Nasonova_V.A.,_Bunchuk_N.V._Лекции по клинической ревматологии_(Medicina,2001)-1

Втораяя гипотезая предполагаетя участиея макрофаговя ия фибробластов,яконцентрирующихсяявясиновиальнойя оболочкеяприяРА.яТакиеяцитокины,я какя ИЛ-1,я ФНО- ,я гранулоцитарно-макрофагальныйя ко- лониестимулирующийяфактор,яИЛ-6,яхемокины,ястимулируютявыработкуя ПГ,я металлопротеиназ,я активируютя системуя комплемента,я клеточноея взаимодействие.я Прия недостаткея противовоспалительныхя цитокиновя этая сетьямедиаторовястановитсяясамоподдерживающейяияприводитякяхронизацииявоспаления.

Третьяя гипотезая патогенезая РАя основаная ная способностия фибробластоподобныхя синовиоцитовя трансформироваться,я инвазироватья матрикся хрящая ия индуцироватья провоспалительныея медиаторы.я Вя синовиальныхя мононуклеарахя выявленя белокя р53,я ая такжея другиея белки,я являющиесяяпродуктамияпротоонкогенов.яПредполагается,ячтояизменениея экспрессиияпротоонкогеновявясиновиальнойяоболочкеяприяРАяможетяспособствоватьянеконтролируемойяпролиферациияклеток,япридающейясходствоясянеопластическимяпроцессом.яВясвязиясятемячтояэтиябелкиянаходятяная позднихя стадияхя РА,я нея исключено,я чтоя накоплениея провоспалительныхя цитокиновя вызываетя образованиея генотоксическихя стимулов,я такихя какя окисьяазота,яперекисныеяформыякислорода,яповреждающиеяДНКя[7].

Пониманиея патогенезая РАя позволяетя по-новомуя подойтия кя терапиияэтогояклиническиягетерогенногоязаболевания.

Приводимяпереченьяантиревматическихяпрепаратов,яприменяемыхя вянастоящееявремя.я

Антиревматические препараты

Противовоспалительные, модифицирующие симптомы (1-я

линия):

—НПВП,

—глюкокортикостероиды.

Медленно действующие, болезньмодифицирующие (базис-

ные) (2-я линия):

—аминохинолиновые,

—сульфасалазин,

—солиязолота,

—D-пеницилламин.

Цитотоксические иммунодепрессанты (3-я линия):

— метотрексат,

70

—циклофосфамид,

—циклоспорин А,

—азатиоприняиядр.

Модификаторы биологического ответа:

—модулирующиеяиммунныйяответ,

—интерфероны,яцитокины,

—тимическиеягормоны,

—иммунныеяэффекторыявявидеяклеток,яантител,

—геннаяятерапия,

—пересадкаякостногоямозгаяилияотдельныхялинийяклеток.

ВялечениияРАязая70ялетяпроизошлиябольшие измененияя— отяиспользованияяаспирина,якоторомуяисполнилосья100ялет,ядоягеннойятерапиия

[6, 7].

Нестероидныея противовоспалительныея препаратыя по-прежнемуя являютсяя лечебнымия средствамия 1-йя линии.я Открытиея 2я изоформя циклооксигеназыя (ЦОГ)я — ключевогоя фермента,я участвующегоя вя превращениияарахидоновойякислотыяияобразованиияпростагландинов,япривелоякяразработкеяновыхялекарственныхясредств,яугнетающихяпреимущественноя ЦОГ-2 — индуцируемуюяприявоспалениия формуяЦОГ.я Кятакя называемымя селективнымя ингибиторамя ЦОГ-2я относятсяя мелоксикам,я набуметон,я нимесулид.я Созданыя ужея ия специфическиея ингибиторыя ЦОГ-2

— целекоксиб.яФармацевтическиеяфирмыяработаютянадясозданиемяновыхя лекарственныхя формя — кишечнорастворимых,я ретардированных,я комплексных,япрепаратовядляялокальнойятерапии,ячтояпозволяетяснизитьячастотуяпобочныхяэффектов,явызываемыхяНПВП.

Такяназываемыеямедленноядействующиеяилия«базисные»япрепара- ты,яотносящиесяякясредствамя2-йялинии,япозволяютяизменятьятечениеяРА.я Ония по-прежнемуя играютя первостепеннуюя ролья вя комплекснойя терапиия РА,яноясейчасянаметилсяяновыйяподходя кяихяназначению.яВяотличиеяотя хорошоя известнойя тактикия постепенногоя наращиванияя терапиия РАя («принципя пирамиды»)я теперья пропагандируетсяя раннеея агрессивноея лечение.

Назначениея«базисных»япрепаратовярекомендуетсяявясочетаниияся ГКСявямалыхядозах,ячтояпозволяетяснизитьяактивностьяРАядояначалаядействияяпервых.яОбсуждаетсяянецелесообразностьядальнейшейятерапиияоднимя избраннымя «базисным»я препаратом,я еслия нетя эффектая черезя 6—12 нед.

71

Новымя подходомя являетсяя использованиея высокихя дозя ГКСя (пульс-терапия)я вя комбинациия ся «медленноя действующими»я средствами,я чтоя позволяетя повыситья эффективностья последних;я комбинацийя «базисных»я препаратов,я особенноя метотрексата,я ся аминохинолиновымия производными,я солямия золота,я сульфасалазином,я ая такжея относительноя новымя дляя ревматологиия селективнымя иммунодепрессантомя — циклоспориномяА.

Вяпоследниеягодыянаметилсяявозвратякяиспользованиюяантибиотиковя прия лечениия РА,я вя основномя тетрациклиновогоя ряда,я чтоя обосновываетсяя нея антимикробнымя действием,я ая способностьюя ингибироватья коллагеназу,яметаллопротеиназы,явлияниемянаяхемотаксисяияфагоцитозяия др.

Большоеячислояработяпосвященояисследованиюяролиямодификаторовя биологическогоя ответа:я цитокинов,я интерфероновя ия ихя индукторов,я тимическихягормонов,яаятакжеягеннойятерапииясяиспользованиемявирусныхя векторовя дляя доставкия геновя противовоспалительныхя цитокиновя ия пересадкиякостногоямозгаяилияотдельныхялинийяклеток.

Нашясобственныйяопытяпоказал,ячтояактивнаяяияранояначатаяябазиснаяятерапияяспособнаязатормозитьяпрогрессированиеяРА,ячтоянаиболеея отчетливояпрослеживаетсяяприяиспользованииясолейязолотаяияметотрексата.

Приявыбореятерапииянеобходимояучитыватьяпрогностическиеямаркерыя РА,я которыея подразделяютя ная социодемографическиея (началоя болезния вя пожиломя возрасте,я женскийя пол,я низкийя уровенья образования,я тяжелыйяфизическийятруд);яклиническиея(длительныйяпериодяболезниядоя первогояобращенияякяврачу,ябольшоеячислояпораженныхясуставов,яналичиеявнесуставныхяпроявленийяболезни,явысокаяястепеньяфункциональнойя недостаточности);ялабораторныея(высокиеятитрыяРФяияуровеньяСРБ,язна- чительнояувеличеннаяяСОЭ,яналичиеяHLA-DR4+),яаятакжеярентгенологи- ческиея— быстроеяпрогрессированиеядеструктивныхяизмененийясуставов.

Неяснымяостаетсяявопросяоятом,якакяоценитьяэффектяпроводимойя терапии,япосколькуясятечениемявременияклиническаяяиялабораторнаяяактивностья снижается,я ая деструктивныея измененияя вя суставахя нарастают,я прияэтомянеявсегдаякоррелируяясяфункциональнойяспособностьюяпациента.яПолагаем,ячтоядляяэтогояможнояиспользоватьядинамикуяразработанногоявяИнститутеяревматологиия«индексаятяжести»,явключающегоярентгенологическуюя стадию,я степенья функциональнойя недостаточности,я числоя внесуставныхяпроявлений,яаятакжеякомплексныйяпоказательяактивности.я Вязаключениеяследуетясказать,ячтоянесмотряянаято,ячтояревматологиядобилисья существенныхя успеховя вя изучениия РА,я остаетсяя многоя проблем,я которыеянужноябудетярешатьявяXXIявеке.

72

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ

1.Астапенко М.Г. Инфекционныйянеспецифическийяполиартрит.я— М.: Медгиз,я1951.

2.Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиологияя ревматическихяболезней.я— М.:яМедицина,я1988.я— С.я98—116.

3.Клиническая иммунология.я— М.:яМедицина,я1998.

4.О единой классификациияревматическихяиясуставныхязаболеванийя//я Вопр.яревмат.я— 1932. — №я3.я— С.я3—4.

5.Руководство поя иммунофармакологиия /я Подя ред.я М.М.Дейла,я Дж.К.Фор-мена.я— М.:яМедицина,я1998.

6.Novel therapeutic agents for the treatment of autoimmune diseases. / Eds V.Strand, D.Seott, L.Simon. — N.Y., 1997.

7.Rheumatology highlights, 1997 / Ed. P.Emery. — Oxford, 1997.

8.Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemiology of the Rheumatic Diseases. — Oxford University press, 1993.

73

Лекция 6

ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ЦИКЛОСПОРИНОМ А

Профессор Я.А.Сигидин (Институт ревматологии РАМН)

Циклоспориня Ая (ЦА)я представляетя собойя циклическийя полипеп-

тид,явыделенныйяизягрибковяTolypocladium inflatum ияCylindrocarpon lucidum.яСредия 9яразличныхяциклоспориновятолькоя 3яобнаружилияиммунотропныеяэффектыя(А,яСяияG),яизякоторыхялишьяЦАянашеляреальноеяприменениеявя медицине.яВажнойяособенностьюяЦАяявляетсяясочетаниея иммунодепрессивногоя действияя (яркоя проявившегосяя преждея всегоя прия подавленииятрансплантационногояиммунитета)ясяотсутствиемяобщегояцитотоксическогояэффекта.яТакимяобразом,яЦАяприсущеяопределенноеяселективноея влияниея ная иммуннуюя систему,я чтоя выгодноя отличаетя егоя отя классическихяиммунодепрессантов,яиспользуемыхявяревматологии,я— какя антиметаболитовя (метотрексат,я азатиоприн),я такя ия алкилирующихя (циклофосфамид,я хлорбутин).я Механизмя действияя ЦАя нея можетя считатьсяя полностьюя выясненным,я несмотряя ная большоея количествоя соответствующихяисследований.яБольшинствояавторовясчитают,ячтояосновноеязначениея вялечебномядействиияэтогояпрепаратаяпринадлежитяторможениюясинтезая ия секрециия ИЛ2я Т-лимфоцитами.я Проникнувя вя клеткуя путемя простой диффузии,я ЦАя специфическия связываетсяя ся внутриклеточнымия белкамия

—циклофиллинами,я участвующимия вя регуляциия белковогоя синтеза,я ия некоторымиядругими,яменееяизученнымиярегулирующимиябелкамия(вячастности,ясякальцийсвязывающимябелкомякальмодулиномяиякальциневрином).яЕстьятакжеяданныеяоясвязываниияЦАясянекоторымияядернымиябелками,я имеющимия отношениея кя транскрипциия генов.я Вя результатея отмеченногоя взаимодействияя ЦАя ся белкамия нарушаетсяя функционированиея генов,я кодирующихя синтезя цитокинов,я вследствиея чегоя продукцияя последнихя (особенноя ИЛ-2,я ноя такжея ИЛ-3,я ИЛ-4,я ИЛ-6я ия ИФ- )я снижается,я вя связия ся чемя происходитя угнетениея преимущественноя Т-кле- точныхяиммунныхяреакций,якоторымявяразвитиияРАяпридаетсяяособенноя большоеязначение.яТорможениеяактивностияВ-клетокяприяназначениияЦАя происходит,япо-видимому,япреимущественноявторично,язаясчетяингибиро- ванияя Т-клеточногоя звена,я хотяя имеютсяя отдельныея наблюденияя относительноя первичногоя влиянияя препаратая ная В-клетки.я Полагают,я чтоя вя

74

большихядозахяЦАяоказываетятормозящееявлияниеянаяфункциюяВ-клеток,я макрофагов,ятучныхяклетокяиябазофилов,яклетокякостияияхряща.яВясвязияся этимя становятсяя болеея понятнымия данныея обя угнетениия ЦАя синтезая ия секрециия ИЛ-1я ия ФНОя макрофагами.я Вя иммунодепрессивномя эффектея ЦАя определенноея значениея придаетсяя егоя способностия уменьшатья экс- прессиюяантигеновягистосовместимостия2-гояклассая(преждеявсегояDR)яная поверхностия макрофагов,я что,я возможно,я происходитя опосредованноя — благодаряяторможениюяпродукциияинтерфероная7.яКакяизвестно,ямолекулыяDRяиграютярешающуюярольявяпредставлениияантигеновямакрофагамия Т-лимфоцитам.я Некоторыея авторыя считают,я чтоя независимоя отя тормозящегоявлиянияя наясистемуяцитокиновя ЦАя противодействуетярезорбтивно- муявлияниюянаякостьяпростагландинаяЕ2,яИЛ-1яиягормонаяпаращитовид- нойяжелезы.яСелективностьядействияяЦАяпроявляется,явячастности,явятом,я чтояонятормозитясинтезятолькоячастияцитокинов,явырабатываемыхяТ-лим- фоцитамия ия макрофагами.я Так,я продукцияя гранулоцитарно-макро- фагальногояколониестимулирующегояфактораянеяснижается,ячто,явозможно,яобъясняетяредкостьягематологическихяосложненийяприялечениияЦА.

Привлекаютя большоея вниманиея данныея оя тормозящемя влияниия ЦАя ия некоторыхя егоя аналоговя ная клеточныйя мембранныйя комплекс,я ответственныйязаямножественнуюялекарственнуюярезистентность,яособенноя пояотношениюякяпротивоопухолевымяпрепаратам.яВясвязиясяэтимявозникаетя естественныйя вопрося оя потенциальнойя возможностия преодолеватья резистентностья кя антиревматическимя лекарственнымя препаратамя ся помощьюяЦА.

ЦАя существуетя вя видея растворая илия капсуля — дляя приемая внутрьяиявявидеярастворая — дляявнутривенногоявведения.яПриялечениия РАяпрепаратявводитсяятолькоявнутрь.яСуточнаяядозаяобычнояделитсяяная2я приемая— утромяиявечером.яОснованиемядляятакогояназначенияяслужитя относительноя длительныйя периодя полувыведенияя — 6ч.я Препаратя метаболизируетсяявяпечени,япоэтомуяприяпеченочнойяпатологиияпериодяполувыведенияя можетя значительноя удлинятьсяя — доя 20я ч.я Всасываниея изя пищеварительногоя трактая происходитя сравнительноя медленно,я иногдая соя значительнымия индивидуальнымияразличиями,я причемяприемя пищияещея болееязамедляетяего;явякровияЦАяактивноясвязываетсяясябелками,яособенноясялипопротеидами.яНеобходимояиметьявявиду,ячтояЦАядляявнутривенногоявведенияянеяможетяиспользоватьсяядляяприемаявнутрь:яэтаялекарственнаяяформаянеявсасываетсяявяпищеварительномятракте.

Зая последниея годыя выпущеная особаяя микроэмульсионнаяя формая ЦА,яполучившаяяназваниеянеорал,якоторыйятакжеяприменяетсяявнутрья(вя техя жея дозах),я ноя всасываетсяя полнеея ия быстрее.я Оня обладаетя большейя биодоступностью,я послея егоя назначенияя пикя концентрациия препаратая вя кровиядостигаетсяяраньшеяиябываетяболееявысоким.

75

ПервыеягодыяпримененияяЦАявямедицинеябылиясвязаныясяегояширокимяиспользованиемявятрансплантологии.яВяпоследующемяселективныея иммунодепрессивныея свойствая препаратая побудилия исследоватья егоя возможныйялечебныйяэффектяприярядеязаболеваний,ясвязываемыхясяиммуннойя ия аутоиммуннойя патологией.я Естественно,я чтоя средия нихя большоея вниманиеяпривлекалияревматическиеяболезни,япреждеявсегояРА.

Обобщаяя предшествующийя опыт,я B.Amor указывает,я чтоя среди,я болезнейя соединительнойя ткания толькоя прия РАя эффективностья ия переносимостья ЦАя являютсяя предсказуемымия ия контролируемыми.я Хотяя доя настоящегоявременияпродолжаютсяяотдельныеяпопыткияиспользоватьяЦАя уябольныхядругимия болезнямиясоединительнойяткани,яприменениеяэтогоя препаратаявяревматологиияпоказаноявяосновномяприяРАя(лечениеяпроведенояужеятысячамябольных).яВажнойяпредпосылкойядляядлительногояуспешногоялеченияяЦАябольныхяРАяоказаласьявозможностьяполученияятерапевтическогоя эффектая прия использованиия относительноя малыхя (поя сравнениюясятрансплантологией)ядоз.яТак,явя1986яг.ябылояотмеченояявноея клиническоеяулучшениеяприялеченииябольныхясятяжелымияформамияРАя вя суточнойя дозея 10я мг/кгя (A. van Rijthoven et al.).я Однакоя токсичностья препаратая оказаласья слишком высокой.я Вя 1991я г.я тея жея авторыя обнаружили,я чтоя дляя достиженияя терапевтическогоя эффектая оказаласья достаточнойясуточнаяядозая 5ямг/кг.яНаиболееясущественнымяэтапомяявилосья установлениея эффективностия дозыя 2,5я мг/кг/сутя [Сигидиня Я.А.,я Усовая С.Б.,я 1995;я Tugwell P.,я 1995].я Этуя дозуя мыя считаемя оптимальной,я посколькуя оная обеспечиваетя сочетаниея отчетливогоя лечебногоя действияя ия вполнеяудовлетворительнойяпереносимости.яПрименениеяменьшихядозя(вя частности,я 1я мг/кг/сут)я даетя явноя недостаточныйя эффект,я хотяя уя единичныхябольныхянекотороеяулучшениеяотмечалосьяияприятакойясуточнойя дозе.

Существуетярядядвойныхяслепыхяплацебо-контролируемыхяиссле- дований,явякоторыхябылиядоказаныядостовернаяятерапевтическаяяэффективностьяияудовлетворительнаяяпереносимостьяЦАяприяРАя[van Rijthoven A., 1986; Tugwell P., 1995; Dougados M.,я1996].яПроисходилоясуществен-

ноеяулучшениеятакихяпоказателейяактивностияРА,якакяколичествояболезненныхя ия воспаленныхя суставов,я силая кисти,я утренняяя скованность,я функциональныйяиндексяияС-реактивныйябелок.яВятояжеявремяядостовер- нойяположительнойядинамикияСОЭянекоторыеяавторыянеяотмечали.

Большинствоясовременныхяавторовяединодушныявятом,ячтоялечениея ЦАя следуетя начинатья ся суточныхя дозя 2,5—3,5я мг/кгя массыя паци- ента,ят.е.яобычноясоя150—200ямгявядень.яОтчетливыеяположительныеяре- зультатыяегояназначенияявябольшинствеяслучаевяможнояожидатьятолькоя черезя3ямесянепрерывнойятерапиия(хотяянекоторыеяклиническиеясимптомыя улучшенияя иногдая появляютсяя ия несколькоя ранеея — черезя 1,5—2

76

мес).я Поэтомуя популярнуюя рекомендациюя увеличиватья суточнуюя дозуя прия еея неэффективностия ужея черезя 4—6я недя ная 0,5— 1я мг/кгя ия продолжатья аналогичноея увеличениея черезя такиея жея интервалыя доя максимальнойясуточнойядозыя5ямг/кгянельзяясчитатьяобоснованной.яНарастаниеядозыявяподобныхяслучаяхяпроисходитянеоправданноябыстро,ятемяболееячтояотдельныеяисследователияотмечалиянаилучшийярезультатятолькоя черезя 6я мес.я Кромея того,я увеличениея суточнойя дозыя доя 5я мг/кгя значительнояповышаетявероятностьяпобочныхяэффектов.яПоэтомуянаяоснованиия практическогоя опытая намя представляетсяя наиболеея рациональнымя использоватья уя больныхя РАя вя качествея начальнойя суточнойя дозыя ЦАя 2.5я мг/кгяияприяхорошейяпереносимостиясохранятьяееянеизменнойявятечениея 3,5—4ямес.яЕслиявяэтотяпериодявременияположительныйяэффектяполно- стьюяотсутствует,ятоядальнейшееяприменениеяпрепаратаянецелесообразно.я Еслия жея улучшениея достигнуто,я ноя выраженоя недостаточно,я возможноя увеличениеядозыядоя3яилия3,5ямг/кгявясуткиявяпоследующиея2—2,5ямес,я т.е.я всегоя доя 6я мес.я Прия отсутствиия удовлетворительногоя результатая кя концуяэтогоясрокаяпродолжатьятерапиюяЦАябесполезно.

Оченья важно,я чтоя вя рядея наблюденийя установленоя тормозящеея влияниеяЦАянаяпрогрессированиеядеструктивныхясуставныхяизмененийяуя больныхяРАя[СигидиняЯ.А.,яУсоваяС.В.,я1995;я Thompson R., 1984; Russel R., 1993; Forre О.,я 1994],я чтоя вполнея обосновываетя включениея данногоя препаратая вя категориюя базисныхя антиревматоидныхя средств.я Оя томя жея свидетельствуетявозможностьяуменьшенияядозяпреднизолонаяияНПВПяная фонеяуспешногоялеченияяЦА.

РаботыяпоясопоставлениюяЦАясядругими базиснымияпрепаратамия немногочисленны.яVan den Borne иясоавт,янашли,ячтояпослеядвухлетнегоя назначенияяЦАяияхлорохиняоказалиятождественныйяположительныйяэффектяуябольныхяРА.яАналогичнымяобразомябылояпоказано,ячтоярезультатыялеченияяЦАясопоставимыясярезультатами,яполученнымияприялечениия D-пеницилламиномя(A. van Rijthoven)яияазатиоприномя[ForreяО.,я1994].

Вятечениеядлительногоявремениянаиболееябесспорнымяпоказаниемя дляяназначенияяЦАябольнымяРАяявляетсяянеэффективностьяилиянепереносимостья (либоя наличиея соответствующихя противопоказаний)я классическихя базисныхя средств.я Нася преждея всегоя интересовалия терапевтическиея возможностия ЦАя прия лечениия заведомоя тяжелыхя суставныхя формяРАяиянаиболееясерьезныхявариантовяболезниясявыраженнымиясистемнымия проявлениями.я Прия этом особенноя важнымя представлялсяя вопросяоясравнительнойяэффективностияЦАяиятакихянаиболееяпопулярныхя классическихя иммунодепрессантов-антиметаболитов,я какя метотрексатя ия азатиоприн,яуябольныхяРАясявнесуставнымияпроявлениямияболезни.яКакя известно,ятакиеябольныеяпредставляютянаибольшуюясложностьядляятерапии.яСяэтойяцельюямыяпровелияклиническоеяизучениеяЦАявясопоставле-

77

нииясяметотрексатомяияазатиоприномяуя75япациентов,ястрадающихятяжелымя РАя ся системнымия проявлениямия (уя всехя больныхя отмечалисья длительноея течение заболеванияя ия неэффективностья несколькихя базисныхя препаратов).яДлительностьятерапииявоявсехягруппахясоставлялаяодинягод.я Наяоснованиияпроведенныхяисследованийяоказалосьявозможнымясделатья выводяобяотчетливомябазисномяэффектеяЦАяприяРА:япрепаратяоказывал лечебноеядействиеяуябольшинстваябольныхякяконцуя3-гоямесяцаяназначе- ния,явызывалядостоверноеяуменьшениеянеятолькояклинических,янояияиммунологическихя проявленийя болезния (вя частности,я снижениея уровняя ревматоидногояфактораяияциркулирующихяиммунныхякомплексов),явянекоторойя степения тормозиля прогрессированиея суставнойя деструкции.я Вя ходеярандомизированногоясопоставленияяЦА,яметотрексатаяияазатиоприная всеятрияпрепаратаяобнаружилияотчетливыйяиявяпринципеяодинаковыйяположительныйя лечебныйя эффект.я Особенноя важно,я чтоя уя частия больныхя РА,я резистентныхя кя другимя иммунодепрессантам,я ЦАя такжея вызваля заметноея улучшение.я Такимя образом,я препаратя оказалсяя эффективнымя уя наиболеея серьезныхя больныхя РАя ия подтвердил,я чтоя оня можетя претендоватьянаясамостоятельноеяместоявяантиревматоиднойятерапииявякачествея средства,я назначаемогоя прия неэффективностия всехя другихя иммунодепрессантов.яИнтересно,ячтоявяотличиеяотярезультатов,яприведенныхявоя многихяпубликациях,ялечениеяЦАявянашихянаблюденияхяпривелоякядостоверномуяснижениюяСОЭ.

Некоторые вариантыяРА,яегояосложненияяиячастоясочетающиесяяся нимя синдромыя могутя влиятья ная возможностья назначенияя ЦА.я Вя частности,я прия синдромея Фелтия применениея препаратая вполнея возможно.я Наличиеяпризнаковявторичногояамилоидоза,ятемяболееяпочечного,яявляетсяяпротивопоказаниемядляятерапиияЦАявясвязиясяпотенциальнойянефротоксичностьюяэтогоя препарата.я Егоя использованиея уя больныхя РАяся синдромомяШегренаяспособнояулучшитьяпроявленияяартрита,яноянеяобнаруживалоя положительногоя влиянияя ная симптомыя сухогоя синдромая какя такового.

Вя течениея последнихя летя отчетливоя наметиласья тенденцияя кя назначениюя ЦАя вя раннейя стадиия РА.я Дляя этогоя имеютсяя определённыея теоретическиеяпредпосылки,якякоторымяотноситсяяпреждеявсегояфактяособенноя высокойя активностия Т-лимфоцитовя именноя ная начальныхя этапахя РА.я Такимя образом,я назначениея вя этотя периодя ЦА,я целенаправленноя тормозящегоя функциюя указанныхя клеток,я вполнея оправдано.я ЗначительныйяинтересявяэтомясмыслеяпредставляетябольшоеяисследованиеяPasero,явя которомябылиясопоставленыя результатыялеченияя 340я больныхя вяотносительноя раннемя периодея РАя (средняяя длительностья заболеванияя — 1,4 года),яизякоторыхя167япациентовяполучалияЦАявяначальнойясуточнойядозея3ямг/кгяия173я— обычныеябазисныеяпрепараты.яЧерезя12ямесялеченияя

78

клиническоеяулучшениеявяобеихягруппахябыло одинаковым.яОднакояпрогрессированиеясуставнойядеструкциияоказалосьядостовернояменьшимясредиялечившихсяяЦА.яОсобенноявпечатляющимиябылияразличияяуябольныхя безя признаковя костнойя деструкциия вя началея исследования.я Средия нихя черезя годя леченияя ЦАя эрозиия появилисья уя 11%,я ая ная фонея леченияя остальнымия базиснымия препаратамия — уя 52%.я Такоея торможениея анатомическогояпрогрессированияясуставныхяпораженийяуябольныхяРАясогласуетсяя ся отмеченнымя вя экспериментея ная моделия адъювантногоя артритая торможениемядеструкцииякостияияхрящаявоспаленныхясуставовявярезультатея назначенияя ЦА.я Вя тоя жея времяя ная небольшойя группея больныхя (44я человека)ясяраннейястадиейяРАяпослея2ялетялеченияянеябылояобнаруженоя различийя вя количествея костныхя эрозийя междуя группами,я получавшимия аналогичныея суточныея дозыя ЦАя (вя среднемя 2,7я мг/кг)я ия малыея дозыя хлорохиная(вясреднемя100ямгявядень)я[van den Borne В.,я1995].

Зая последниея годыя вя связия ся частойя неудовлетворенностьюя результатамия базиснойя монотерапиия РАя наблюдаетсяя тенденцияя кя комбинированиюя базисныхя средств,я вя томя числея ся использованиемя ЦА.я Имеютсяя сообщенияя оя развитиия клиническогоя улучшенияя послея добавленияя ЦАякяранееянедостаточнояэффективномуяметотрексатуя(Tugwell P., 1990], хлорохинуя [Dijkmans В.,я 1986;я Landewe M.,я 1990],я препаратамя золотая [Bensen W.,я 1996].я Нарастаниея терапевтическогоя эффектая вя подобныхя случаяхя можетя бытья вызваноя разнымия причинами:я истиннымя синергизмом,япростымясуммированиемяэффекта,яуменьшеннымявыделениемяранеея назначенногояпрепаратаяпочкамияиятемясамымяувеличениемявякровияегоя концентрации,я торможениемя геная лекарственнойя резистентности.я Вя настоящеея времяя проводитсяя крупноея международноея многоцентровоея двойноея слепоея исследованиея комбинированногоя леченияя метотрексатомя ияЦА.

Какяужеяуказывалось,япереносимостьяЦАясталаяудовлетворительнойя толькоя послея отказая отя ранеея применявшихсяя большихя дозя препарата.я Темя нея менеея дажея принятоея теперья использованиея меньшихя суточныхя дозя (2,5—3,5я мг/кг)я нередкоя сопровождаетсяя развитиемя побочныхя эффектов.я Средия нихя наиболеея частыя желудочно-кишечныея расстройствая (болия вя эпигастрии,я тошнота,я рвота,я понос),я артериальнаяя гипертония,яснижениеяфункциияпочекясяповышениемяуровняякреатининаявя сывороткеякрови,ягипертрихоз,ягиперплазияядесенясяихяповышеннойякровоточивостью,я неврологическиея расстройствая (головнаяя боль,я гиперестезиияилияпарестезии),яповышениеяуровняяпеченочныхяферментов,ябилирубина,якалия.яСамымиясерьезнымияизянихяявляются,янарушенияяпочечнойя функциияиягипертония.яВоямногихяслучаяхягипертонияяхорошояконтролируетсяяназначениемя умеренныхя дозя -блокаторов,янифедипинаяилиядру- гихя гипотензивныхя средств.я Отрицательноея влияниея ная функциюя почекя

79