ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

Добавил:

lulo Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Московский государственный университет технологий и управления им. К.Г. Разумовского

Предмет:

Фармацевтическая химия

Файл:

CH3-CH2-CH2 C

CH3-CH2-CH2-C

CH3-CH2-CH2Br + CO2

OAg - AgBr

.pdf

Скачиваний:

148

Добавлен:

05.02.2019

Размер:

4.4 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 275 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

O CH3-CH2-C NH2

амид пропановой (пропионовой) кислоты, пропиоамид

нитрилы		2	1
нитрилы	R-C≡N	CH3-C≡N
		нитрил этановой (уксусной)
		кислоты, ацетонитрил
	3	2	1
	CH3-CH2-C≡N

нитрил пропановой (пропионовой) кислоты, пропионитрил

Галогенангидриды и ангидриды карбоновых кислот

Важнейшие и наиболее реакционноспособные производные кислот. Методы получения приведены в теме “Карбоновые кислоты”.

Легко вступают в реакции нуклеофильного замещения галогена и карбоксилат-аниона у sp2-гибридизованного атома углерода. Галоген и карбоксилат-анион, имеющие сильный отрицательный индуктивный эффект, создают дополнительный дефицит электронной плотности на атоме углерода карбонильной группы, что облегчает атаку нуклеофила.

+δ O−δ	+δ1	−δ		+δ2	−δ
		O	>		O
R-C	> R-C	O		R-C
Hal	R-C				OH
		O
уменьшение реакционной способности соединений
в реакциях SN у карбонильной группы, +δ					> +δ1 > +δ2

(В данном случае мы не учитываем донорный мезомерный эффект заместителей при карбониле)

I.Реакции нуклеофильного замещения

Общие схемы механизма нуклеофильного замещения у sp2- гибридизованного атома углерода карбонильной группы:

+δ	O−δ	O		+δ	O−δ
R-C	+ Nu	R C Hal		R-C	+ Hal
	Hal	Nu	хорошо уходящая		Nu
Hal = Cl, Br		Nu	группа
Hal = Cl, Br

138

+δ O−δ		O		O
R-C				O
R-C	O + Nu	R C Nu	R-C	+ R-COO
R-C	O			Nu
	O	O-C=O		Nu
		O-C=O

R группахорошо уходящая

Ацилирование – это введение ацильной (R-CO) группы к атому кислорода (О-ацилирование) или к атому азоту (N-ацилирование). Галогенангидриды и ангидриды являются наиболее часто применяемыми ацилирующимим агентами. Реакции идут без катализаторов.

Примеры реакций для галогенангидридов

CH OH +δ

H-O-H

CH3-C

+ HCl

HCl +

OCH3

−δ

CH3-C

метилэтаноат,

уксусная кислота

метилацетат

-NaCl

2 NaOH

(Nu = OH)

CH3-C

+ H2O

ONa

ацетат натрия

Механизм ( ) образования метилацетата SN

Nu: CH3OH

+δ

H O

CH3

CH -C

−δ

−C Cl

CH3-C

- H

OCH3

- Cl

O-CH3

CH3

метилацетат

HN(CH3)2

+δ

NH3

HCl +

CH3-C

N(CH3)2

CH3-C

−δ

CH3-C

+ HCl

NH2

N,N-диметилацетамид

ацетамид

R-C

O Na

CH3-C

+ NaCl

R-C

смешанный ангидрид (R-алкил)

139

Ацилирование с помощью ангидридов протекает по аналогичным схемам и механизму, при этом кроме соответствующего продукта всегда образуется карбоновая кислота. Ниже приведена схема и механизм образования сложного эфира из уксусного ангидрида.

CH3-C	O H	CH3 O	O
CH3-C	O	O	C		CH3	CH3-C	O	+ CH3COOH
CH3-C	O	CH3−C O-CH3	СH3	O	CH3	CH3-C		+ CH3COOH
CH3-C	O	H - CH3COO	СH3	O	- H		OCH3
	O	H - CH3COO			- H	метилацетат
		O-C=O		H
		CH3		H
		CH3

Другие реакции галогенангидридов

1. Взаимодействие с избытком реактива Гриньяра (синтез третичных спиртов)

MgBr

+δ

−δ

+δ

−δ

+δ

R←MgBr

CH3

←MgBr CH3

CH3-C

−δ

CH3

-MgClBr

H3O

CH3 C

+ MgOHBr

Реакция не останавливается на стадии образования кетонов, для синтеза используют избыток реактива Гриньяра.

2. Восстановление (по Розенмунду)

R-C O		H	H2/Pd		O
						LiAlH	4 R-CH2OH
		R-C-O H
				R C


H	-HCl		BaSO4		Cl

		Cl

СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ

Сложные эфиры вступают в реакции нуклеофильного замещения менее легко, чем галогеноангидриды и ангидриды, что связано с более выраженным +М эффектом заместителя (R1O). Реакции успешно идут только в присутствии каталитических количеств минеральных кислот.

−δ +δ O

R-C O R1

140

1. Реакции нуклеофильного замещения алкоксигруппы а) Гидролиз, необходим кислый или щелочной катализ

			O		H2O			O
		CH3-C				CH -C		+ CH3OH
		CH3-C	OCH3		H		3	OH
			OCH3		H			OH
Механизм SN
Nu: H2O
	O H	OH	O	H		OH H		OH		O + CH3OH
		OH		H CH3-C-O H
CH3-C		CH3-C					CH3-C-O H		CH3-C
CH3-C	OCH3	CH3-C					CH3-C-O H		CH3-C
	OCH3	OCH3				OCH3				OH
		OCH3				OCH3		O CH3
							H	O CH3
							H
CH3-C	O	NaOH	CH3-C		O	+ CH3OH
CH3-C	OCH3	H2O	CH3-C			+ CH3OH
	OCH3	H2O			ONa

Механизм SN

Nu: −OH

+δ	−δ	OH	O		O		NaOH	O
+δ	O	OH			O		NaOH	O
CH -C			CH3-C-OH	CH3-C		+ CH3O	CH3-C	+ CH3OH
3	OCH3				OH		H2O	ONa
	OCH3		OCH3		OH		H2O	ONa
			OCH3				-OH
							-OH

б) Переэтерификация - взаимодействие со спиртами, образование нового сложного эфира.

+δ O		−δ	н-C H OH (изб.)			O
			3 7		CH -C			+ CH3OH
CH3-C						-

	OCH3		3				н
				H		OC3H7

Механизм SN, Nu: н-C3H7OH, аналогичен кислому гидролизу сложных эфиров.

в) Аммонолиз – взаимодействие с NH2X (X=H, NH2)

141

O	NH2-NH2		O	NH3	O	+ C2H5OH
C2H5OH + CH3-C		CH3-C	OC2H5		CH3-C
				t0C
NH-NH2					NH2
гидразид уксусной кислоты					ацетамид

Механизм SN

Nu: NH2-NH2 (NH2-X)

+δ	−δ	NH2-NH2	O			O				O
+δ	O	NH2-NH2	−C NH-NH		CH	−C NH-NH			CH3-C	O
CH -C		CH	−C NH-NH		CH	−C NH-NH		2	CH3-C	+ C H OH
3		3		2	3			2		2	5
	OC2H5		O-C H H			O-C H				NH-NH2
			O-C H H			O-C H	5
			2	5	H	2	5
					H

2. Сложноэфирная конденсация по Кляйзену – реакция замещения алкокси группы на остаток сложного эфира, что приводит к образованию эфиров β- оксокислот. Участвуют две молекулы сложного эфира. Реакцию катализируют алкоголяты (чаще этилат натрия) – в качестве оснований.

O		+δ	−δ	O		O	O
CH3-C		+ H→CH -C				CH3-C-CH2-C	+ C2H5OH

OC	H		2	OC2H5	C2H5ONa		OC2H5
		5
2			метиленовая			этиловый эфир 2-оксобутановой
карбонильная
компонента			компонента			кислоты, ацетоуксусный эфир

Механизм SN

Nu: CH2-C
	OC2H5
	O			C2H5O	CH2-C	O	O
CH2-C				-C2H5OH	CH2-C	OC2H5	CH2=C
	OC	H	5	-C2H5OH		OC2H5	OC2H5
H	2		5				метиленовая
H							метиленовая
							компонента
	O				O	O	O		O	O
	O				O	CH3-C CH2-C	O		O	O
CH3-C	OC2H5		+ CH2-C		OC2H5	CH3-C CH2-C	OC2H5 -C H O		CH3-C-CH2-C	OC2H5
						OC2H5	2	5
						OC2H5

В сложноэфирной конденсации в качестве метиленовой компоненты можно использовать метилалкилкетоны, при этом образуются β-дикетоны.

142

Пример реакции

CH3-C

H-CH2-C-CH3

CH -C-CH

-C-CH + C H OH

OC2H5

C H ONa

β 2

пентадион-2,3

3. Восстановление сложных эфиров

CH3-C

1) LiAlH4

2 C2H5OH

OC2H5

2) NaOH/H2O

4. Реакция с реактивом Гриньяра (синтез третичных спиртов)

−δ

+δ

O MgBr

−δ

+δ

CH3←MgBr

+δ

CH3←MgBr

CH3-C

CH3-C CH3

CH3-C

-CH3

OC2H5

-C2H5OMgBr

OC2H5

O MgBr

OΗ

O−δ

H3O

CH3-C CH3

-MgOHBr

CH3

СОЛИ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

1. Синтез сложных эфиров

R-C	O	/		R-C	O	+ AgI
		/				+ AgI
	OAg + R		I		OR/

алкилалканоаты

Эта реакция используется в том случае, когда спирты и карбоновые кислоты труднодоступны.

2. Синтез бромистых алкилов

O	Br2
CH3-CH2-CH2-C		CH3-CH2-CH2Br + AgBr + CO2

OAg CCl4, 800C

143

Механизм реакции, SR

3.Реакция Дюма (см. тему “Алканы”, синтез алканов)

4.Реакция Кольбе (синтез алканов)

O электролиз	CH	-CH	+ CO		+ NaOH + H
CH3-C	3	3		2		2
ONa H2O

Механизм

O	-2 е-		O
2 CH -C		2 CH3 C	CH3-CH3 + 2 CO2
3	анод		O
O	анод		O

5. Синтез кетонов пиролизом солей Ca+2 , Mg+2, Mn+2 карбоновых кислот

(см. тему “Альдегиды, кетоны”).

АМИДЫ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Амиды менее реакционноспособны в реакциях нуклеофильного замещения, чем сложные эфиры, что является следствием более сильного p, π- сопряжения НПЭ атома азота аминогруппы и π-связи карбонила. Следствием этого сопряжения также является отсутствие осно́́вныхсвойств у амидов и более выраженная NH-кислотность по сравнению с аминами.

Синтез амидов приведен в теме «Карбоновые кислоты». Амиды муравьиной кислоты получают из оксида углерода и аммиака (аминов).

O	H-N(CH3		)2 CO	NH3	O
H-C	H-N(CH3				H-C


N(CH3)2		t0C		1400C	NH2
N,N-диметилформамид					формамид

1. Гидролиз амидов

а) кислый

	O	H2O	O
CH3-C		H2O	CH3-C
CH3-C			CH3-C
	NH2 H		O NH4
			этаноат аммония

144

Механизм SN

Nu: H-O-Н

			OH	O	H	OH	O H
			OH		H	OH			O
CH	-C O	H	CH -C		H CH3-C-O-H		CH3-C-O-H	CH3-C	O	+ NH4
3	NH2		3			NH2 H			OH
	NH2		NH2
			NH2				NH3
							NH3

б) щелочной

O	NaOH		O
CH3-C		CH3-C	+ NH3

NH2	H2O		ONa
		этаноат натрия

Механизм SN

Nu: −OH

	−δ			O
	+δ O	OH				O	NaOH
CH3-C				CH3-C-OH		CH3-C	+ NH2
	NH					OH	H2O
	2			NH2		OH
		O		NH2
		O		+ NH3
	CH3-C	ONa		+ NH3
		ONa
2. Кислотно-осно́вныесвойства амидов
	а)					+δ −δ
	а)				O	CH3→I
	O		K	R-C	O	CH3→I	O
	R-C			R-C			R-C
	NH←H		-H2		NH Κ		NH−CH3
	NH-Кислотность амидов выражена сильнее, чем у аминов.
б)	O	+δ-δ
	O	HBr	соли по NH2-группе
	R-C	X	соли по NH2-группе
	NH2		не образуются
	NH2
для сравнения:
	+δ -δ
	HBr	R-NH3 Br
R-NH2		R-NH3 Br
амины		соль

Осно́вные свойства отсутствуют, так как НПЭ атома азота находится в сопряжении с π-связью карбонила.

145

3. Реакция с азотистой кислотой – образование карбоновых кислот

O	NaNO2		O

CH3-C		CH3-C	+ N2 + H2O
	HCl
NH2			OH

Реакция аналогична взаимодействию первичных аминов с азотистой кислотой.

4. Перегруппировка Гофмана (синтез аминов)

CH3-C

Br2

CH3NH2

+ CO2 + NaBr

NH2

NaOH

Механизм

Br2

CH3-C

CH -C

CH3-C

NH2

-HBr

N-Br

-H2O

N Br

нитрен (электро-

CH3-N=C=O

H2O

CH -NH-C

CH3NH2 + CO2

нейтральная частица,

аналогичен карбену)

метил изоцианат

N-метилкарбаминовая кислота

5. Восстановление амидов (синтез аминов)

LiAlH4

R-CH2-NH2

R-C

NH2

или

изб. H2/Pt

6. Дегидратация амидов – синтез нитрилов карбоновых кислот (см. тему “Карбоновые кислоты”)

НИТРИЛЫ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Ацетонитрил получают по следующей схеме:

CH3COOH	NH3	CH3-C≡N + H2O

3000C, Al2O3

Ацетонитрил является ценным растворителем, часто использующимся в органическом синтезе.

1. Гидролиз нитрилов (кислотный и щелочной)

146

Проходит в жестких условиях в один или в два этапа.

а) кислый гидролиз

+δ −δ

2 H2O

+δ −δ H-O-H

CH3-C

CH3-C≡N

CH3-C=NH

CH -C

NH2 H

NH2

- NH3

уксусная

ацетамид

кислота

Механизм первого этапа, SN

Nu: H-O-Н

				H	H H
	H			O	O		CH3-C-NH2				O
CH -C≡N	H	CH3-C=NH		H	CH -C=NH					CH3-C	O
CH -C≡N		CH3-C=NH		H	CH -C=NH					CH3-C	NH2
3					3			O H		-H	NH2
								O H		-H
б) щелочной гидролиз
	NH3 +	CH -C	O	2 H2O	CH -C≡N H-O-H		CH	-C	O	+ NH3
		CH -C			CH -C≡N H-O-H		CH	-C		+ NH3
		3	ONa	NaOH	3	NaOH	3		NH2
		ацетат натрия					ацетамид

Механизм первого этапа, SN

Nu: −OH

+δ −δ OH		+δ −δ		O
	CH3-C=N	H-OH	CH3-C=NH
CH3-C≡N				CH3-C
	OH	-OH	OH	NH2

2. Алкоголиз нитрилов (синтез сложных эфиров)

+δ −δ	+δ −δ						O
+δ −δ		H-OCH3		H	O		O
CH3-C≡N			CH3-C=NH	2		CH3-C		+ NH
CH3-C≡N			CH3-C=NH			CH3-C		+ NH
		H	OCH3	H			OCH3	3
							OCH3
						метилацетат
			иминоэфир			метилацетат

Механизм SN, Nu: СН3ОН, аналогичен кислому гидролизу нитрилов.

3. Восстановление нитрилов (синтез первичных аминов)

147

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 275 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете Фармацевтическая химия

#
05.02.20191.48 Mб71ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ И БИОХИМИЯ.pdf
#
05.02.20196.53 Mб178ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ.pdf
#
05.02.20194.4 Mб148ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ.pdf