4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперпластические_процессы_эндометрия_Русакевич_П_С_

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

301

Гиперпластические процессы эндометрия

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

303

Гиперпластические процессы эндометрия

302

Гиперпластические процессы эндометрия

304

Гиперпластические процессы эндометрия

депрессивных состояний у женщин (особенно перед месячными).

При железистой (железисто-кистозной) гиперплазии и полипах эндометрия у женщин в возрасте до 40 лет МПА (провера) используют внутрь в суточной дозе 10 мг с 16-го по 25-й день цикла (10 дней) на протяжении 3–6 мес. При этом курсовая доза колеблется от 300 до 600 мг. У пациенток в возрастной группе от 40 до 45 лет препарат применяют в том же режиме, но на протяжении 6 месяцев. Соответственно курсовая доза составляет от 600 до 1260 мг. В данной когорте больных (возраст 40–45 лет) возможно и циклическое использование препарата провера внутрь по 10 мг (1 табл.) в течение того же времени (6 мес), но в режиме с 5-го по 25-й день менструального цикла.

У женщин более старшего (46–55 лет) возраста и однотипных морфологических изменениях в слизистой обо-

лочке маткиМПА назначают в следующих режимах:

•провера – 1 табл. (10 мг/сут) с 5-го по 25-й день цикла в течение 6 мес (курсовая доза 600–1260 мг);

•провера – 1 табл. (10 мг/сут) во второй (с 16-го по 25-й день) фазе менструального цикла в том же режиме (6 мес, курсовая доза – от 600 до 1260 мг);

•депо-провера – по 250 мг в/м 1 раз в неделю в течение 6 мес (курсовая доза составляет 4,8 г) [350].

При аденоматозных изменениях эндометрия у больных терапию МПА проводят также с учетом возраста пациенток, но в несколько иных (непрерывных) режимах [283, 396].

1.У женщин в возрасте от 19 до 40 лет депо-провера (ДМПА) вводят в/м 1 раз в неделю в суточной дозе от 200 до 400 мг. Длительность лечения составляет 6 мес, а курсовая доза – 4,8–9,6 г. Такую терапию ДМПА обязательно сочетают с антиэстрогенами.

2.Пациенткам от 40 до 45 лет ДМПА назначают по 400 мг в сутки в том же режиме (1 раз в неделю, длительность 6 мес, курсовая доза 9,6 г).

3.В возрастном периоде от 46 до 55 лет и при противопоказаниях к оперативному вмешательству ДМПА ис-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

пользуют по 400–600 мг в/м 1 раз в неделю в течение 6 мес. Курсовая доза колеблется от 9,6 до 14,4 г.

4. При неэффективности лечения, как альтернативу радикальной операции, осуществляют гистерорезектоскопию.

Р.А. Родкина и соавт. [248] при атипической гиперплазии эндометрия назначают депо-провера с 5-го дня после хирургического гемостаза по определенной схеме. В первые 3 мес используют по 300 мг/мес, в последующие 3 мес – 150 мг/мес, затем на протяжении 2 мес – по 150 мг в месяц. Курсовая доза препарата составляет 1650 мг.

Дидрогестерон. Является мощным перорально активным прогестагеном. По своей молекулярной структуре он близок к натуральному прогестерону и в литературе известен как ретропрогестерон (препарат дюфастон). Благодаря особому химическому строению препарат характеризуется

метаболической стабильностью и более высокой активностью вследствие максимальной связывающей способности с рецепторами прогестерона в цитозоле неизмененного эндометрия [13, 46, 249]. Не являясь производным тестостерона или 19-нортестостерона (как левоноргестрел или норэтистерон), дюфастон не имеет побочных эффектов, обусловленных андрогенной активностью. В отличие от прогестерона дидрогестерон хорошо всасывается после введения внутрь. Главным его метаболитом в плазме крови является дигидродидрогестерон. В результате интенсивной биотрансформации в организме он выводится преимущественно почками (85%) в течение 24 ч. При этом 70% введенной дозы дюфастона превращается в три главных метаболита (производные глюкуронидов).

По своим фармакологическим свойствам (табл. 5.18) дидрогестерон превосходит прогестерон. Обладает прогестагенным влиянием на эндометрий – редуцирует в нем пролиферативную активность, вызывая секреторную трансформацию [310]. Это основное влияние дидрогестерона на слизистую оболочку матки обусловлено быстрым всасыванием препарата как при парентеральном, так и пероральном применении (отличие от прогестерона).

Гиперпластические процессы эндометрия

Преимуществом дидрогестерона, в отличие от 19-норсте- роидов, является то, что доза, обеспечивающая секреторную трансформацию эндометрия (15 мг/сут), в 2 раза ниже дозы, подавляющей овуляцию (30 мг/сут) [316].

Таблица 5.18.

Основные фармакологические свойства дидрогестерона (ретропрогестерона) [347]

Примечание: (+) – наличие эффекта; (-) – отсутствие эффекта

Дидрогестерон (дюфастон) не имеет сродства к эстрогенным, андрогенным рецепторам, не обладает эстрогенной, андрогенной, антиандрогенной и анаболической активностью. Доказано, что в суточной дозе 10–20 мг на протяжении 12 дней препарат оказывает мощное антиэстрогенное действие на эндометрий, обеспечивающее тем самым секреторную его трансформацию и дает возможность проводить лечение гиперпластических процессов эндометрия в разные возрастные периоды жизни женщины [360]. Для препарата не характерны минералокортикоидные эффекты (глюкокортикоидный, антиминералокортикоидный), противоспалительное и тимолическое действие

в организме. Установлено, что дюфастон не оказывает не-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

благоприятного влияния на метаболизм углеводов (переносимость глюкозы, концентрация инсулина), липидный профиль, функцию печени и свертываемость крови.

С лечебной целью препарат широко используют у женщин в разные возрастные периоды (репродуктивный, пе-

рименопауза). Н.Д. Гаспарян и соавт. [46] рекомендуют использовать ретропрогестерон как препарат выбора для адекватной противорецидивной терапии полипов эндометрия у женщин в позднем репродуктивном возрасте, планирующих беременность и реализацию репродуктивной функции.

Р.А. Саидова и соавт. [231] изучили характер нарушений менструальной функции и эффективность лечения ретропрогестероном (дюфастоном) у 49 женщин раннего (до 35) и позднего (старше 35 лет) репродуктивного возраста, страдающих рецидивирующими ДМК и наруше-

ниями менструальной функции по типу меноррагии, метроррагии, альгодисменореи.

Было установлено, что у пациенток в раннем репродуктивном периоде наиболее часто встречающимися формами нарушений менструального цикла являются: неполноценная лютеиновая фаза и гипоэстрогенный тип ановуляции (атрезия фолликула).

При неполноценной лютеиновой фазе (НЛФ) менструального цикла используют следующие режимы терапии:

1)при НЛФ с гипопрогестеронемией дюфастон назначают в дозе 20 мг/сут в течение 10 дней во второй фазе менструального цикла (с 16-го по 25-й день цикла);

2)при НЛФ с сопутствующей гиперэстрогенией используют более высокие (20–30 мг/сут) дозы препарата и более продолжительное время (14 дней); в таких случаях его назначают с 11-го по 25-й день менструального цикла;

3)при НЛФ с сопутствующей гипострогенией (т.е. недостаточностью обеих фаз цикла), суточная доза препарата во второй половине цикла не должна превышать 20 мг на протяжении 10 дней. Однако для достижения оптимальных результатов его сочетают с ежедневным приемом

внутрь 2 мг 17β-эстрадиола.

Гиперпластические процессы эндометрия

выброса гонадотропинов уменьшается синтез половых гормонов в яичниках. Кроме того, ЦПА обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, подавляет выброс гипофизом АКТГ и тем самым снижает уровень секреции андрогенов как яичниками, так и надпочечниками. Не меньшее значение имеет способность препарата повышать концентрацию эндорфинов, улучшать сексуальную функцию, влиять на болевые рефлексы, улучшать эмоциональный фон [223]. В сочетании с этинилэстрадиолом (0,035 и 0,05 мг) ЦПА входит в состав контрацептивного препарата диане-35, 50. Его используют в качестве лечебного и контрацептивного средства при гиперандрогении и преобладании прогестерона в организме [372].

Норстероиды (производные 19-нортестостерона)

Составляют вторую большую группу современных

прогестагенов [88, 223, 383]. Они обладают несколькими видами биологической активности: гестагенной (разной степени выраженности), анаболической, эстрогенной, андрогенной. Каждый вид биологического действия норстероидов обусловлен особенностями их химической структуры. По сравнению с производными прогестеронового ряда норстероидные препараты обладают более высокой гестагенной активностью [391].

В.Л. Силява и соавт. [240], В.Н. Серов и соавт. [236], J.Newton [376] выделяют несколько поколений норстероидов, входящих в состав комбинированных эстроген-гес- тагенных препаратов, или комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Первое поколение (1962) – препараты, имеющие в своем составе норэтинодрел, этинодиола диацетата, норэтинодрона ацетат.

Второе поколение (1972) – препараты содержащие норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел.

Третье поколение – препараты с гестоденом, дезогестрелом (1974) и норгестиматом (1977). Многие исследователи не относят препараты с норгестиматом к контрацептивам третьего поколения, а если и относят, то

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

только из-за того, что он почти одновременно появился в клинической практике с другими гестагенами третьего поколения [390].

В свою очередь, прогестагены (норстероиды), входящие в состав КОК второго и третьего поколений, обычно подразделяют на две подгруппы. В первую подгруппу входят норэтистерон (как основной препарат ряда), норэтистерона ацетат, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел. В четырех последних прогестагенных препаратах основным метаболитом является норэтистерон; данные прогестагены имеют практически однотипную биологическую активность.

Вторая подгруппа включает норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, гестринон.

Для лечения гиперпластических процессов эндомет-

рия в клинической практике наиболее часто применяют «чистые» прогестагены, или норстероиды I поколения, относящиеся к группе норэтистерона – норэтистеона ацетат (норколут, примолют нор), линестренол (оргаметрил). Остальные прогестагены разных поколений входят в состав комбинированных оральных контрацентивов (КОК).

Характер биологического действия отдельных прогестагенов представлен в табл. 5.19.

Различный уровень биологической прогестероновой, андрогенной активности во многом зависит от сродства прогестагена с рецепторами прогестерона и/или андрогенов, а также индекса селективности (табл. 5.20).

Отношение прогестероновой активности к андрогенной называется индексом селективности. Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность. Вместе взятые, они в совокупности позволяют свести к минимуму влияние комбинированных оральных контрацептивов на метаболические процессы в организме. Мерой селективности прогестагена служит степень отношения его максимальной концентрации, при которой

Гиперпластические процессы эндометрия

прогестаген начинает проявлять свои андрогенные свойства, к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов.

Таблица 5.19.

Биологическое действие прогестагенов разных поколений [236, 387]

Примечание: (-) – отсутствие активности; (+) – малая биоактвность; (++) – умеренная активность; (+++) – выраженная активность

При проведении лечения гиперпластических процессов эндометрия различными норстероидами могут возникать побочные реакции андрогенного типа (прибавка массы, акне, себорея, гипертрихоз). Степень их выраженности (андрогенность) определяется видом прогестагена и его андрогенной активностью

(табл. 5.21).

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Таблица 5.20.

Прогестероновая и андрогенная активность основных видов прогестагенов [352]

Примечание: П/А – отношение прогестероновой активности к андрогенной

Среди норстероидов первого поколения, пользующихся наибольшой популярностью у практических гинекологов для подавления пролиферативной активности эпителия, являются норэтистерона ацетат и линестренол.

Норэтистерона ацетат (норколут, примолют нор)

оказывает гестагенное действие на гиперплазированный эндометрий: тормозит пролиферативную активность, способствует его секреторной трансформации с развитием децидуальной реакции стромы и атрофическими изменениями эпителия желез и стромы [224]. При пероральном применении хорошо всасывается, а период биотрансформации в печени

составляет от 3 до 10 ч.

Гиперпластические процессы эндометрия

Для гемостаза (первый этап оказания медицинской помощи) норэтистерона ацетат применяют в дозе 5– 10 мг сут в течение 6–12 дней.

При лечении железистой (железисто-кистозной) гиперплазии и полипов эндометрия (возраст от 12–18 до 19–40 лет) норэтистерона ацетат назначают циклично во второй фазе менструального цикла (с 16-го по 25-й день) в суточной дозе 5–10 мг (1–2 табл.) на протяжении 6 мес (курсовая доза 300–600 мг).

При той же патологии у женщин в возрасте от 40 до 45 лет возможны три режима перорального назначения норэтистерона ацетата (примолют нор, норколут):

1)по 5–10 мг/сут (1–2 табл.) с 16-го по 25-й день цикла;

2)в той же дозе с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 6 мес; курсовая доза 600–1260 мг;

3)по 5 мг/сут с 5-го по 15-й день менструального цик-

ла, а с 16-го по 25-й день по 10 мг/сут.

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Пациенткам в возрасте от 46 до 55 лет, имеющим идентичную патологию эндометрия, норэтистерона ацетат используют чаще по второму режиму лечения, хотя не исключается полностью и первый режим терапии.

При лечении аденоматозных изменений эндометрия у

женщин любой возрастной группы препараты группы норэтистерона не используют! Препаратами выбора при этом являются МПА, 17-ОПК, гестенорона капроат (депостат), даназол и 19-норстероиды (гестринон или неместран).

Линестренол (оргаметрил) относится к норстероидам первого поколения с высокой прогестагенной активностью [192]. Он образует комплекс со специфическими цитоплазматичесикми рецепторами, связывающими с хроматином клеток-мишеней, и изменяющий синтетические процессы в клетке. За счет усиления васкуляризации и накопления массы гликогена в железах слизистой оболоч-

ки матки препарат вызывает трансформацию пролиферативного эндометрия в нормальный секреторный. При условии длительного (не менее 6 мес) ежедневного приема 5–10 мг (1–2 табл.) оргаметрила гестагенное действие его реализуется в блокирующем влиянии гипофиза на секрецию ЛГ, ФСГ с подавлением овуляции. Препарат быстро и полно абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При приеме внутрь максимальная концентрация в крови наблюдается через 2–4 ч. В результате биотрансформации линестренол превращается в фармакологически активные метаболиты – этиндиол и норэтистерон.

Биологическая активность норэтистерона (продукта метаболизма линестренола) сопоставима с биоактивностью самого препарата норэтистерона ацетат. На фоне высокой прогестероноподобной активности оргаметрила он обеспечивает минимальное количество побочных эффектов и безопасность при длительном применении. В отличие от норэтистерона, благодаря образованию в организме ативного метаболита линестренола этиндиола, метаболизм липопротеидов становится мало уязвимым, что также обеспечивает хорошую переносимость

препарата.