Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

(англ. Validation of Compendial Methods) и гармонизированного трехстороннего руководства Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам (англ. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, далее — ICH) Q2(R1) «Валидация аналитических процедур: текст и методология» [253] можно утверждать, что предъявляемые требования к валидации аналитических методик согласованы друг с другом.

В соответствии с Руководством ЕЭК, валидации подлежат методики испытания на идентификацию (подлинность), испытания для определения количественного содержания примесей, испытания для определения предельного содержания примесей в пробе и количественные испытания (на содержание или активность) для определения активной части молекулы действующего вещества в испытуемом образце.

Повторная валидация или ревалидация может быть необходима в случаях изменения схемы синтеза фармацевтической субстанции, изменения состава лекарственного препарата или изменения аналитической методики.

Представление результатов валидации в соответствии с ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик» заключается в составлении протокола валидации аналитической методики, который должен содержать:

−ее полное описание, достаточное для воспроизведения и отражающее все условия, необходимые для выполнения анализа;

−оцениваемые характеристики;

−все первичные результаты, которые вошли в статистическую обработку данных;

−результаты статистической обработки данных, полученных экспериментально при разработке или проверке валидируемой методики;

−иллюстративные материалы, такие как копии хроматограмм, электрофореграмм, электронных и инфракрасных спектров, фотографии или рисунки хроматограмм, полученных методами тонкослойной или бумажной хроматографии, рисунки кривых титрования, калибровочные графики;

−заключение о пригодности валидируемой методики для включения в нормативный документ.

141

Согласно Фармакопее Союза, методики испытания, приведенные в общих и частных фармакопейных статьях, валидированы в соответствии с общепринятой научной практикой и современными рекомендациями по валидации аналитических методик. При отсутствии других указаний в общей и частной фармакопейных статьях проведение валидации аналитической методики не требуется. При выполнении фармакопейных методик исполнитель должен оценить (верифицировать), подходит ли методика в реальных условиях использования и в какой степени подходит для подтверждения соответствия требованиям частных и общих фармакопейных статей, а также систем качества. Оценка пригодности фармакопейной методики и степени ее пригодности должна проводиться в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи «Верификация фармакопейных методик» (далее — ОФС ВФМ), которая также на данный момент не утверждена и не включена в официальный текст Фармакопеи Союза. Согласно проекту ОФС ВАМ Фармакопеи Союза [251], верификация представляет собой процесс подтверждения подлинности результатов и оценки возможности использования аналитической методики, прежде всего фармакопейной методики, по назначению в реальных условиях ее применения. Специалисты, осуществляющие контроль качества ЛС, при использовании фармакопейных аналитических методик не должны проводить их валидацию, если они впервые применяются в их лабораториях, однако они должны установить и документировать пригодность этих методик в реальных условиях применения. Данное требование регламентировано ЕАЭС GMP, в соответствии с которыми пригодность всех используемых методик испытания должна быть подтверждена в реальных условиях применения.

Следует отметить, что согласно п. 101000000-2019 «1.1. Общие положения» Фармакопеи Союза, лекарственное средство, вспомогательное вещество и материал считаются фармакопейного качества лишь при его соответствии всем требованиям частной фармакопейной статьи. Данное условие не означает необходимость выполнения производителем всех испытаний, описанных в частной фармакопейной статье, при оценке соответствия фармакопее до выпуска лекарственного препарата в обращение. Производитель может быть уверенным в фармакопейном качестве лекарственного средства на основании данных его разработки, сопровождаемого, утверж-

142

денного им, руководством контроля качества и данными, полученными, например, при валидации производственного процесса. По мнению С.Н. Быковского и др. [254], после проведения полной валидации производственного процесса возможно уменьшение количества контролируемых процессов. Согласно дополнению к разделу фармацевтической разработки гармонизированного трехстороннего руководства ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» [255, 256] в части стратегии контроля, углубленное понимание процесса может обосновывать использование альтернативных подходов для определения того, что материал соответствует своим показателям качества. Использование подобных альтернатив может обосновывать выпускающие испытания в реальном времени. Внутрипроизводственное испытание на однородность единичной дозы может дать возможность для выпускающих испытаний в реальном времени и позволить добиться повышенного уровня обеспечения качества по сравнению с традиционным испытанием конечного продукта с использованием фармакопейных стандартов однородности содержания. При этом выпускающие испытания в реальном времени могут заменить испытания конечного продукта, но не заменяют стадии проверки и контроля качества, предусмотренные ЕАЭС GMP

вотношении выпуска серии, однако в случае аптечного изготовления лекарственных препаратов возможно и необходимо значительно сократить объем отбираемых на анализ частей ЭЛП или единиц упаковок изготовленных лекарственных препаратов.

Валидация как инструмент фармацевтической разработки ЭЛП широко распространена в развитых системах здравоохранения. Так,

вСША работой по созданию фармакопейных статей (монографий) на изготавливаемые аптечными организациями ЛП занимается Экспертный комитет по составлению фармакопейных рецептур (англ. Compounding Expert Committee). До 2011 года фармакопейные статьи (монографии) формировались на основе данных рецензируемых научных исследований, такие изыскания оценивались по контрольному списку критериев из 33 пунктов, разработанному Экспертным комитетом по составлению фармакопейных рецептур. Контрольный список включал 4 обязательных требования и 29 вспомогательных критериев. С 2011 года разработка фармакопейных статей (монографий) ведется на основе проведенных работ в контрактных лабораториях. Контрактные лаборатории разрабатывают и валидируют

143

методики определения стабильности и контроля качества изготавливаемых ЛП, после чего Экспертный комитет по составлению фармакопейных рецептур рассматривает результаты проделанной работы и готовит проект монографии для публикации на Фармакопейном форуме (англ. Pharmacopeial Forum) на общественное обсуждение. После прохождения этапа общественного обсуждения Экспертный комитет по составлению фармакопейных рецептур оценивает поступившие предложения и проводит голосование по включению фармакопейной статьи (монографии) в USP [257, 258, 259].

К настоящему времени понятие валидация в ее широком смысле не рассматривалась и не применялась по отношению к деятельности производственных аптек в Российской Федерации. Одновременно валидация, описанная в рамках правил GMP, адаптирована и имплементирована в аптечное изготовление лекарственных препаратов в развитых системах здравоохранения. Реализация единой гармонизированной системы нормативного правового регулирования в области обращения лекарственных препаратов, изготавливаемыхаптечными организациями, потребует соответствующих изысканий направленных на выработку аналогичных решений в рамках соответствующего вида деятельности, что является предметом отдельного исследования и выходит за рамки настоящей монографии.

В соответствии со ст. 5 ФЗ-61 и постановлением Правительства РФ от 19 июня 2012 г. № 608 (ред. от 26.01.2023) [260] к полномочиям Министерства здравоохранения РФ относится самостоятельная разработка и принятие на основании и во исполнение Конституции Российской Федерации, федеральных конституционных законов, федеральных законов, актов Президента РФ и Правительства РФ следующих нормативных правовых актов:

−порядка разработки общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и включения их в государственную фармакопею;

−порядка изготовления в медицинских организациях радиофармацевтических ЛП;

−правил надлежащей аптечной практики ЛП;

−правил изготовления и отпуска ЛП аптечными организациями, имеющими лицензию на осуществление фармацевтической деятельности.

144

Разработанные нормативные правовые акты проходят соответствующую процедуру общественного обсуждения исходя из требований Постановления Правительства РФ от 25 августа 2012 г.

№851 (ред. от 17.05.2023) [261].

Всвязи со вступлением в силу положений ФЗ-502 при Комитете Государственной Думы по охране здоровья создана Рабочая группа по формированию единой системы нормативного правового регулирования деятельности в области изготовления лекарственных препаратов. В рамках первого заседания рабочей группы в Государственную Думу Федерального Собрания Российской Федерации от экспертного сообщества поступили предложения в части формирования единой системы нормативного правового регулирования деятельности в области изготовления лекарственных препаратов, а также разработки мер государственной поддержки производственных аптек (общее количество поступивших предложений и инициатив — 71; количество организаций, направивших предложения — 10), из которых 23 относятся к категории «Система качества и безопасность процессов изготовления лекарственных препаратов», 17 относятся к категории «Государственная поддержка (преференции и субсидии)», 16 относятся к категории «Интеграция ЭЛП в систему лекарственного обеспечения (заказ, назначение, компенсация затрат)» [262].

К основным проблемам, которые были указаны в поступивших предложениях и обозначены участниками рабочей группы, относятся:

− низкая доступность мелкой фасовки и номенклатуры фармацевтических субстанций, включенных в ГРЛС;

− ограничение возможности изготовления аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации (ч. 2 ст. 56 ФЗ-61);

− критически низкие сроки годности на изготавливаемые лекарственные препараты, установленные Приказом № 751н.

Рабочей группой предложены основные направления (треки) будущей деятельности:

1. Совершенствование федерального законодательства и внесение изменений в отраслевые нормативные правовые документы, регулирующие деятельность аптечных организаций;

145

2.Разработка механизмов интеграции экстемпоральных лекарственных препаратов в систему лекарственного обеспечения;

3.Разработка мер государственной поддержки фармацевтической деятельности в области изготовления лекарственных препаратов.

В рамках заседания особое внимание уделялось вопросу об актуальности выработки механизмов интеграции ЭЛП в региональные системы лекарственного обеспечения в рамках программ государственных гарантий, а также возможному рассмотрению субъектами Российской Федерации путей дополнения стратегий социально-эко- номического развития в части создания и развития производственных аптек с целью повышения ожидаемой продолжительности жизни населения за счет внедрения в клиническую практику и интеграцию ЭЛП в региональные системы здравоохранения.

Концепция дальнейшей работы по совершенствованию законодательства, которая может быть предложена со стороны авторского коллектива, основывается как на приоритетах стоящих перед органами законодательной и исполнительной государственной власти, так и на отраслевом понимании последовательности развития фармацевтической деятельности в области изготовления и отпуска лекарственных препаратов, учитывая взаимосвязанные действия по внесению изменений в нормативные правовые документы Российской Федерации.

Краткосрочный приоритет заключается в необходимости ускорения и подготовки к реализации норм ФЗ-502 в части изготовления лекарственных препаратов и внесение необходимых поправок

вподзаконные нормативные правовые документы. В первую очередь должны быть подготовлены изменения в Приказ № 751н, а также достаточный объем общих фармакопейных статей.

При подготовке проекта внесения изменений в Приказ № 751н необходимо решить следующие задачи:

− создание технического и технологического понятийного аппарата (минимальный набор определений: экстемпоральный лекарственный препарат, внутриаптечная заготовка, полуфабрикат, три-

турация, концентрированный раствор, внутриаптечная фасовка и переупаковка, серия, валидация, метод экспресс-анализа контроля качества, экспресс-методика контроля качества, документ в области качества);

146

−дополнение требованиями к осуществлению процесса изготовления лекарственных препаратов из зарегистрированных лекарственных препаратов (минимальный набор предложений: определение видов лекарственных форм зарегистрированных лекарственных препаратов, из которых допускается изготовление лекарственных препаратов; определение видов лекарственных форм изготавливаемых из зарегистрированных лекарственных препаратов, которые допускаются к изготовлению; маркировка; оформление паспорта письменного контроля);

−оптимизация текущей системы контроля качества (введение валидации аналитических методик в аптечную практику, отбор проб, контроль качества серий экстемпоральных лекарственных препаратов, микробиологический контроль качества);

−переработка требований по определению сроков годности на лекарственные препараты (общие правила, методы, методики определения стабильности и сроков годности экстемпоральных лекарственных форм, отчетность), в том числе исключение необоснованно введенных ограничений сроков годности.

Параллельно с рассмотрением новой версии Приказа № 751н

ипредварительного согласования заложенных в него основ, целесообразно осуществлять дальнейшую трансформацию законодательства в рамках ФЗ-61, что необходимо для последующего перехода нормативных требований к единой системе обеспечения качества

ибезопасности изготавливаемых аптечными организациями лекарственных препаратов — правилам надлежащей практики изготовления и отпуска лекарственных препаратов в рамках Правил надлежащей аптечной практики лекарственных препаратов, утвержденных приказом Министерства здравоохранения РФ от 31 августа 2016 г. № 647н (далее — Привила НАП РФ) [263], которые должны описывать подходы к формированию системы обеспечения качества для всех типов аптечных организаций, в том числе производственных аптек.

Формулировки, положения и будущая конструкция ФЗ-61 имеют особое значение для реализации вышеуказанных предложений. Основными реперными точками в области изготовления и отпуска лекарственных препаратов будут являться:

−дополнение основного понятийного аппарата;

−определение типов государственных контрактов, в частности «услуги по изготовлению лекарственных препаратов»;

147

−расширение прав органов государственной власти и органов местного самоуправления выступать заказчиком услуг по изготовлению лекарственных препаратов;

−частичное снятие ограничений на изготовление зарегистрированных лекарственных препаратов в определенных случаях;

−определение уровня внедрения правил надлежащей практики изготовления и отпуска лекарственных препаратов;

−дальнейшая гармонизация положений ФЗ-61 с другими нормативными правовыми документами, законодательством Российской Федерации и Евразийского экономического союза.

Второй задачей, стоящей перед органами государственной власти, является формирование необходимого количества общих фармакопейных статей. При этом ОФС являются подчиненными документами к Приказу № 751н, проекты которых целесообразно формировать после согласования будущей концепции ФЗ-61 и корректировок Приказа № 751н.

Реализация указанных этапов позволит выполнить поставленные задачи по подготовке нормативной базы к вступлению в силу ФЗ-502, в частности обеспечит выработку дополнительных механизмов интеграции экстемпоральных лекарственных препаратов

всистему лекарственного обеспечения Российской Федерации, что достижимо при формирования единого подхода к нормативному правовому регулированию деятельности в области изготовления лекарственных препаратов.

Предложенный подход и разработанные предложения в третьем разделе данной монографии позволят обеспечить преемственность развития регулирования деятельности производственных аптек:

−на первом этапе обеспечат возможность развития функционирующих аптечных организаций с правом на изготовление и отпуск лекарственных препаратов;

−в последующем обеспечат возможность создания современной аптечной инфраструктуры, интегрированных в региональные системы здравоохранения субъектов Российской Федерации.

Оценка международного опыта показывает, как традиционно, на протяжении долгого времени, врач выписывает необходимую лекарственную терапию пациенту. После определенного времени естественно требовалось развитие промышленной фармации, которая охватила все круги участников системы здравоохранения,

148

что привело к устойчивому мнению, в отношении крупных предприятий, о высоких стандартах качества. Однако неготовность промышленных предприятий обеспечить высокую диверсификацию, увеличение ассортиментной политики, доступность широкой номенклатуры, интервалов дозировок и видов лекарственных форм, не позволяет во всех случаях применять унифицированные подходы, методы и стандарты, что становится особо чувствительным

вслучае с орфанными лекарственными препаратами и терапией, необходимой для педиатрической практики. Что, в свою очередь, требует внедрения новых подходов и ориентации на современные технологические и технические решения, в том числе с точки зрения контроля качества.

Продолжительное осмысление отечественной проблематики

вотношении текущей позиции к развитию, будущего состояния и необходимых эффективных мер, направленных на совершенствование деятельности аптечных организаций в области изготовления лекарственных препаратов, заключается в осознании на всех уровнях системы здравоохранения единственной и, казалось бы, очевидной причины — устоявшееся восприятие производственной аптеки как морально устаревшего субъекта обращения лекарственных препаратов. За прошедшие 50 лет фармацевтическая промышленность и отрасль в целом сделали гигантский скачок в своем развитии, где, с одной стороны, по понятным основаниям была необходима централизация, что привело к вытеснению ЭЛП готовыми лекарственными формами, что, с другой стороны, привело к разработке и внедрению набора тех технологических, а также инструментальных решений, которыми сейчас обладает современное промышленное производство ЛП. Конечно, и по сей день ведутся новые разработки и внедряются передовые практики. Однако, подходя к новым порогам знаний, нам с новой стороны открывается понимание индивидуальности каждого процесса, организма и направления деятельности. В фармацевтической отрасли как никогда назрела потребность в развитии деятельности аптечных организаций по изготовлению ЛП на современном уровне, способствующего дальнейшему развитию научно-технологического прогресса, повышению здоровья и благосостояния граждан Российской Федерации. В практическом смысле внедрение процессно-аналитических технологий, выпуска продукции по параметрам, адаптации правил

149