- •Имении.М.Сеченоваминздраварф
- •Насоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук
- •Глава1.Обзор литературных данных 11
- •Глава2.Материалыиметодыисследования 43
- •Глава3.Результатыисследования 64
- •Глава4.Обсуждениерезультатов 98
- •Списокиспользованныхсокращений
- •ВведениеАктуальностьтемы
- •Цельисследования:
- •Задачиисследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимостьработыивнедрения:
- •Личныйвкладавтора
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Апробациядиссертации:
- •1.1.1.ОбщаяхарактеристикаиструктурасистемыAp-1
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеинтерлейкинов
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеколлагенаIтипа
- •РольтранскрипционныхфакторовАр-1впатогенезезаболеванийкожи
- •Патогенезсклеродермии
- •Сосудистаядисфункция
- •Аутоантителаприсклеродермии
- •Нарушениесинтезаколлагена.Цитокиныихемокины
- •Оксидантныйстресс
- •Клиникаочаговойсклеродермии
- •Фотография1.Бляшечнаяформасклеродермии,эритематозныйочаг
- •Фотография2.Пациенткасбуллезнойформойочаговойсклеродермии
- •Фотография3.Очаговаясклеродермия,генерализованнаяформа
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикапациентов
- •Фотография4.Очаговаясклеродермия,бляшечнаяформа,прогрессирую-щаястадия
- •Фотография5.Бляшечнаясклеродермия.Индурациябляшки
- •Фотография6.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагиколичествомболее4впределах1анатомиче-скойобласти-туловища
- •Фотография7.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагивпределахнесколькиханатомическихобластей
- •Характеристикаисследуемойгруппыпациентов
- •Общаяхарактеристикаметодатерапии
- •Оценкакачестважизнибольных
- •ОпределениеуровняэкспрессиигеновсемействJun,Fra,FosиAtFврежимереальноговремени Взятиеипервичнаяобработкаисследуемогоматериала.
- •Анализэкспрессиигенов,кодирующихкомпонентовтранскрипционно-гофактораAp1вбиоптатахкожиизочаговсклеродермии.
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования.
- •Глава3.Результатыисследования
- •ОсобенностиэкспрессиигеновсистемыAp-1упациентовсочаговойсклеродермией
- •Фотография9.Пациеткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьмаксимальнойснижениеэкспрессиигенаFra-1
- •Фотография10.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьдостоверноеувеличениеэкспрессиигенаJunB
- •Фотография11.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойдостоверноотмечалосьмаксимальноеувеличениеэкспрессиигенаFosb
- •Клиническаяэффективностьнаружнойтерапиипрепаратомтакроли-мус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •ДинамикаиндексаактивностиираспространенностипроцессаmLoSsi
- •Изменениепоказателейкачестважизниупациентовочаговойсклеро-дермиейнафоненаружнойтерапии
- •Терапевтическаяэффективностьметодовнаружноголеченияочаговойсклеродермии
- •Глава4.Обсуждениерезультатов
- •Перспективылекарственнойтерапииочаговойсклеродермии
- •Оценкаклиническойэффективностинаружногопримененияпрепара-татакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Перспективылекарственнойтерапииочаговойсклеродермии
Несмотрянаположительныйэффектнекоторыхприменяемыхприочаго-войсклеродермиисхемлечениядосихпорпроведенылишьединичныеконтро-лируемыеисследования,оценивающиеэффективностьметодовтерапии.Крометогодосихпорнеразработаноединойстратегииведенияпациентовсданнымзаболеваниям.Полученныерезультатыисследованияподтверждаютцелесооб-разностьприменениярядапрепаратоввлеченииочаговойсклеродермии,учи-тываяихвоздействиенаэкспрессиюгеновAP-1,итакимобразомназвеньяпа-тогенеза,регулируемыеданнымитранскрипционнымифакторами.Вчастностиможнопредположить,чтопримененияданныхпрепаратовоказываетвлияниенасинтезкомпонентоввнеклеточногоматрикса(табл.25).
Таблица25КомпонентысистемыAP-1кактерапевтическиемишенидляпрепаратов,применяемыхвлечениисклеродермии
Препарат |
Ген |
Такролимус |
cJun,ATF-2 |
Циклоспорин |
JunD |
Кальципотриол |
JunB |
Внебольшомдвойномслепомплацебоконтролируемомисследовании,проведенномв2009годубыладоказанаэффективность0,1%такролимуса,применяемогонаружновформемази,упациентовсбляшечнойформойочаго-войсклеродермии.Авторамибылопродемонстрированодостоверноеуменьше-ниеплотностиочагов,нарушенийпигментации,индурации,эритемы,телеан-гиэктазийиатрофииприприменениипрепаратавтечение12недель[Kroftetal.,2009].Такролимус,являясьмакроциклическийлактон,ингибируетфосфота-зукальцинейрина,прерываяинтерлейкиновыйкаскад,атакжеингибируетMAPкиназыJNKиp38,такимобразомпрепятствуетзадержкеT-клетоквG0фазеза
счетактивацииядерныхтранскрипционныхфакторовNFATиAP-1.Врезульта-тепроисходитдостигаетсяиммуносупрессивныйэффект[Barbarinoetal.,2013;Matsudaetal.,2000;Karinetal.,1995].УчитываяповышениеэкспрессиигеновтранскрипционныхфакторовAP-1упациентовсочаговойсклеродермией,можнопредположить,чтолечебныйэффекттакролимусасвязансегоингиби-рующимвоздействиемнасигнальныепутиAP-1,икакследствиеснижениеот-ложенияэкстрацеллюлярногоматриксаивоспаления.всвязи,счемперспек-тивнодальнейшееизучениемеханизмовдействияпрепаратанамолекулярно-биологическомуровне.
КальципориолпредставляетсобойагонистрецептороввитаминаD,при-сутствующимпрактическивовсехтипахклеток,включаяфибробластыилим-фоциты.Присвязисданнымирецепторамипроисходитингибированиеэкс-прессииJunB,транскрипционногоактиваторавоспалительногоответа[Johansen
C.etal.,2004].Вданномисследованиипродемонстрированостатистическидо-стоверноеувеличениеэкспрессиигенаjunBвочагахсклеродермиивсравненииснепораженнойкожей.Комбинациякальципотриолаибетаметазонадипропио-натапродемонстрировалаэффективностьвлечениирядапациентовсочаговойсклеродермией[Dytocetal.,2007],атакжеширокоприменяетсявлечениипсо-риаза,впатогенезекотороготакжеважнуюрольиграютгены-кандидатыAP-1,всвязисчемперспективнодальнейшееисследованиеэффективностиданногопрепаратасточкизрениявоздействиянасистемуAP-1врамкахсклеродерми-ческогопроцесса.
Однимизвариантовлечениятяжелыхформсклеродермииявляетсяприме-нениециклоспоринаА.Широкоеклиническиеисследования,атакжеиспользо-ваниепрепаратавпрактикебылиограниченывсвязисвозможнымнефроток-сическимэффектом.Темнеменее,былодоказаноснижениеклеточноймоно-нуклеарнойинфильтрациииуплотнениятканинафонепримененияциклоспо-рина.МолекулярноймишеньюдлялекарственногопрепаратаявляетсяCa2+-икальмодулинзависимаяфосфатазакальцинеейрина[Schreiberetal.,1992].Ан-тифибротическиемеханизмыциклоспоринадоконцаостаютсянеизученными,
изначальнолекарствоприменялосьпритранспланттациидляповышениятоле-рантностиктрансплантату.ВисследованияхEickelberg,проведенныхупаци-ентовсфиброзомлегкихв2001г.былопродемонстрированозначительноесни-жениеколлагенаприблокированииэффектовдимераJunD,участвующеговот-ветенавоздействиеTGFβ.Даннаяособенностьнепрослеживаласьвслучаеc-Fosис-Jun[Eickelbergetal.,2001].Былоустановлено,чтоциклоспоринАна-прямуюингибируетактивациюJunD,всвязисчемоказываетантифибротиче-скоедействие.Успешноеиспользованиепрепаратаубольныхфиброзирующи-мизаболеваниямилегких,атакжерегрессированиевоспаленияиочаговфибро-заубольныхсклеродермиейпозволяетпредположитьосхожеммеханизмедей-ствияциклоспоринанапроцессыпатологическогоотложенияэкстрацеллюляр-ногоматрикса,чтотребуетболеедетальногоисследованияпрепаратаврамкахмоллекулярно-биологическихмеханизмов.Впроведенномисследованииусиле-ниеэкспрессиигенаJUNDбылонаибольшимвсравнениисдругимигенамиAP-1.Учитываядоказаннуюранееключевуюрольданногогенавпатологиче-скойгиперпродукцииколлагена,подтвержденнуюупациентовссистемнымсклерозомивэкспериментахinvitro,циклоспоринкакингбиторгенаJunDостаетсяперспективнымвариантомлеченияпациентовсраспространеннымиформамизаболевания.Ксожалениювбольшинствепроводимыхисследованийназначениециклоспоринаограничивалосьпобочнымиэффектамиввидеарте-риальнойгипертензииипочечнойнедостаточности,всвязисчемнеобходимаболеедетальнаяразработкасоответствующихалгоритмовисхемназначения.