Монография. Производственные аптеки (изготовление лекарственных препаратов в США, Европе)

в производстве лекарственного средства. Такие вещества оказывают фармакологическое или другое непосредственное действие на организм человека, в составе готовых форм лекарственных средств их применяют для лечения, диагностики или профилактики заболевания, для изменения состояния, структур или физиологических функций организма, для ухода, обработки и облегчения симптомов.

2. Лекарственное средство — любое вещество или комбинация веществ (одного или нескольких АФИ и вспомогательных веществ), имеющее свойства и предназначенное для лечения или профилактики заболеваний у людей, или любое вещество или комбинация веществ (одного или нескольких АФИ и вспомогательных веществ), которое может быть предназначено для предотвращения беременности, восстановления, коррекции или изменения физиологических функций у человека путем осуществления фармакологического, иммунологического или метаболического действия или для установления медицинского диагноза.

К лекарственным средствам относятся: АФИ; продукция «in bulk»; готовые лекарственные средства (лекарственные препараты, лекарства, медикаменты); гомеопатические средства; средства, которые используются для обнаружения возбудителей болезней, а также борьбы с возбудителями болезней или паразитами; лекарственные косметические средства и лекарственные добавки к пищевым продуктам.

3.Готовые лекарственные средства (лекарственные препараты, лекарства, медикаменты) — дозированные лекарственные средства

ввиде и состоянии, в котором их применяют, прошедшие все стадии производства (изготовления), включая окончательную упаковку.

4.Технологический регламент изготовления лекарственного средства — нормативный документ, в котором определены технологические методы, технические средства, нормы и нормативы изготовления лекарственного средства.

5.Продукция «in bulk» — любое лекарственное средство, предназначенное для производства готового лекарственного средства, прошедшего все стадии технологического процесса, кроме стадии фасовки и/или конечной упаковки и маркировки.

Таким образом, понятия «готовое лекарственное средство», «лекарственный препарат», «лекарство» и «медикамент» являются синонимами в соответствии с Законом Украины.

101

Приказом Министерства здравоохранения Украины от 30 мая 2013 г. № 455 «Надлежащая аптечная практика: Стандарты качества фармацевтических услуг» [195] утвержден дословный перевод на украинский язык Стандарта НАП ВОЗ, который определен базовым информационным источником для разработки национальных стандартов надлежащей аптечной практики Украины.

Общие правила изготовления и контроля качества изготовленных ЛП описаны в приказе Министерства здравоохранения Украины от 17 октября 2012 г. № 812 (ред. от 30.12.2016) «Об утверждении Правил производства (изготовления) и контроля качества лекарственных средств в аптеках» (далее — Приказ № 812) [196], кроме того, приказом Министерства здравоохранения Украины от 1 июля 2015 г. № 398 «Об утверждении документов по изготовлению лекарственных средств в условиях аптек» [197] утверждены:

−Национальный стандарт «Требования к изготовлению нестерильных лекарственных средств в условиях аптеки. СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2015» (далее — Стандарт изготовления нестерильных ЛС);

−Национальный стандарт «Требования к изготовлению стерильных лекарственных средств в условиях аптеки. СТ-Н МОЗУ 42-4.6:2015» (далее — Стандарт изготовления стерильных ЛС);

−Методические рекомендации «Экстемпоральная рецептура (технология, анализ, применение)».

Согласно ст. 2 Закона Украины, ГФ Украины (далее — ГФУ) — правовой акт, содержащий общие требования к лекарственным средствам, а также методики контроля качества. Украина является постоянным членом Конвенции о разработке Европейской фармакопеи

с2013 года, в связи с чем материалы ГФУ гармонизированы с Ph.Eur. При разработке фармакопейных статей (монографий) на ГЛФ также используются тексты USP и Британской Фармакопеи, на которые в фармакопейных статьях (монографиях) даются ссылки. ГФУ содержит в себе ОФС посвященные определению микробиологической чистоты лекарственного растительного сырья, используемого при изготовлении ЛП, изготовлению нестерильных ЛС, суппозиториев, порошков, мягких лекарственных форм, расчетам проводимым при изготовлении ЛС, а также фармакопейные статьи на растворы калия бромида, натрия йодида, кальция хлорида, натрия бромида, цитиколина натрия для инъекций, раствора для приема внутрь и таблеток, покрытых оболочкой [198, 199, 200, 201, 202].

102

Исходя из положений Приказа № 812, изготовление ЛП разрешено из фармацевтических субстанций, внесенных в Государственный реестр лекарственных средств Украины, по рецептам врача

итребованиям МО, а также из ГЛФ в случае, если это указано врачом в рецепте на ЭЛП только для наружного или перорального применения. Серией ЭЛП является определенное количество однородной продукции (ЭЛП), изготовленной в АО из определенного количества сырья в соответствии с технологической инструкцией в едином технологическом процессе от одной загрузки в единицы емкостного оборудования, признак серии — однородность изготовленной продукции. Под технологической инструкцией понимается внутренний документ субъекта хозяйствования, относящийся к категории производственных инструкций, в котором определены технологические методы, технологические средства, нормы и нормативы производства (изготовления) лекарственных средств, методы контроля качества и устанавливающий качественные и количественные показатели лекарственных средств, их допустимые пределы, требования к их упаковке, маркировке, условиям хранения, сроку годности. Изготовление серий ЭЛП, внутриаптечной заготовки

иполуфабрикатов осуществляется согласно технологическим инструкциям. Номенклатуру концентратов, полуфабрикатов и внутриаптечной заготовки, необходимо согласовывать в территориальном органе Государственной службы Украины по лекарственным средствам и контролю за наркотиками ежегодно.

Всоответствии с п. 1.9 Приказа № 812 проводится внутриаптечный контроль качества ЭЛП, к которому относятся письменный, опросный, органолептический, физический, химический контроль качества, а также контроль при отпуске ЭЛП, согласно требованиям нормативных документов.

Порядок, а также содержательные составы письменного, опросного, органолептического контроля и контроля при отпуске сопоставимы с Приказом № 751н.

Качественному анализу при проведении химического анализа подвергаются:

− ЭЛП, содержащие сильнодействующие, ядовитые, наркотические, психотропные вещества и ЭЛП, изготовленные для детей до года жизни;

103

−концентрированные растворы и жидкие лекарственные средства в бюреточной установке и штангласах с эмпирическими каплемерами в ассистентской при заполнении, включая матричные настойки, тритурации, растворы, разведения, а также каждая серия лекарственных средств, перефасованных и переупакованных в АО.

Качественному и количественному анализу при проведении химического анализа подвергаются:

−все инъекционные и внутривенные инфузионные лекарственные средства до и после стерилизации (стабилизирующие вещества определяются до стерилизации);

−глазные капли и мази по индивидуальным рецептам, содержащим ядовитые вещества;

−все лекарственные формы для детей до года жизни;

−растворы хлористоводородной кислоты (для внутреннего применения), атропина сульфата и серебра нитрата;

−все концентрированные растворы, полуфабрикаты тритурации, внутриаптечная заготовка (каждая серия);

−концентрация этилового спирта в водно-спиртовых растворах;

−стабилизаторы, используемые при изготовлении растворов для инъекций и буферных растворов для глазных капель.

Для воды очищенной и воды для инъекций предусмотрен ежеквартальный полный химический контроль в аккредитованных лабораториях. Каждая серия полученной воды очищенной проверяется по показателю «Испытания на чистоту» в соответствии с ГФУ

вкаждом баллоне, а при подаче воды по трубопроводу — на каждом рабочем месте (срок годности 3 суток). Вода для инъекций должна выдерживать требования ГФУ по показателю «Испытания на чистоту» ГФУ, за исключением показателей «Сухой остаток» и «Микробиологическая чистота», периодичность контроля устанавливается для каждой АО индивидуально.

Контроль качества при серийном изготовлении парентеральных, офтальмологических и других ЛС должен охватывать все стадии их изготовления. Такой контроль должен быть внесен в технологическую инструкцию. Результаты постадийного контроля качества изготовления лекарственных средств регистрируют в соответствующем журнале. Контроль инъекционных и внутривенных инфузионных лекарственных средств на отсутствие бактериальных эндотоксинов или пирогенов осуществляется избирательно раз в месяц

104

в аккредитованных лабораториях. Контроль за стерильностью инъекционных, внутривенных инфузионных лекарственных средств, офтальмологических и других лекарственных средств, к которым предъявляются требования по их стерильности, осуществляется ежемесячно выборочно в аккредитованных лабораториях.

Приложениями Приказа № 812 установлены формы журналов, заполняемых при изготовлении ЛС, а также допустимые нормы отклонений при изготовлении, предусмотренные для разных стадий технологического процесса. Приказом устанавливается требование по регулярному проведению самоинспекций, составляющих систему обеспечения качества.

Стандарты изготовления нестерильных и стерильных ЛС опираются на Стандарт НАП ВОЗ, повторяют структуру Руководства PIC/S GPP и содержат соответствующие положения Руководства PIC/S GMP, включая глоссарий: управление качеством, персонал, помещения и оборудование, документация, технологические операции, контроль качества, жалобы и отзыв, самоинспекция. Национальные стандарты оперируют терминологией PIC/S, используя дефиниции «магистральных» и «официнальных прописей», за исключением раздела «Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)», а также вводят определение авторских прописей — стандартных, многократно проверенных практической медициной прописей ЛС, которые приведены в специальных сборниках: руководствах или в рецептурных справочниках. Лекарственные средства, изготовленные в АО, должны соответствовать требованиям ГФУ или другим действующим нормативным документам и пригодны к использованию согласно назначению врача. Обеспечение качества — главная задача руководства АО, которая требует участия и ответственности всего персонала аптеки. Для достижения целей в области качества изготавливаемых ЛП необходимо создавать и соблюдать достаточную систему обеспечения качества, которая должна охватывать все процессы деятельности АО и опираться на Стандарт НАП ВОЗ. Создаваемая система обеспечения качества должна быть задокументирована в необходимом объеме, а ее эффективность следует контролировать. Стандарты изготовления нестерильных и стерильных ЛС дают определение валидации как действий, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что определенная

105

методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система позволяют достичь необходимых результатов.

Стандарт изготовления нестерильных ЛС содержит общие положения и требования по изготовлению нестерильных ЛС. Дополнительно приложениями к документу закреплены общие инструкции по изготовлению твердых, жидких и мягких лекарственных форм, которые имеют следующую структуру: принцип, общие правила, технологический процесс, контроль качества, условия и сроки хранения соответствующих лекарственных форм.

Нестерильные лекарственные формы не подвергаются химическому контролю, за исключением ЭЛП, содержащих сильнодействующие вещества.

Фасовка ГЛФ, как процесс перефасовки и переупаковки ГЛФ из оригинальной упаковки в однодозовые и многодозовые контейнеры, предусмотрена Стандартом изготовления нестерильных ЛС, при этом расфасованные ЛП не приравниваются к ЭЛП.

Стандарт изготовления нестерильных ЛС содержит восемь приложений (табл. 7). Приложения A–D являются обязательными, E–H — рекомендательными и справочными.

Стандарт изготовления стерильных ЛС содержит общие положения и требования по изготовлению стерильных ЛС. Обширными приложениями к документу закреплены общие инструкции по изготовлению твердых, жидких и мягких лекарственных форм, которые имеют следующую структуру: принцип, общие правила изготовления ЛС, технологический процесс, контроль качества, условия и сроки хранения соответствующих лекарственных форм, а также ряд справочных материалов.

Фасовка стерильных лекарственных форм не предусмотрена, отдельная инструкция по разведению (восстановлению) ЛП отсутствует.

Стандарт изготовления стерильных ЛС содержит восемнадцать приложений (табл. 8). Приложения A–D, G, K–N, являются обязательными; E–F — рекомендательными; H–J и P–S — справочными.

В методических рекомендациях «Экстемпоральная рецептура (технология, анализ, применение)» систематизирована информация

офармацевтических субстанциях и вспомогательных веществах, используемых при изготовлении ЛП, а также содержатся сведения

оболее чем 400 официнальных прописей. В первой части рекоменда-

106

Таблица 7 — Приложения к национальному стандарту «Требования к изготовлению нестерильных лекарственных средств в условиях аптеки. СТ-Н МОЗУ 42-4.5:2015»

ций представлены таблицы с наименованиями, физико-химически- ми, фармакологическими свойствами, несовместимостимостями фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ и обоснованы их способы введения в состав разных лекарственных форм. Во второй части рекомендаций содержатся экстемпоральные прописи, которые приведены с оптимальным вариантом технологии (с паспортами письменного контроля) их изготовления, оформления к отпуску с указанием условий хранения.

Сроки годности изготавливаемых лекарственных препаратов представлены в табл. 9.

Подход Украины при формировании нормативного правового поля относительно изготовления ЛП аптечными организации основывается на анализе практик североамериканского рынка

107

и Европейского союза, что позволило создать достаточно эффективную систему обращения ЭЛП, позволяющую внедрять современные подходы развитых систем здравоохранения в области персонифицированной медицины.

Таблица 8 — Национальный стандарт «Требования к изготовлению стерильных лекарственных средств в условиях аптеки. СТ-Н МОЗУ 42-4.6:2015»

108

Таблица 9 — Сроки годности изготавливаемых лекарственных препаратов в соответствии с законодательством Украины

Нестерильные лекарственные формы

109

Окончание табл. 9

1.6. Восстановление (разведение) лекарственных препаратов

В рамках текущей медицинской практики отмечаются примеры, когда МО, принимая во внимание потери, а также высокую стоимость необходимых по профилю оказываемой медицинской помощи ЛП, создают на своей базе так называемые кабинеты централизованного разведения, в которых осуществляют объединение потребности в индивидуальном дозировании ЛП и используют расчетное количество единиц зарегистрированных ЛП (флаконов), что позволяет сократить неиспользуемые остатки и обеспечить экономию затрат на лекарственную терапию [203]. Такой процесс, осуществляемый в МО, получил название «восстановление» или «разведение» ЛП (англ. Diluting, Reconstitution и т. п.). Централизованное восстановление (разведение) ЛП также позволяет добиться

110