ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

Правила ориентации нового заместителя в реакциях электрофильного замещения

1. Доноры электронов, активаторы ароматического ядра

Направляют новый заместитель в орто- и пара-положения, облегчают протекание реакций электрофильного замещения по сравнению с бензолом за счет увеличения электронной плотности на ароматическом ядре.

1) заместители, имеющие положительный индуктивный эффект (+I) – все алкильные группы (R)

2) заместители, имеющие положительный мезомерный эффект (+M) – все функциональные группы, которые содержат атомы с неподеленными электронными парами. Причем эти атомы непосредственно связаны с атомом

Для действия на ароматическое ядро приведенных выше групп характерно сочетание двух конкурирующих эффектов: положительного мезомерного и отрицательного индуктивного. Положительный мезомерный эффект этих групп преобладает над отрицательным индуктивным, и действие заместителя донорное.

Различают сильные, средней силы и слабые активаторные группы.

NH2 (NHR , NRR1) > OH > OR > NHCOCH3 > алкилы

245

Кроме описания действия заместителей на ароматическое ядро с помощью мезомерного и индуктивного эффектов, используют так называемый динамический подход. В этом случае описывают три возможных σ-комплекса и выбирают наиболее энергетически выгодный, используя правила метода резонанса.

Пример:

++

Орто- и пара-σ-комплексы энергетически более выгодны по сравнению с мета-σ-комплексом, так как в орто- и пара-σ-комплексах положительный заряд делокализован с участием четырех резонансных структур. В наборе имеются резонансные структуры*, в которых заместитель принимает участие в делокализации положительного заряда, их вклад особенно существенен.

2. Доноры электронов, дезактиваторы ароматического ядра

Галогены направляют новые заместители в орто- и пара-положения, но при этом затрудняют протекание реакций электрофильного замещения по сравнению с бензолом.

Для действия галогенов характерно сочетание положительного мезомерного (+М) и отрицательного индуктивного эффектов (-I) примерно равной силы. Мезомерный эффект (+М) обеспечивает орто-, пара-ориентацию, при этом наиболее выгодными будут орто- и пара-σ-комплексы, которые будут

246

идентичны описанным для фенола. Атомы галогена при орто- и паразамещении участвуют в делокализации заряда в соответствующих σ- комплексах. Значительный отрицательный индуктивный эффект (–I), характерный для галогенов, приводит к общему снижению реакционной способности галогенаренов в реакциях электрофильного замещения.

3. Акцепторы электронов, дезактиваторы ароматического ядра

Направляют новый заместитель в мета-положение, оттягивают электронную плотность из ароматического ядра, что затрудняют протекание реакций электрофильного замещения (SE ArH) по сравнению с бензолом.

1.Заместители, имеющие отрицательный индуктивный эффект (-I)

-CCl3, -CF3, -NH3, -NR3 (R-алкил)

Cl -δ

+δC Cl -δ

2. Заместители, имеющие отрицательные мезомерный и индуктивный эффекты, (–М, -I)

247

В случае электороноакцепторов энергетически более выгодным будет мета-σ-комплекс. В орто- и пара-σ-комплексах вклад резонансной структуры*, имеющей два положительных заряда рядом, минимальный.

При наличии в бензольном ядре двух заместителей в реакциях SE ArH

реализуется согласованная или несогласованная ориентация. Основное направление реакции можно предсказать, ориентируясь на следующие обобщения:

1 Влияние сильноактивирующих групп преобладает над влиянием слабоактивирующих и слабодезактивирующих групп, например:

NH2 (NHR,NRR), OH>OCH3>NHCOCH3>R>мета ориентанты

248

2. Новый заместитель не вступает в положение, которое находится между уже имеющимися заместителями, расположенными 1,3.

Примеры реакций с согласованно и не согласованной ориетацией:

Реакционная способность гомологов бензола

Гомологи бензола способны реагировать по двум направлениям с участием ароматического ядра и боковой цепи (алкильных групп) в зависимости от природы реагента.

1. Реакции по ароматическому ядру

За счёт донорного эффекта алкильной группы реакции элекеторофильного замещения, SE ArH идут в орто- и пара-положения ароматического ядра, при этом условия реакций мягче, чем для бензола.

а) галоидирование

2.4,6-триметилбромбензол

249

б) нитрование

Обратите внимание, как, по мере увеличения числа акцепторных групп (NO2), повышается температура реакций нитрования.

в) сульфирование

SO3H

пара-толуолсульфокислота (ПТСК)

В реакции преимущественно образуется пара-изомер

г) алкилирование

пара-изопропилэтилбензол (преимущественно)

д) ацилирование

250

+ HCl AlCl3

COCH3

п-этилфенилэтанон, пара-этилацетофенон (преимущественно)

2. Реакции по боковой цепи

Алкильный фрагмент молекулы бензола вступает в реакции радикального замещения, SR с участием атома углерода в α-положении (бензильное положение).

образованию бензойной кислоты.

3. Реакции по двойной связи

а) гидрирование

CH3

251

б) озонирование

Конденсированные арены

Конденсированные арены являются ароматическими системами (n=2 и 3), но двойственная реакционная способность у них выражена сильнее, чем у бензола. Для конденсированных аренов характерны реакции SE ArH, а увеличение степени ненасыщенности приводит к тому, что они легче вступают в реакции присоединения и легче окисляются.

Реакционная способность нафталина

Реакции SE ArH для нафталина идут, главным образом, по α-положению, за исключением сульфирования. Электрофильное присоединение AdE протекает по положениям 1,4 , при этом нафталин проявляет свойства сопряженных диенов.

Реакции электрофильного замещения, SE ArH

α-ацетилнафталин

252

Вреакциях образуется, преимущественно, α-σ-комплекс, поскольку в его резонансном гибриде имеются две резонансные структуры*, сохраняющие бензольное ядро и вносящие максимальный вклад в резонансный гибрид, что не характерно для β-σ-комплекса.

Вреакции сульфирования реализуется кинетический и термодинамический контроль за составом продуктов, что является следствием обратимости реакции (см. также тему «Диены»).

При 80°С главным продуктом реакции является α-нафталинсульфокислота

–кинетически контролируемый продукт, при 180°С – более устойчивая β- нафталинсульфокислота _ термодинамически контролируемый продукт. При 180°С первоначально образующаяся α-нафталинсульфокислота за счет обратимости реакции превращается в нафталин, а из него образуется, премущественно, в более стабильная β-нафталинсульфокислота (см.схему).

253

Реакции электрофильного присоединения, восстановления и окисления

декалин

Реакционная способность антрацена и фенантрена

Реакции электрофильного замещения, SE ArH и электрофильного присоединения, AdE для антрацена протекают преимущественно по положениям 9 и 10 (см. нижеприведенную схему).

254