Nasonova_V.A.,_Bunchuk_N.V._Лекции по клинической ревматологии_(Medicina,2001)-1

В недавних исследованиях было показано, что снижение активности экспериментального коллагенового артрита на фоне введения ингибиторов ангиогенеза коррелирует с уменьшением концентрации фактора роста эндотелия. Полагают, что одиняиз механизмов гиперэкспрессии фактора роста эндотелия связан сяпроцессом гипоксии—реперфузии, наблюдаемой в суставах у больныхя РА. Действительно, в области 5'- фланкированного участка гена фактора роста эндотелия идентифицировано несколько факторов транскрипции, активирующихся на фоне гипок- сии—реперфузии. Другой медиатор, присутствующий в синовиальной жидкости при РА, ТФР-Р, проявляет бифункциональную активность, в низких концентрациях стимулируя, а в высоких — ингибируя ангиогенез. Примечательно, что ангиогенная активность фактора роста эндотелия и ТФР-Ряопосредуется сходными механизмами, а именно КМА (особенно семейства интегринов), гиперэкспрессия которых обнаружена на клеткахясиновиальной ткани при РА. Важное значение придают ИЛ-8 — представителю С-Х-С семейства хемокинов, который рассматривается какя важный макрофагальный медиатор ангиогенеза. ИЛ-8 присутствуетя в избыточном количестве в суставных тканях и синовиальной жидкости при РА. Вероятными медиаторами ангиогенеза при РА являютсяярастворимые молекулы адгезии, такие как Е-селектин и сосудистаяя молекула адгезии-1, уровень которых существенно увеличен в сыворотке и синовиальной жидкости.

Лечение РА в этой стадии предполагает использование моноилия комбинированной терапии базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин Ая и др.), ГКС; интенсивно разрабатываются экспериментальные методы лечения, связанные с селективным ингибированием синтеза провоспалительных цитокинов, экспрессии молекул адгезии и др. Несомненный интерес представляет изучение возможности терапевтического применения естественных ингибиторов ангиогенеза, присутствующих в хрящевой ткани. Установлено, что уникальными особенностями хряща являются отсутствие кровеносных сосудов и резистентностья к развитию злокачественных новообразований, что позволило предположить наличие в нем ингибиторных субстанций. Ингибиторы ангиогенеза были выделены в чистом виде из различных типов хрящевой ткани. Наиболее популярным природным ингибитором ангиогенеза является вещество, изолированное из хряща акулы (жидкий экстракт — CarTCell), которое в настоящее время начали использоватьяв качестве вспомогательной терапии при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов (РА и остеоартроз), а также при злокачественных новообразованиях. На модели экспериментальногояколлагенового артрита у крыс было установлено, что ингибиторыя ангиогенеза обладают способностью предотвращать или существенно замедлять прогрессирование воспалительного поражения сус-

40

тавовяи образование паннуса. Следует также подчеркнуть, что ингибирование ангиогенеза — один из механизмов, определяющих терапевтическую эффективность некоторых противовоспалительных препаратов, использующихся для лечения РА, таких как миноциклин, антималярийные препараты, сульфасалазин, метотрексат, D-пеницилламин, талидомид, соли золота, ГКС.

Важный механизм хронизации воспаления при РА может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник. Установлено, что при РА отмечается нарушение эндогенного синтезая кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточнойяактивации иммунной системы и хронизации воспаления.

На поздних (2-я и 3-я) стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением автономные (опухолеподобные) процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация H-ras гена и др.).

Все эти данные хорошо объясняют те трудности, которые возникают в процессе лечения РА. Создается впечатление, что фармакотерапия РА может быть в большей или меньшей степени эффективнойя только в рамках достаточно узкого по времени «окна», до того периода (2—3-я стадии), когда клетки-мишени приобретают аномальныея (опухолеподобные) свойства, теряют способность отвечать на физиологические регулирующие антивоспалительные стимулы и становятся устойчивыми к фармакологическим воздействиям. Следует такжеяподчеркнуть, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах, достигающая 50% от максимальноявозможной, наблюдается именно на ранних стадиях РА (в течение 2— 6 лет от начала болезни), а выраженность деструкции суставов (пояданным рентгенологического исследования) коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Можно полагать, что активное лечение с использованием всего арсенала противовоспалительных препаратов именно на ранних стадиях заболевания является единственной реальнойя возможностью улучшить непосредственный и отдаленный прогноз уябольных РА.

Одной из важных проблем современной ревматологии продолжает оставаться разработка доступных для широкой клинической практики серологических методов, позволяющих оценить активность ия характер прогрессирования иммуновоспалительного процесса. Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаление, фиброз, аутоиммунитет и др.), однако их определение ограничено трудностями методического порядка. На результаты

41

определения цитокинов существенное влияние оказывает целый ряд факторов, а именно специфичностьяиспользуемых моноклональных антител к цитокинам в отношении ихяспособности связываться со свободными или связанными с белкамия молекулами (или теми и другими), интерференция с растворимымия рецепторами, наличие в циркуляции фрагментов или предшественников цитокинов, отсутствие корреляции между уровнем цитокинов, выявляемых иммунохимическими методами, и их биологической активностью, циркадные вариации синтеза цитокинов, наличие сопутствующих заболеваний и лекарственная терапия. Кроме того, большинство цитокинов обладают низкой устойчивостью и, связываясь ся клетками-мишенями, очень быстро исчезают из циркуляции послеявысвобождения из секретирующих клеток [16].

В последние годы проведена серия исследований, посвященныхя изучению клинического значения более стабильных лабораторныхя маркеров, уровень которых также отражает активность воспаления ияактивацию клеточного иммунитета. К ним относятся С-реактивныйя белок (СРВ), растворимые рецепторы (р) цитокинов (рИЛ-2Р, рФНО-55/75Р, рИЛ-1РА), растворимые формы молекул адгезии (ICAM-1, ICAM-3, Р- селектин, Е-селектин и др.) и неоптерин, биохимическийяпоказатель, отражающий цитокинзависимую активацию иммунокомпетентных клеток

[8].

Таблица 3.2. Связь между уровнем СРБ и характером рентгенологического прогрессирования суставной деструкции

Примечание. У больных с выраженным и умеренным рентгенологическимяпрогрессированием исходный средний уровень СРБ существенно выше, чем уябольных без рентгенологиче-

ского прогрессирования (р=0,001 и р<0,05 соответственно).

В настоящее время благодаря разработке высокочувствительногоя иммуноферментного метода вновь возрос интерес к определениюяСРБ —

42

острофазового белка, синтез которого регулируется провоспалительными цитокинами, а уровень в сыворотке хорошо отражаетя активность воспаления. В ряде исследований показано наличие корреляции между уровнем СРВ и провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и плазме при РА и других воспалительных ревматических заболеваниях [3]. Изучается значение СРБ для оценки прогрессирования деструктивных изменений в суставах при РА. По нашим данным, у больных с исходно повышенным уровнем СРБ наблюдается более выраженное прогрессирование эрозивного процесса в кистях и стопах в течение 6—12 мес наблюдения (табл. 3. 2). Кроме того, при РА увеличение уровня СРБ коррелирует с прогрессированием генерализованного (позвоночник, шейка бедренной кости) остеопороза, по данным костной денситометрии [4], и концентрацией биохимических маркеров, отражающими деструкцию (циркулирующий олигомерный белок хряща) и регенерацию (эпитоп 846 хондроитинсульфата) хряща. Примечательно, что увеличение концентрации циркулирующего олигомерного белка хряща и снижение уровня хондроитинсульфата (эпитоп 846) ассоциируется с быстрой деструкцией хряща и неблагоприятным в отношении инвалидизации прогнозом. Таким образом, СРБ является чувствительным лабораторным индикатором воспалительной активности синовита, деструкции хряща, потери костнойя массы и в целом показателем индуцированного воспалением системного катаболического процесса.

Наши результаты и данные других авторов свидетельствуют оя важном клиническом значении определения неоптерина (6-D-эритро- 1',2',3'-тригидроксипропилптерин). Неоптерин — низкомолекулярноея вещество (молекулярная масса — 253 Да), промежуточный продуктяметаболизма гуанозинтрифосфата (ГТФ), который регулируется ГТФциклогидролазой 1. Его синтез происходит в макрофагах под действием ИФ- , вырабатываемого Т-лимфоцитами в процессе их активациия и, в меньшей степени, В-лимфоцитами и ЭК. Определенной костимуляторной активностью обладает и ФНО- . Хотя функции, выполняемые неоптерином в организме, до конца не ясны, существование специфической регуляции его продукции свидетельствует о важной ролия этого вещества в организме человека. Например, добавление неоптерина в культуру моноцитов, стимулированных липополисахаридом in vitro, приводит к усилению высвобождения ФНО- . Неоптерин способен усиливать клеточную цитотоксичность, опосредованную свободными кислородными радикалами, играющими важную роль в повреждении ЭК, посредством индукции их апоптоза, принимает активноея участие в образовании оксида азота. Увеличение синтеза неоптериная продемонстрировано при различных заболеваниях, характеризующихся активацией клеточного иммунитета, таких как инфекционные болезни (туберкулез, малярия, СПИД и др.), злокачественные новообразования, неспецифический язвенный колит, бо-

43

лезнь Крона, а такжеяпри пересадке органов и аутоиммунных заболеваниях. Наши данныея свидетельствуют о тесной корреляции между уровнем неоптерина ияклинико-лабораторными показателями активности иммуновоспалительного процесса при РА, СКВ, гранулематозе Вегенера, болезния Бехчета, полимиозите (дерматомиозите), системной склеродермии, острой ревматической лихорадке, хроническом миокардите и дилатационной кардиомиопатии [1,9, 14, 18—21] (табл. 3.3). Нами установлено, что развитие иммунопатологического процесса при РА сопровождается увеличением сывороточной концентрации СРБ, неоптерина, растворимых рецепторов цитокинов (рИЛ-2Р, рФНО- ), растворимых молекул адгезии (р1САМ-1, pICAM-3 и рР-селектина), причемяуровень неоптерина и Р-селектина лучше всего коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности РА (табл. 3.4). Связь между уровнем рР-селектина и активностью РА представляет особыйя интерес.я Напомним,я чтоя рР-селектиня (гранулярныйя мембранныйя белокя 140)я хранитсяявя -гранулахятромбоцитовяиясекреторныхягранулахя(тельцаяWeibel- Palade)я ЭК.я Оня обеспечиваетя взаимодействиея междуя тромбоцитамия ия лейкоцитамияиямеждуялейкоцитамияияЭК,яаяегояэкспрессияяиндуцируетсяя воспалительнымия медиаторамия (гистамином,я тромбином,я липополисахаридом,якомпонентамиякомплемента,яФНО,ясупероксиднымиярадикаламияия др.),япринимающимияучастиеявяпатогенезеяРА.яПояданнымяиммуногистохимическихяисследований,яприяРАяотмечаетсяяувеличениеяэкспрессиияРселектиная ная ЭКя ия макрофагах.я Кромея того,я увеличениея уровняя рРселектиная можетя отражатья активациюя тромбоцитов,я которымя придаютя важноеязначениеявяпатогенезеяРА.

Таблица 3.3. Клиническое значение неоптерина при ревматических заболеваниях и поражении миокарда

44

ECLAM (European consensus lupus activity measure) — Европейские критерии ак-

тивности СКВ.

" BVAS (Birmingham vascular activity score) — Бирмингемский индекс активности васкулита. -,

*" NYHA (New York Heart Association) — Нью-Йоркская кардиологическая ас-

социация.

Таблица 3.4. Корреляция между уровнем СРБ, неоптерина, растворимых рИЛ-2Р, рФНО-а, клеточных молекул адгезии и клиниколабораторными показателями активности РА

45

Такимя образом,я развитиея хроническогоя воспаленияя прия ревматическихя заболеванияхя опосредуетсяя сложнымя сочетаниемя разнообразныхя нарушенийявясистемеяиммунитета,яаяактивностьявоспаленияякоррелируетя сяизменениемясинтезаяширокогояспектраяиммунныхямедиаторов.яРасшифровкаямеханизмовяразвитияяиммунопатологическогояпроцессаяиявоспаленияяимеетяоченьяважноеязначениеядляяразработкияновыхяметодовядиагностики,япрофилактикияиялеченияяревматическихязаболеваний.я

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ

1.Баранов А.А., Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л. иядр.яНеоптеринясывороткиякровия приягеморрагическомяваскулитея//яКлин.ямед.я— 1997. — №я6.я— С.я34—35.

2.Насонов Е.Л. Противовоспалительнаяятерапияяревматическихяболезней.я— М.:я М-Сити,я1996.я— 345яс.

3.Насонов Е.Л., Баранов А.А., Чичасова Н.В. и др. Клиническоея значениея С-

реактивногоя белкая прия ревматоидномя артритея (Обзоря литературыя ия собственныея данные)я //яКлин.ямед.я— 1997. — №я7.я— С.я29—32.

4.Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблемая остеопорозая вя ревматологии.я— М.:яСтин,я1997.

5.Насонов Е.Л., Цветкова Е. С., Тов Н.Л. Селективныеяингибиторыяциклоокси- геназы-2:яновыеяперспективыялечения,язаболеванийячеловекая//яТер.яарх.я— 1998. — №я5.я

—С.я8—14.

6.Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточныеявзаимодействия.я— М.:яМедицина,я 1995.—222с.

7.Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Ролья эндотелиальнойя клеткия вя иммунопатологиия//яТер.яарх.я— 1992. — №я3.я— С.я150—157.

46

8.Фукс Д., Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л. и др. Клиническоея значениея нео-

птеринаяприязаболеванияхячеловекая//яТер.яарх.я— 1993. — №я5.я— С.я80—87.

9.Самсонов М.Ю., Прокаева Т.Е., Маданат В. и др. Сывороточныйянеоптериня прияболезнияБехчетая//яКлин.ямед.я— 1995. — №я5.я— С.я53—55.

10.Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. — 1998. — Vol. 91. — P.3527—3561.

11.DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and medicine // FASEB J. — 1998. — Vol. 12. — P. 1063—1073.

12.Feldman М., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis

//Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P. 397—440.

13.Koch A.E. Angiogenesis. Implications for rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum.

— 1998. —Vol. 41. — P. 951—962.

14.Nassonov Е., Samsonov М., Tilz G.P. et al. Serum concentrations ofneopterin, soluble interleukin 2 receptor, and soluble tumor necrosis factor receptor in Wegener's granulomatosis // J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 24. — P.666—700.

15.O'Garra A. Cytokines induce the development of functionally heterogenous Т helper cell subsets // Immunity. — 1998. — Vol. 8. — P. 275—283.

16.Oppenheim J., Rossio J., Gearing A.J.H. Clinical applications of cytokines:

Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy // Oxford University Press. — 1993.

17.Romagnani S. Lymphokine production by human Т cells in disease state // Ann. Rev. Immunol. — 1994. — Vol. 12. — P. 227—257.

18.Samsonov М., Nassonov Е., Kostin S. et al. Serum neopterin — possible immunological marker of myocardial inflammation in patients with dilated heart muscle disease. // Europ. Heart J. — 1991. — Vol. 12 (Suppl. D).—P. 151—153.

19.Samsonov M.Y., Tilz G.P., Egorova 0. et al. Serum soluble markers of immune activation and disease activity in systemic lupus erythematosus // Lupus. — 1994. — Vol. 4.

—P. 29—32. 20. Samsonov M., Tilz G.P., Pisklakov V. et al. Serum soluble receptors for tumor necrosis factor alpha and interleukin-2, and neopterin in acute rheumatic fever // Clin. Immunol. Inmunopath. — 1995. — Vol. 74. — P. 31—34.

21.Samsonov M.Y., Nassonov E.L., Tilz G.P. et al. Elevated serum levels of neopterin in adult patients with polymyositis/dermatomyositis // Brit. J. Rheumatol. — 1997. — Vol. 36. — P. 656—660.

22.Samsonov M., Lopatin L., Nassonov E.L. et al. The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosteron system in congestive heart failure / / J. Intern. Med. — 1998. — Vol. 243. — P. 93—98.

23.Vane J. Towards a better aspirin // Nature. — 1994. — Vol. 367. — P. 215—

216.

24.Utz P.J., Anderson P. Posttranslational protein modifications, apoptosis, and the bypass of tolerance to autoantigens // Arthr. Rheum. — 1998, — Vol.41.—P. 1152—1160.

25.Urbina-Joiro H., Cardie! M.H., Alcocer-Virela J. Reclassifying the pathogenesis of rheumatoid arthritis: from the susceptibility to the degenerative stages // Clin. Exp. Rheumatol. — 1998. — Vol. 16. — P. 87— 91.

47

Лекция 4

РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА (РЕВМАТИЗМ) В XX в.

Академик РАМН профессор В.А.Насонова, профессор

Н.Н.Кузьмина (Институт ревматологии РАМН)

Какя показываетя накопленныйя мировойя наукойя опыт,я ревматизмя (ревматическаяялихорадкая — РЛ)янаяпротяженииявсегояXXяв.яоставалсяя актуальнойя проблемойя дляя многихя стран.я Ведущиея отечественныея ия зарубежныея исследователия рассматриваютя РЛя какя уникальноея сердечнососудистоеязаболевание,якотороеядоянастоящегоявремениябудоражитяумыя ученых.

Ревматизмя(РЛ)я— системноеявоспалительноеязаболеваниеясоединительнойя ткания ся преимущественнойя локализациейя процессая вя сер- дечно-сосудистойя системе,я развивающеесяя вя связия ся инфекциейя - гемолитическимя стрептококкомя группыя Ая уя лиц,я главнымя образомя мо- лодогоявозрастая(7—15ялет),япредрасположенныхякянемуя[15].я.

Эпидемиология. Труднояназватьякакое-либоядругоеязаболевание,я вя статистическиея материалыя поя которомуя былия быя внесеныя столья ошеломляющиеярезультаты.

Анализируяя заболеваемостья РЛ,я обычноя ссылаютсяя ная данныея министерстваяздравоохраненияяДании,явясоответствииясякоторымиявя1900 г.я оная составлялая 200я ная 100я 000,я илия 2я ная 1000я населения.я Вя нашейя странеязаяточкуяотсчетаяможноявзятьяматериалыя1925яг.:язаболеваемостья острымя суставнымя ревматизмомя (терминологияя техя лет,я эквивалентнаяя РЛ)ясоставлялаявяМосквея8,2,явяМосковскойяобластия— 18,1,явяТвери— 11,1яная1000янаселения,ят.е.я820,я1810яия1110яна 100 000 [5].

Систематическаяя работая поя снижениюя высокойя заболеваемостия РЛяияраспространенностиявсехяформяревматизмаяначаласьявоявторойяполовинеястолетия.яВтораяяполовинаяXXястолетияяхарактеризоваласьябольшимия успехами,я достигнутымия вя разработкея вопросовя прогнозирования теченияя ия исходая РЛя [Насоновая В.А.,я Бронзовя И.А.,я Долгополовая А.В.,я

1978—1991].

48

ПояданнымяМосковскогоядетскогоякардиоревматологическогоядиспансерая [10],я распространенностья ревматизмая вя Москвея вя шестидесятыея годы,ясоставлявшаяя13,8яная1000ядетскогоянаселения,явя1997яг.яснизиласья доя0,09яная1000,яаязаболеваемостья— ся1,25ядоя0,03яная1000я(рис.я4.1).яВя целомя поя Россиия кя концуя XXяв.я заболеваемостья всемия формамия ревматизмаясоставилая17яная100я000янаселения,яаяпояактивномуяревматизмуя—

5,4.

Рис. 4.1. Распространенностья ия заболеваемостья РЛя вя Москвея (ная 1000я детскогоя населения).я1я— распространенность;я2я— заболеваемость.

Такимяобразом,яприясравнениияданныхя1925яия1996ягг.явыявляетсяявпечатляющееяснижениеязаболеваемости,янесмотряянаявсюяусловностья такогоясопоставления.яЭтаятенденцияяхарактернаядляявсехяразвитыхястраня мира,ячтояпозволяетясвязыватьясущественноеяснижениеязаболеваемостияия распространенностия ревматизмая соя значительнымя улучшениемя качествая жизни,я питанияя ия медицинскойя помощи.я Несомненно,я большуюя ролья сыгралаявведеннаяясяначалая50-хягодовябициллинопрофилактика.яВместея ся темя необходимоя подчеркнуть,я чтоя снижениея заболеваемостия РЛя нача- лосьяещеясясерединыя30-хягодовядояповсеместногоявведенияяантибиотико- терапиияияантибиотикопрофилактики,ясовпавясятенденциямиявясовершен-

49