиеятромбозы)явясочетанииясявысокимиятитрамияаКЛя IgGя изотипая ия ВАя достаточноя дляя диагнозая «определенный»я АФС,я особеннояуямужчиня[9].

ТечениеяАФС,ятяжестьяияраспространенностьятромботическихяосложненийянепредсказуемы.яУяоднихябольныхяАФСяпроявляетсяяпреимущественноявенознымиятромбозами,яуядругихя— инсультом,яуятретьихя— акушерскойя патологиейя илия тромбоцитопенией.я Полагают,я чтоя примерноя уя половиныя больныхя АФСя нея имеетсяя признаковя какого-либоя другогоя заболеванияя (первичныйя АФС).я Однакоя вопрося оя нозологическойя самостоятельностияпервичногоя АФСя доя концаянеяясен.яИмеютсяяданныеяоя том,я чтоя первичныйя АФСя иногдая можетя бытья вариантомя началая СКВ.я Наоборот,я уя некоторыхя больныхя ся классическойя СКВя вя дальнейшемя ная первыйяпланямогутявыходитьяпризнакияАФС,якоторыеяияопределяютяпрогнозя заболевания.я Нашия исследованияя ия данныея литературыя свиде-

155

тельствуютяобяотсутствииясущественныхяразличийявяспектреяклиническихя проявленийя АФСя уя больныхя ся первичнойя ия вторичнойя формамия заболевания.

Вя последниея годыя обсуждаетсяя возможностья существованияя такя называемогоя «аФЛ-негативного»я вариантая АФС,я прия которомя имеютсяя характерныеяклиническиеяпроявленияяпатологии,янояотсутствуютяклассическиеясерологическиеямаркерыя— ВАяияаКЛ.

ПрогрессявяизучениияАФСявоямногомясвязанясяразработкойястандартизованныхя чувствительныхя ия специфичныхя методовя определенияя аКЛя [4,я 20]я ия расшифровкойя структурыя антигенныхя детерминантя (эпитопов),ясякоторымия реагируютя этия антителая [26,я 27].яБылояустановлено,я чтоявзаимодействиеяаФЛясяфосфолипидамия— сложныйяфеномен,явяреализациия которогоя важнуюя ролья играютя кофакторыя белковойя природы.я Вя 1990яг.я 3ягруппыяисследователейянезависимоядругяотядругаяпредставилия данныеяоятом,ячтояаКЛ,явыявляемыеявясывороткахякровиябольныхясяАФС,я связываютсяясякардиолипиномятолькоявяприсутствииякофактора,якоторыйя быляидентифицированякакя 2-гликопротеин-I ( 2-ГШ).яОняобладаетяанти- коагулянтнойяактивностьюя in vivo,яприсутствуетявянормальнойяплазмеявя концентрациия примерноя 200я мкг/мля вя ассоциациия ся липопротеинамия (обозначаетсяякакяаполипопротеиняН).яПолагают,ячтояаФЛ,яприсутствующиеявясывороткахя больныхясяАФС,я наясамомя делея распознаютяантигенныеядетерминантыянеяфосфолипидов,яаяконформационныеядетерминантыя («неоантиген»),я формирующиесяя вя молекулея 2-ГПIя вя процессея еея взаимодействияясяфосфолипидами,яилиялинейныеяэпитопыясамогоя 2-ГПIя[27].я Обяэтомясвидетельствуютяданныеяобяобнаруженииявясывороткахябольныхя АФСя антител,я реагирующихя ся 2-ГПIя какя вя присутствиия фосфолипидов,я такяиябезяних.

Нашия результаты,я полученныея прия изучениия ингибирующейя активностия пептидныхя фрагментовя 2-ГПI,я показали,я чтоя пептидя (FCKNKEKKCS),я соответствующийя последовательностия 274—288 2-ГПIя вя С-терминальномя участкея молекулы,я обладаетя способностьюя ингибироватья связываниея IgG-фракции,я выделеннойя изя сыворотокя больныхя АФС,я содержащихякардиолипиня[15].

РасшифровкаябиологическихясвойствяаФЛяимеетянеятолькоятеоретическое,янояиябольшоеяпрактическоеязначение.яУстановлено,ячтоявясывороткахя больныхя АФСя присутствуютя такя называемыея «аутоиммунные»я антитела,яреагирующиеясякардиолипиномятолькоявяприсутствиия 2-ГПI,яия ихясинтезяассоциируетсяясяразвитиемятромботическихянарушенийяияакушерскойяпатологии,яхарактерныхядляяэтогоясиндрома.яНапротив,явясывороткахя больныхя инфекционнымия заболеваниямия присутствуютя главнымя образомя антитела,я реагирующиея ся кардиолипиномя вя отсутствиея 2-ГПI.я

156

Этия различияя вя свойствахя антителя позволяютя объяснитья относительноя низкуюя частотуя тромботическихя нарушенийя уя больныхя инфекционнымия заболеваниями.яНашиярезультатыясвидетельствуютяоятом,ячтояуябольныхя СКВя гиперпродукцияя IgG-антителя кя 2-ГПIя коррелируетя ся развитиемя АФСявяцеломя(табл.я12.4),яегояосновнымияклиническимияпроявлениямиявя отдельностия(венозныйяияартериальныйятромбозы,яакушерскаяяпатологияя ия тромбоцитопения)я ия некоторымия дополнительнымия признакамия синдромая (трофическиея язвыя голени,я гемолитическаяя анемияя ия поражениея клапановя сердца)я [17].я Кромея того,я увеличениея концентрациия IgMантителя кя 2-ГПIя ассоциировалосья ся привычнымя невынашиваниемя беременности.яОбаяизотипаяантителякя 2-ГПIясущественноячащеяобнаружива- лисьявясыворотках,япозитивныхяпояВАяияаКЛ.

Такимя образом,я антителая кя 2-ГПIя являютсяя новымя серологическимя маркеромя АФСя ия ихя определениея имеетя важноея клиническоея значениеядляясовершенствованияялабораторнойядиагностикияАФСя[27].

Развитиея признаковя АФСя уя лабораторныхя животныхя ся экспери- ментально-индуцированнымяилияспонтаннымясинтезомяаФЛяподтвержда- етярольяэтихяантителявяформированииясимптомокомплексая[14].яПрияэтомя уровеньяаФЛякоррелируетясячастотойя(илияриском)яразвитияятромбозов.

Нашия результатыя ия данныея другихя авторовя свидетельствуютя оя том,ячтояаФЛя обладаютяспособностьюяперекрестнояреагироватьясякомпонентамиясосудистогояэндотелия,явключаяяфосфатидилсериняиядругиеяотрицательноя заряженныея молекулыя (сосудистыйя гепарансульфатя протеогликана,я хондроитинсульфатныйя компонентя тромбомодулина)я [24].я ВажнуюярольявяпроцессеявзаимодействияяаФЛясяэндотелиальнымияклеткамия (ЭК)я играетя 2-ГПI.я Прия АФСя отмеченая достовернаяя корреляцияя междуяобнаружениемяаФЛ,яантиэндотелиальныхяантителяияантителякя 2- ГПIя[10].яУстановлено,ячтоя 2-ГПIяможетяэкспрессироватьсяянаямембранея ЭК,яa in vitro р-ГШяиндуцируетясвязываниеяаФЛясяЭКя[24].яПрияэтомя 2- ГПI-зависимоея связываниея аФЛя ия ЭКя приводитя кя активациия эндотелия:я гиперэкспрессиия молекуля адгезиия (Е-селектин,я VCAM-1, ICAM-1),я увеличениюяприлипанияямоноцитовякяповерхностияэндотелия.яОяролия 2-ГПIя свидетельствуетятотяфакт, чтояполиклональныеяиямоноклональныеяантителаякя 2-ГПIяin vitro индуцируютяэкспрессиюяЕ-селектиная(ELAM-1)яная мембранеяЭКяиясекрециюяпровоспалительныхяцитокиновя(ИЛ-1яияИЛ-6)яия простагландинаяЕ2.

157

Таблица 12.4. Связь клинико-серологических признаков

Условныеясокращения:яAT — артериальныеятромбозы;яВТя— венозныеятромбозы;я Тя — общеея количествоя больныхя ся тромбозами;я ПНБя — привычноея невынашиваниея беременностия(вячислителея— количествояженщинясяпотерямияплода,явязнаменателея— количествояженщинясябеременностямиявяанамнезе); ТЦПя— тромбоцитопения;яИЗя— статистическиянеязначимоя(PяпояметодуяФишера).

Такимяобразом,яаФЛяin vitro имитируютяактивностьяпровоспалительныхя цитокиновя (ИЛ-1,я ФНО- ),я обладающихя выраженнойя прокоагулянтнойя активностью.я Особенноя большойя интереся представляетя связья междуя синтезомя аФЛя ия апоптозомя (программированнойя гибелью)я ЭК.я Напомним,ячтояосновнаяячертаяклеточногояапоптозая — асимметрияяфосфолипиднойя мембраныя ся экспонированиемя отрицательноя заряженногоя фосфолипидаяфосфатидилсериная (ФС),якоторый,я какя иякардиолипин,яяв-

158

ляетсяя мишеньюя дляя аФЛ.я Экспонированиея ФСя ная внешнейя мембранея клетокяявляетсяясамымяраннимяпроявлениемяклеточногояапоптоза,япредшествующимя фрагментациия ДНКя ия нарушениюя целостностия мембраны.я Известно,я чтоя прия активациия тромбоцитовя экспонированиея ФСя ассоциируетсяя ся активациейя свертывания.я Отрицательноя заряженныея фосфолипидыяпринимаютяучастиеявяфакторяVIII- ияфакторяIXa-зависимойяактива- циияфактораяХянаяЭК,яаяанексиняVяполностьюяингибируетяэтуяреакцию.я ПодвергнутыеяапоптозуяЭКяобладаютяспособностьюяувеличиватьяскоростья активациияфактораяX,ячтояассоциируетсяясяповышеннымяэкспонированиемяФС.яСходнымяобразомяувеличениеяэкспозициияанионныхяфосфолипидовя ная мембранея моноцитовя сопровождаетсяя повышениемя активностия протромбиназногоя комплекса.я Имеютсяя данныея о том,я чтоя эндотоксинстимулированныеяЭКяиятканевыеяфакторы,яэкспрессируемыеямоноцитамия вяпроцессеяразвитияяапоптоза,япроявляютяпрокоагулянтнуюяактивность,яая стимулы,я подавляющиея активностья тромбомодулиная ия гепарансульфатая (провоспалительныеяцитокины,яэндотоксины,ягипоксия,ягомоцистеинемия),я обладаютя способностьюя индуцироватья апоптозя ЭК.я Вя недавнихя исследованияхя былоя показано,я чтоя аФЛя обладаютя способностьюя связыватьсяя ся поверхностьюя ЭК,я подвергнутыхя апоптозу,я ия самия индуцируютя процесся апоптозаяЭК,япричем связываниеяаФЛясянаходящимисяявяапоптозеяклеткамиязависитяотяприсутствияя 2-ГПI.яВсеяэтияданныеясвидетельствуютяоя том,ячтояаФЛ-индуцированноеянарушениеянормальныхямеханизмовяапоп- тозаяЭКяможетяиметьяважноеязначениеявяразвитииянарушенийясвертыванияякрови прияАФС.

Нарядуя ся 2-ГПI мишеньюя дляя аФЛя могутя являтьсяя отдельныея белки,ярегулирующиеякоагуляционныйякаскад,ятакиеякакябелокяС,ябелокя S илия тромбомодулин,я экспрессирующиесяя ная мембранея ЭК.я Имеютсяя данныеяоятом,ячтоямоноклональныеяаКЛясвязываютсяясябелкомяSятолькоя вяприсутствиия 2-ГПIяиякардиолипина.яЭтияданныеяпозволилиявысказатья предположениеяоятом,ячтояиндуцированныйя 2-ГПI-зависимымияаФЛяде- фицитясвободногоя белкая Sя являетсяя однимяизя важныхя патогенетическихя механизмовя развитияя тромбозовя прия АФС.я Акушерскаяя патологияя прия АФСятакжеясвязанаясясинтезомя 2-ГПI-зависимыхяаФЛ.яПолагают,ячтоявя основея внутриутробнойя гибелия плодая лежитя гипоксия,я обусловленнаяя недостаточнымя утероплацентарнымя кровотокомя вследствиея тромбозая сосудовя плацентыя ия нарушениемя имплантациия эмбриона.я Инфарктыя пла- центыясвязываютятакжеясяаФЛ-зависимымяснижениемяэкспрессиияанек- синаяVянаяповерхностияплацентарныхяворсинок,яспособностьюяаФЛяперекрестноя реагироватья ся клеткамия трофобласта.я IgG-фракция,я выделеннаяя изясыворотки,ясодержащейяВА,яувеличиваетясинтезяплацентарногоятромбоксанаябезякомпенсаторногояувеличенияяпродукциияпростациклина.яЭтоя можетя иметья значениея прия развитиия акушерскойя патологиия воя второмя

159