2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Общая_микробиология
.pdf
381
13. Антимикробные химиотерапевтические препараты
13.1. История антибиотикотерапии
Издавна было известно, что одни микробы по отношению к другим проявляют антагонистические свойства. Антагонизм – это взаимоотношения, при которых продукты жизнедеятельности одного микроба губительно действуют на других представителей в данном биоценозе. Явление антагонизма у микробов в 1887 г. подробно описал французский ученый Л. Пастер (рисунок 13.1).
Рисунок 13.1 – Луи Пастер (Louis Pasteur, 1822-1895 гг.).
Однако с практической целью микробный антагонизм впервые использовал И.И. Мечников (рисунок 13.2), который предложил употреблять продукты, содержащие молочнокислые бактерии, для подавления гнилостной микрофлоры кишечника.
Рисунок 13.2 – Илья Ильич Мечников (1845-1916 гг.).
В 1871-1872 гг. русские ученые В.А. Манассеин и А.Г. Полотебнов (рисунок 13.3) наблюдали выраженный терапевтический эффект от лечения инфицированных ран с помощью зеленой плесени (зеленого кистевика или плесневого гриба рода
Penicillium).
382
А Б Рисунок 13.3 – А - Вячеслав Авксентьевич Манассеин (1841-1901 гг.); Б - Алексей
Герасимович Полотебнов (1838-1907 гг.).
Именно на явлениях микробного антагонизма основывается широко используемая в настоящее время терапия инфекционных заболеваний с помощью антибиотиков и химиопрепаратов. Лечение инфекционных, паразитарных или иных заболеваний с помощью химиотерапевтических средств получило название
химиотерапия. Химиотерапевтическими препаратами называют лекарственные средства, которые в организме больного избирательно подавляют размножение возбудителей инфекций и инвазий или угнетают пролиферацию опухолевых клеток. Лекарственные средства, избирательно действующие на возбудителей инфекционных заболеваний, называются антимикробными препаратами. К числу антимикробных препаратов относятся антибиотики. Использование антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний называется антибиотикотерапией.
Основателем химиотерапии с полным правом можно считать немецкого средневекового алхимика Парацельса (рисунок 13.4), который первым начал использовать для лечения больных людей неорганические вещества (соли ртути и мышьяка).
Рисунок 13.4 – Парацельс (Paracelsus, 1493-1541 гг.).
Понятие “химиотерапия” ввел в употребление немецкий химик, иммунолог и бактериолог П. Эрлих (рисунок 13.5).
383
Рисунок 13.5 – Пауль Эрлих (Paul Ehrlich, 1854-1915 гг.).
В1908 г. он синтезировал мышьяковистое соединение (препарат 606), которое получило название сальварсан (спасающий). Этот препарат длительное время использовался для лечения сифилиса. В последующем П. Эрлих синтезировал другое производное мышьяка – неосальварсан (новарсенол). В результате изучения антимикробных свойств различных соединений П. Эрлих сформулировал три основные требования, которым должен отвечать любое химиотерапевтическое средство:
- максимальная терапевтическая эффективность; - минимальная токсичность для макроорганизма; - специфичность действия (этиотропность).
Согласно этим требованиям, химиопрепараты при введении в организм должны губительно действовать на возбудителей инфекционных заболеваний, но при этом быть нетоксичными для макроорганизма. Кроме того, во внутренней среде организма химиопрепарат должен оставаться стабильным, но не иметь кумулятивного эффекта. Эти принципы до сих пор учитываются при разработке антибактериальных препаратов.
В1935 г. немецкий бактериолог Г. Домагк (рисунок 13.6) ввел в практику первый сульфаниламидный препарат - стрептозан (пронтозил или красный стрептоцид), что явилось началом эры производства сульфаниламидов и лечения с их помощью инфекционных заболеваний.
Рисунок 13.6 – Герхард Домагк (Gerhard Johannes Paul Domagk, 1895-1964 гг.).
384
В1939 г. Г. Домагк стал лауреатом Нобелевской премии за открытие и обоснование антибактериального эффекта пронтозила.
Впоследующем французскими исследователями из группы Э. Фурно (рисунок 13.7) был синтезирован белый стрептоцид.
Рисунок 13.7 – Эрнест Фурно (Ernest Fourneau, 1872-1949 гг.).
Красный и белый стрептоцид явились первыми сульфаниламидами, получившими широкое распространение в химиотерапии бактериальных инфекций.
Основоположником учения об антибиотиках является английский ученый А. Флеминг (рисунок 13.8), который в 1929 г. показал, что фильтрат бульонной культуры плесневого гриба Penicillium notatum обладает антибактериальными свойствами в отношении стафилококков и некоторых других грамположительных микроорганизмов. Это открытие было сделано случайно - в открытую чашку Петри с культурой стафилококка попала плесень P. notatum, образовавшая вокруг себя зону отсутствия роста стафилококка. А. Флеминг назвал синтезируемое плесенью вещество пенициллином.
Рисунок 13.8 – Александр Флеминг (Alexander Fleming, 1881-1955 гг.).
Извлечь активное вещество из культуральной жидкости плесневого гриба P. notatum и получить стабильный препарат пенициллина удалось лишь в 1940 г. группе английских химиков – Э. Чейну, Х. Флори и Э. Эбрахему. Промышленное производство пенициллина в чистом виде было организовано Х. Флори и Э. Чейном в Америке. В 1945 г. А. Флеминг, Э. Чейн и Х. Флори стали лауреатами Нобелевской премии за открытие пенициллина и исследование его лечебного
385
эффекта при инфекционных заболеваниях (рисунок 13.9).
А Б
Рисунок 13.9 – А - Эрнст Чейн (Ernst Boris Chain, 1906-1979 гг.); Б - Хоуард Флори
(Howard Walter Florey, 1898-1968 гг.).
В СССР пенициллин (под названием крустозин) был получен З.В. Ермольевой (рисунок 13.10) в 1942 г. из плесени Penicillium crustosum. В 1944 г. отечественный пенициллин был произведен в необходимых для испытания количествах и успешно применен для лечения раненых на фронте.
Рисунок 13.10 – Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898-1974 гг.).
В 1942 г. появился термин “антибиотики”. Этот термин предложил американский микробиолог С.А. Ваксман (рисунок 13.11).
Рисунок 13.11 – Селман Абрахам Ваксман
(Selman Abraham Waksman, 1888-1973 гг.).
386
Термином “антибиотики” обозначали природные вещества, продуцируемые микроорганизмами и в низких концентрациях препятствующие росту других бактерий. В 1942 г. группе ученых в США под руководством С. Ваксмана удалось выделить соединение (стрептомицин), подавляющее жизнедеятельность грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов, в частности, микобактерий туберкулеза. В 1949 г. в США и других странах было налажено производство стрептомицина как эффективного противотуберкулезного средства. В 1952 г. С. Ваксман стал лауреатом Нобелевской премии за открытие стрептомицина – первого эффективного противотуберкулезного препарата.
Дальнейшие исследования многих ученых привели к выделению новых антибиотиков. В частности, в 1945 г. был выделен хлортетрациклин, в 1947 г. – хлорамфеникол, в 1949 г. – окситетрациклин, в 1952 г. – эритромицин. В 60-70-е годы ХХ века были разработаны цефалоспорины и рифамицины. В настоящее время насчитывается более 6000 антибиотиков, выделенных из различных источников. Из этого количества в медицинской практике используется более ста препаратов.
13.2. Классификация антимикробных препаратов
В настоящее время препараты, которые применяются для этиотропного лечения инфекционных заболеваний, называют антимикробными лекарственными средствами. К ним относятся:
-синтетические химиотерапевтические препараты;
-антибиотики.
В свою очередь, антимикробные синтетические химиотерапевтические препараты подразделяются на следующие группы:
1.Сульфаниламиды.
2.Хинолоны и фторхинолоны.
3.Производные нитроимидазола.
4.Производные нитрофурана.
5.Производные ГИНК (гидразида изоникотиновой кислоты).
6.Производные ПАСК (пара-аминосалициловой кислоты).
По объекту воздействия выделяют следующие группы антимикробных препаратов:
-антибактериальные препараты;
-противотуберкулезные препараты;
-противогрибковые препараты;
-противопротозойные препараты;
-противовирусные препараты.
По типу действия различают:
-микробоцидные (бактерицидные, фунгицидные) препараты – это препараты, вызывающие гибель возбудителей инфекционных заболеваний;
-микробостатические (бактериостатические, фунгистатические) препараты
–это препараты, ингибирующие рост и размножение микробов.
Антибиотики (от греч. anti - против, bios - жизнь) - это вещества
387
природного, полусинтетического или синтетического происхождения, подавляющие рост или вызывающие гибель бактерий, грибов или простейших. Антибиотики не действуют на вирусы, поэтому не используются для лечения вирусных инфекций. Первые выделенные антибиотики – это природные соединения, образуемые актиномицетами или бактериями. После установления структуры природных антибиотиков появилась возможность их модификации и получения полусинтетических или синтетических препаратов. Таким образом, в настоящее время термин “антибиотики” используется для обозначения препаратов биологического (микробного) происхождения, их полусинтетических производных или синтетических аналогов.
Эффективные антибиотики должны отвечать следующим требованиям:
-в низкой концентрации обладать микробоцидным или микробостатическим действием;
-быть безвредным для макроорганизма и не снижать свою активность в тканях организма;
-подавлять рост или размножение микробов, не нарушая физиологического состояния макроорганизма.
По молекулярной структуре (химическому составу) выделяют несколько групп антибиотиков (таблица 13.1).
Таблица 13.1 – Классификация антибиотиков по молекулярной структуре
Особенности молекулярной |
Основные представители |
структуры |
|
Препараты, содержащие бета- |
Пенициллины (бензилпенициллин, метициллин, |
лактамное кольцо (бета- |
оксациллин, ампициллин, карбенициллин и др.) |
лактамные антибиотики) |
Цефалоспорины (цефалоридин, цефалексин, |
|
цефамандол, цефурексим, кефзол и др.) |
|
Карбапенемы |
|
Монобактамы |
Гликопептиды, содержащие |
Ванкомицин |
замещенные пептидные |
Тейкопланин |
соединения |
|
Препараты, содержащие |
I поколение – стрептомицин, канамицин и др. |
аминосахара, соединенные |
II поколение – гентамицин |
гликозидной связью с |
III поколение – тобрамицин, сизомицин и др. |
остальной частью молекулы |
|
(аминогликозиды) |
|
Препараты, содержащие |
Природные тетрациклины (тетрациклин, |
четыре конденсированных |
окситетрациклин, хлортетрациклин). |
шестичленных цикла |
Полусинтетические тетрациклины (доксициклин, |
(тетрациклины) |
морфоциклин, метациклин и др.). |
Препараты, содержащие в |
Эритромицин |
молекуле макроциклическое |
Олеандомицин |
лактонное кольцо, связанное с |
Азитромицин |
одним или несколькими |
Кларитромицин |
388
углеводными остатками |
|
(макролиды и азалиды) |
|
Линкозамиды, содержащие в |
Линкомицин |
молекуле два циклических |
Клиндамицин |
соединения |
|
Производные |
Амфениколы (хлорамфеникол или левомицетин) |
диоксиаминофенилпропана |
|
Ансамицины (рифамицины) |
Рифамицин |
|
Рифампицин |
Полипептиды, содержащие в |
Полимиксины |
молекуле остатки |
|
полипептидных соединений |
|
Полиены |
Амфотерицин В |
|
Нистатин |
|
Леворин |
Разные антибиотики |
Фузидиевая кислота |
Представители каждой группы имеют не только свои особенности молекулярной структуры, но и спектр возбудителей, в отношении которых они проявляют наибольшую активность.
Все бета-лактамные антибиотики в свою очередь в соответствии с их структурой подразделяются на несколько групп (таблица 13.2).
Таблица 13.2 – Основные группы бета-лактамных антибиотиков
Группа |
Особенности структуры ядра бета-лактама |
Пенициллины (пенамы) |
Сопряженная бета-лактам-тиазолидиновая система колец |
Цефалоспорины |
Сопряженная бета-лактам-дигидротиазиновая система |
(цефемы) |
колец |
Цефамицины |
Сопряженная бета-лактам-дигидротиазиновая система |
|
колец, содержащая 7-α-метоксигруппу |
Оксацефемы |
Сопряженная бета-лактам-дигидрооксазиновая система |
|
колец |
Пенемы |
Сопряженная бета-лактам-дигидротиазоновая система |
|
колец |
Клавуланаты |
Сопряженная бета-лактам-оксазолидиновая система колец |
(клавулановая кислота) |
|
Карбапенемы |
Сопряженная бета-лактам-дигидропирроловая система |
(тиенамицин) |
колец |
Нокардицины |
Моноциклические бета-лактамы |
Монобактамы |
Моноциклические бета-лактамы сульфаминовой кислоты |
По спектру антимикробного действия выделяют:
-препараты с узким спектром действия;
-препараты с широким спектром действия.
В свою очередь, антибиотики узкого спектра действия разделяют на
389
препараты с преимущественным действием на грамположительные бактерии (пенициллины, макролиды, линкозамиды) и препараты с преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (монобактамы, полипептиды).
Спектр действия антибиотиков - это число видов возбудителей, на которые антибиотик оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие. Препараты узкого спектра действия активны в отношении только небольшого количества грамположительных или грамотрицательных бактерий. Препараты широкого спектра действия активны против большого количества как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Пенициллины и аминогликозиды действуют на грамотрицательные и частично на грамположительные микроорганизмы. Тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол относятся к антибиотикам широкого спектра действия (действуют на грамположительные и грамотрицательные виды бактерий).
По способу получения антибиотики подразделяются на 3 группы:
1.Биосинтетические (природные) антибиотики являются продуктами метаболизма специально селекционированных штаммов микроорганизмов. Эти антибиотики получают биологическим синтезом с последующей очисткой от балластных примесей. Например, природными антибиотиками являются пенициллин, стрептомицин. Основными продуцентами природных антибиотиков являются бактерии, актиномицеты, плесневые грибы.
2.Полусинтетические антибиотики на первом этапе получают биосинтезом,
азатем подвергают химической модификации. При этом к природному антибиотику присоединяют различные химические радикалы для повышения активности препарата. Полусинтетическими антибиотиками являются, например, метициллин и оксациллин.
3.Синтетические антибиотики изначально получают химическим синтезом. Примером синтетических антибиотиков являются фторхинолоновые препараты; левомицетин.
По механизму действия все антибиотики распределяют на группы в зависимости от “мишени”, на которую они действуют (рисунок 13.12):
Рисунок 13.12 – Механизмы действия антибиотиков на бактериальную клетку.
390
1.Ингибиторы синтеза клеточной стенки (пенициллины,
цефалоспорины, гликопептиды). Они нарушают синтез пептидогликана (муреина). Антибиотики этой группы действуют на разных этапах формирования клеточной стенки. Синтез предшественников пептидогликана начинается в цитоплазме бактерий. Затем предшественники транспортируются через цитоплазматическую мембрану и объединяются в пептидогликановые цепи. Эту стадию ингибируют гликопептиды. На внешней поверхности цитоплазматической мембраны образование полноценного пептидогликана происходит при участии белковферментов. Эти ферменты являются мишенью для бета-лактамных антибиотиков.
2.Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны (полимиксины,
грамицидины, полиены, имидазолы). Полимиксины нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны, блокируя фосфолипидные компоненты, что ведет к выходу в окружающую среду водорастворимых компонентов цитоплазмы. Грамицидины вызывают нарушение целостности цитоплазматической мембраны. Механизм действия полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина, амфотерицина В) основан на связывании эргостерола цитоплазматической мембраны с последующим выходом низкомолекулярных соединений из клетки. Действие азолов (флуконазол, вориконазол, интраконазол, кетоконазол) заключается в ингибировании фермента, катализирующего превращение ланостерола в эргостерол
-основной структурный компонент мембраны клетки грибов; при этом проявляется выраженный противогрибковый эффект.
3.Ингибиторы синтеза белка:
-ингибиторы 30S-субъединиц рибосом (аминогликозиды, тетрациклины). Аминогликозиды препятствуют присоединению тРНК к рибосомам, а тетрациклины тормозят перемещение тРНК, то есть блокируют процесс до начала синтеза белка;
-ингибиторы 50S-субъединиц рибосом (макролиды, хлорамфеникол, линкомицин). Например, эритромицин действует на процесс транслокации, что препятствует удлинению пептидных цепей.
4. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот:
-ингибиторы синтеза предшественников пуриновых и пиримидиновых оснований (сульфаниламиды, триметоприм);
-ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин);
-ингибиторы синтеза ДНК (фторхинолоны, нитрофураны, нитроимидазолы).
5. Антиметаболиты - ингибиторы метаболизма фолиевой кислоты (сульфонамиды, триметоприм). Действие сульфаниламидных препаратов связано с тем, что они нарушают образование микробными клетками фолиевой и дегидрофолиевой кислот, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота (ПАБК). Сульфаниламиды по химическому строению схожи с ПАБК, поэтому они захватываются микробной клеткой вместо ПАБК. В результате этого в бактериальной клетке нарушаются процессы биосинтеза.
В обобщенном виде распределение антимикробных препаратов на группы по механизму действия представлено в таблице 13.3.
Таблица 13.3 – Классификация антимикробных химиопрепаратов по механизму действия