Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

разрешена внутриаптечная заготовка не только официнальных, но

имагистральных формул. Важно отметить, что законодательством Европейского союза не запрещено изготовление ЛП производственными аптеками, зарегистрированных ЛП, при условии, что изготовление осуществляется в индивидуальных случаях по назначению врача, а также в случае отсутствия в обращении ЛП (дефектурным ГЛФ промышленного производства).

В2008–2009 годах Комитет экспертов по стандартам качества

ибезопасности в фармацевтической практике и фармацевтической помощи (англ. The Committee of Experts on Quality and Safety Standards in Pharmaceutical Practices and Pharmaceutical Care) провел опрос среди государств — участников Конвенции о разработке Европейской фармакопеи (англ. Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia) в отношении контроля качества и правил изготовления ЭЛП. Результаты опроса показали разрозненность нормативной правовой базы и существенные различия между требованиями, предъявляемыми к контролю качества ГЛФ

иЭЛП в странах ЕС.

С целью устранения несоответствий и внедрения гармонизированного подхода к деятельности по изготовлению ЭЛП, в 2011 году Комитет министров Совета Европы (англ. The Committee of Ministers of the Council of Europe) принял Резолюцию о требованиях к качеству и безопасности изготовления лекарственных препаратов в аптечных организациях для особых нужд пациентов (англ. ResAP (2011) 1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients, далее — Резолюция ResAP) [175], которая была обновлена в 2016 году и включила в себя положения о разведении (восстановлении) ЛП (при этом было отмечено, что такие процессы по умолчанию рекомендуется проводить в АО) [176]. Резолюция ResAP направлена на гармонизацию обеспечения качества, безопасности и стандартизации процессов изготовления ЛП в странах ЕС, а также на сокращение разрыва регуляторных требований между изготавливаемыми и производимыми лекарственными препаратами по вопросам обеспечения их качества и безопасности. В соответствии с положениями Резолюции ResAP правительствам государств — участников Конвенции о разработке Европейской фармакопеи рекомендовано

91

адаптировать свои правила изготовления и отпуска экстемпоральных лекарственных препаратов. Резолюция ResAP установила, что лекарственные препараты, изготовленные в АО, можно классифицировать по двум категориям уровня риска: «препараты с высоким риском» и «препараты с низким уровнем риска» в связи с различными подходами к обеспечению качества изготавливаемых ЛП, а также уровнем токсического воздействия на организм фармацевтических работников, медицинского персонала и пациентов. Принимая Резолюцию ResAP, Комитет министров Совета Европы опирался на Руководство по надлежащей практике изготовления лекарственных препаратов PIC/S (англ. PIC/S guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments, далее — Руководство PIC/S GPP), разработанное в 2008 году PIC/S (англ. The Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, Международная некоммерческая организация в сфере сотрудничества фармацевтических инспекций). В соответствии с текстом Резолюции ResAP: Руководство по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов PIC/S (англ. Guide to good manufacturing practice for medicinal products, далее — Руководство PIC/S GMP) [177] рекомендуется использовать в качестве справочника при изготовлении группы «препаратов с высоким риском», а PIC/S GPP [178] — при изготовлении «препаратов с низким уровнем риска» [169, 179]. Руководство PIC/S GPP является базовым при создании национальных правил изготовления ЛП, документ содержит 9 основных глав и повторяет структуру Руководства PIC/S GMP. Как видно из проведенного исследования, подходы к аптечному изготовлению лекарственных препаратов в ЕС аналогичны североамериканскому рынку.

1.3. Особенности регулирования деятельности по изготовлению лекарственных препаратов в Республике Беларусь

Изготовление лекарственных препаратов в Республике Беларусь (далее — РБ) предусмотрено ст. 22 Закона РБ от 20 июля 2006 г. № 161-З (ред. от 13.05.2020) «Об обращении лекарственных средств» [180]:

− под аптечным изготовлением ЛС понимается изготовление ЛП с использованием фармацевтических субстанций, включенных

92

в Государственный реестр лекарственных средств РБ, а также вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья;

−ЛС изготавливаются в аптеках по рецептам врачей, либо требованиям (заявкам) организаций здравоохранения или их структурных подразделений;

−аптечное изготовление ЛС осуществляется в соответствии

стребованиями Надлежащей аптечной практики, а также фармакопейных статей Государственной фармакопеи (далее — ГФ) РБ на основании специального разрешения (лицензии) на осуществление фармацевтической деятельности.

В соответствии со ст. 1 Закона РБ от 18 июня 1993 г. № 2435-XII (ред. от 22.01.2021) «О здравоохранении» [181] под организацией здравоохранения понимаются юридические лица, основным видом деятельности которых является осуществление медицинской и (или) фармацевтической деятельности.

Правила аптечного изготовления ЛП, мероприятия по контролю качества, контролю сроков годности, упаковки и маркировки, условий хранения, фармацевтическому консультированию, реализации, отпуску лекарственных средств, включая требования к помещениям, оборудованию и классификации аптек по категориям установлены в рамках постановления Министерства здравоохранения РБ от 27 декабря 2006 г. № 120 (ред. от 02.04.2021) «Об утверждении Надлежащей аптечной практики» (далее — Правила НАП РБ) [182]. Конкретизация требований в отношении контроля качества изготавливаемых лекарственных препаратов отражена в постановлении Министерства здравоохранения РБ от 17 апреля 2015 г. № 49 (ред. от 14.08.2020) «Об утверждении Инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках» (далее — Постановление № 49) [183]. Требования к санитарно-эпидемиологическому режиму и соблюдению асептических условий описаны в постановлении Совета Министров РБ от 3 марта 2020 г. № 130 [184] (ред. от 02.02.2022), а также в постановлении Министерства здравоохранения РБ от 1 октября 2012 г. № 154 [185, 186].

В соответствии с Правилами НАП РБ, выделяют собственно аптеки, а также больничные аптеки, при этом к производственным аптекам предъявляется требование по минимальному объему площади, которая составляет не менее 100 квадратных метров.

93

Правила НАП РБ конкретизируют СМК аптечных организаций, где основными документами системы обеспечения качества являются:

−руководство по качеству — документ, содержащий схему

иописание организационной структуры юридического лица или индивидуального предпринимателя, описание политики и целей фармацевтической деятельности по аптечному изготовлению, розничной реализации (отпуску) лекарственных средств, описание системы обеспечения качества лекарственных средств, работ и услуг фармацевтической деятельности, включая фармацевтическое консультирование населения и медицинских работников в отношении

лекарственных препаратов, ресурсов, включая квалификацию

инепрерывное обучение фармацевтических работников и другого персонала;

−стандартные операционные процедуры (СОП) — документы системы обеспечения качества, содержащие детальное описание стадий процедуры (способа или процесса), включая процессы приемки, хранения и реализации лекарственных средств, медицинских изделий, других товаров аптечного ассортимента, и обеспечивающие единообразие определенных функций;

−технологические инструкции (далее — ТИ) — документы системы обеспечения качества, содержащие указания регламентирующего характера для всех стадий (этапов) технологических процессов по аптечному изготовлению лекарственных средств, в том числе стерильных и асептически изготовленных лекарственных средств, для каждой лекарственной формы, а также внутриаптечной заготовки и фасовки на часто встречаемые в рецептах врача и (или) требованиях (заявках) организаций здравоохранения или их структурных подразделений, если не установлено иное, — требование (заявка)) прописи для каждого наименования и дозировки, включая фасовку и упаковку лекарственных препаратов, осуществление контроля качества лекарственных средств, получение воды очищенной

и(или) воды для инъекций и других.

Правила НАП РБ предусматривают наличие у аптечной организации шести ТИ в отношении изготовления ЛП (получение: воды очищенной, воды для инъекций; технологических операциях изготовления: стерильных лекарственных форм, нестерильных лекарственных форм; внутриаптечной: заготовки ЛС, фасовки ЛС; кон-

94

троле качества ЛП изготовленных в АО) и 27 СОПов (о порядке хранения ЛС, о порядке обработки посуды, об обработке помещений и т. п.). Также приведен подраздел, описывающий проведение самоинспекций (внутреннего аудита) АО, где проверяются:

−наличие в аптечной организации ТИ, СОП, должностных инструкций;

−фактического выполнения требований ТИ, СОП;

−состояния помещений и оборудования аптек.

Правила НАП РБ объединяет со Стандартом НАП ВОЗ наличие раздела, посвященного фармацевтическому консультированию, который разделен на фармацевтическое консультирование врачей и пациентов.

Как отмечалось ранее, требования к контролю качества ЭЛП установлены в отдельном документе — Постановлении № 49, в соответствии с которым выделяются методы контроля качества: письменный, органолептический, физический, химический и микробиологический.

При проведении химического анализа:

−контролю на примеси подвергаются вода очищенная и вода для инъекций;

−качественному анализу (подлинность) подвергаются ЛП (выборочно, но не менее 10% от количества ЛП, изготовленных в течение рабочего дня), а также фармацевтические субстанции до поступления в производственные помещения;

−качественному (подлинность) и количественному (количественное содержание действующих веществ): растворы для инъекций и инфузий до стерилизации и после стерилизации — не менее 1 флакона каждой серии; стерильные растворы для наружного

иместного применения — до их стерилизации; глазные капли — до стерилизации; лекарственные средства для детей до одного года; внутриаптечная заготовка и фасовка; лекарственные средства, содержащие наркотические средства; буферные растворы и стабилизаторы.

Постановление № 49 предусматривает проведение ежеквартального полного химического и микробиологического анализа изготавливаемых ЛП в аккредитованных лабораториях. Под микробиологическим контролем подразумевают оценку микробиологической чистоты (в адаптации под российское законодательство —

95

соответствие ОФС.1.2.4.0002.18 «Микробиологическая чистота»

истерильности ОФС.1.2.4.0003.15 «Стерильность» ГФ РФ), при этом:

−по показателю «Стерильность» — оценивается вода для инъекций, растворы для инъекций и инфузий, капли глазные (выборочно по 3 наименованиям (сериям));

−по показателю «Микробиологическая чистота» — оценивается вода очищенная, а также нестерильные ЛП (выборочно по 3 наименованиям).

Анализ белорусской системы нормативного правового регулирования деятельности производственных аптек позволяет выделить следующие особенности:

1. Отсутствуют регламентированные сроки годности для ЭЛП. Законодательством закреплено только требование по 5-дневному сроку хранению ЭЛП в аптечной организации.

2. Правила НАП РБ позволяют АО разрабатывать собственные методики экспресс-анализа, а также технологические процессы изготовления ЭЛП, закрепляя их в ТИ.

3. Возможно неоднозначное трактование требований Постановления № 49 при проведении химического анализа инъекционных и инфузионных растворов: оценка качества осуществляется на основании одной единицы продукции каждой серии, отсутствуют положения о порядке действий в случае индивидуального изготовления обозначенных лекарственных форм.

4. В тексте Постановления № 49 отсутствуют возможные к изготовлению лекарственные формы в виде концентратов, порошков

илиофилизатов, контроль качества которых является важным элементом безопасности изготавливаемых ЛП, наравне с инъекционными и инфузионными ЛП.

5. ГФ РБ содержит раздел #6 «Экстемпоральные лекарственные средства», в котором представлены ОФС, посвященные подробной технологии изготовления жидких, твердых, мягких лекарственных форм, режимам стерилизации изготавливаемых ЛС, методам экс- пресс-анализа ЭЛП на распространенные прописи (в преамбуле уточняется, что «в условиях аптек проводят экспресс-анализ ЛС, отличающийся простотой используемых методик, требующих минимального количества испытуемого образца и реактивов»), оценке качества ЭЛП, описывая допустимые нормы отклонений, которые необходимо использовать при изготовлении ЛП [187].

96

1.4. Особенности регулирования деятельности по изготовлению лекарственных препаратов в Республике Казахстан

Изготовление лекарственных препаратов в Республике Казахстан (далее — РК) разрешено ст. 232 Кодекса РК от 7 июля 2020 г.

№360-VI ЗРК (ред. от 04.09.2022) «О здоровье народа и системе здравоохранения» (далее — ЗРК): «Изготовление лекарственных препаратов и медицинских изделий осуществляется субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, имеющими лицензию на изготовление лекарственных препаратов и медицинских изделий, в порядке, определяемом уполномоченным органом. Изготовленные лекарственные препараты подлежат внутриаптечному контролю в порядке, определяемом уполномоченным органом» [188].

Стандарты надлежащих аптечных практик утверждены приложением № 5 Приказа и. о. Министра здравоохранения РК от 4 февраля 2021 г. № КР ДСМ-15 «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик» и содержат общие положения СМК аптечных организаций (далее — Правила НАП РК) [189].

Правила изготовления ЛП описаны в приказе Министра здравоохранения РК от 20 декабря 2020 г. № КР ДСМ-286/2020 «Об утверждении правил изготовления лекарственных препаратов и медицинских изделий субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, имеющими лицензию на изготовление лекарственных препаратов и медицинских изделий» (далее — Приказ № 286) [190]. Контроль качества изготавливаемых ЛП предусмотрен Приказом Министра здравоохранения РК от 20 декабря 2020 г. № КР ДСМ-287/2020 «Об утверждении правил проведения внутриаптечного контроля изготовленных лекарственных препаратов» (далее — Приказ № 287) [191]. Требования к санитарно-эпиде- миологическому режиму и соблюдению асептических условий, закреплены в приказе Министра здравоохранения РК от 7 июля 2021 г.

№КР ДСМ-58 «Об утверждении Санитарных правил «Санитарноэпидемиологические требования к объектам в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий» [192].

Всоответствии с Правилами НАП РК аптечные организации разделены на три типа:

− аптеки с правом изготовления и отпуска ЛП по рецептам врачей, по требованиям или заявкам медицинских организаций,

97

организаций просвещения и социального обеспечения (такие аптеки не имеют права на хранение и отпуск ГЛФ), площадью не менее 128 квадратных метров;

−аптеки ГЛФ без права изготовления ЛП, осуществляющие реализацию населению ГЛФ, площадью не менее 30 квадратных метров;

−аптеки МО (больничная, межбольничная) с правом изготовления ЛП и отпуска ГЛФ (обеспечение закрепленных МО зарегистрированными ЛП и ЭЛП), площадью не менее 114 квадратных метров.

Правила НАП РК частично гармонизированы со Стандартом НАП ВОЗ и Правилами НАП ЕС, повторяя их структурно и содержательно. В преамбуле Правил НАП РК обозначено, что они разработаны с целью обеспечения надлежащего качества фармацевтических услуг и направлены на обеспечение взаимосвязи врача, пациента и фармацевтического работника, что является основным принципом концепции фармацевтической помощи.

СМК аптечных организаций функционирует за счет ведения совокупности документов, подтверждающих все операции, проводимые в АО. В свою очередь, стандартными операционными процедурами считаются подробные письменные инструкции, обеспечивающие единообразие определенных функций. Правила НАП РК определяют фармацевтическую услугу как сферу деятельности аптечной организации, в которой удовлетворяется конкретная потребность пациента или медицинской организации, а также уточняют понятие фармацевтической деятельности как деятельности, осуществляемой в области здравоохранения по изготовлению лекарственных препаратов, розничной реализации лекарственных средств и медицинских изделий, связанной с закупкой (приобретением), хранением, контролем качества, оформлением, распределением, использованием и уничтожением лекарственных средств

имедицинских изделий, а также с обеспечением их безопасности, эффективности и качества. Дополнительно Правилами НАП РК закреплено требование по самоинспекции (внутреннему аудиту) АО.

Правила изготовления ЛП и медицинских изделий субъектами в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, которые обладают лицензией на изготовление ЛП и медицинских изделий, утвержденные Приказом № 286, имеют следующие особенности:

98

−изготовление лекарственных препаратов и медицинских изделий осуществляется на основе лекарственных средств, зарегистрированных в РК, за исключением лекарственных субстанций, произведенных в условиях надлежащей производственной практики; таким образом, изготавливать лекарственные препараты можно из зарегистрированных ЛП;

−приложениями № 1 и № 2 указаны допустимые отклонения

ипогрешности при изготовлении лекарственных препаратов;

−приложение № 3 фиксирует сроки годности по 31 концентрированному раствору и 213 прописям в диапазоне от 1 до 90 суток; на ЛП изготовленные и отсутствующие в приложении № 3 устанавливается срок годности от 1 до 10 суток, аналогично действующему в РФ Приказу № 751н.

Во всех перечисленных в данном подразделе нормативных правовых документах отдельно нигде не упомянуто о том, чему должны соответствовать методики контроля качества ЭЛП. Однако в п. 5 Приказа № 286 установлено, что технология изготовления ЛП и медицинских изделий, изготавливаемых в условиях аптеки, магазина медицинских изделий и магазина оптики осуществляется в соответствии с требованиями общих статей ГФ РК, отдельных фармакопейных статей, зарубежных фармакопей, признанных действующими на территории РК, нормативных документов по качеству на ЛС. Под нормативным документом по качеству на ЛС, в соответствии с ЗРК, понимается документ, устанавливающий требования к контролю качества ЛС в пострегистрационный период на основании проведенной экспертизы ЛС при его регистрации и содержащий спецификацию, описание аналитических методик и испытаний ЛС или ссылки на такие испытания, в том числе соответствующие критерии приемлемости для показателей качества.

В соответствии с Приказом № 287 проводится внутриаптечный контроль качества изготовленных лекарственных препаратов, в том числе внутриаптечной заготовки, фасованной продукции, концентрированных растворов, полуфабрикатов и включает в себя превентивные (предупредительные) мероприятия, приемочный контроль исходных материалов, письменный, выборочный опросный, органолептический, физический, химический контроли качества, а также контроль при отпуске ЭЛП. Содержательный состав видов контроля качества практически полностью копирует приказ Министерства

99

здравоохранения РФ от 16 июля 1997 г. № 214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)» (далее — Приказ № 214) [193], на основании которого был написан действующий Приказ № 751н, за исключением проведения испытаний на стерильность, а также наличие бактериальных эндотоксинов и пирогенов, где такие исследования проводят выборочно один раз в квартал путем передачи соответствующих образцов ЭЛП в испытательные лаборатории, аккредитованные в системе технического регулирования.

В отношении казахской системы нормативного правового регулирования деятельности производственных аптек можно выделить следующие особенности:

1.Предусмотрена возможность отпуска ЭЛП не только в МО.

2.Сроки годности и контроль качества ЭЛП не отличаются от правил, установленных в российском законодательстве.

3.Допускается изготовление зарегистрированных ЛП.

4.Допускается изготовление ЭЛП из зарегистрированных ЛП.

5.Правила НАП РК содержат элементы концепции фармацевтической помощи и, следовательно, Стандарта НАП ВОЗ.

6.Законодательство РК вводит понятие балк-продукта ЛС или медицинского изделия — как дозированного готового ЛП или готового медицинского изделия, которые прошли все стадии технологического процесса, за исключением окончательной упаковки. Такая дефиниция отсутствует в ФЗ-61, однако она необходима в случае качественного изменения регуляторного поля РФ относительно деятельности производственных аптек и повсеместного внедрения фасовки ГЛФ, в том числе в аптечных организациях, не обладающих правом изготовления ЛП.

1.5. Особенности регулирования деятельности по изготовлению лекарственных препаратов на Украине

Обращение ЛС на территории Украины регулируется Законом Украины от 4 апреля 1996 г. № 123/96-ВР (ред. от 18.10.2022) «О лекарственных средствах» (далее — Закон Украины) [194]. В соответствии со ст. 2 Закона Украины установлены следующие понятия:

1. Активный фармацевтический ингредиент (лекарственное вещество, действующее вещество, субстанция, далее — АФИ) — любое вещество или смесь веществ, предназначенные для использования

100