3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

110 ____________________________________________________ Глава 3. Эритроциты

моглобином S и (3+-талассемией заболевание также выражено слабее, чем у гомозиготпогемоглобинуS. Однако присерповидно-клеточной|3°-талассемиинормальный (3-гемоглобин не продуцируется и больные имеют такой же фенотип, как и пациенты с гемоглобином SS. Гемоглобин Е определяется преимущественно у жителей Юго-Восточной Азии, особенно Бирмы и Таиланда, и является результатом мутациигена, кодирующегоаминокислотув26-мположении|3-цепи. Симптоматика у гомозигот практически отсутствует, анемия выражена слабо, обнаруживается микроцитоз и мишеневидные клетки; у гетерозигот — только микроцитоз.

Гемолитическая анемия, вызванная внеэритроцитарной патологией

Иммунныйгемолиз

При иммунном гемолизе причина ускоренной деструкции эритроцитов заключается в связывании клеточной мембраны с антителами и/или комплементом. Диагноз ставится на основании результатов прямого антиглобулинового теста Кумб-са, в ходе которого антитела против иммуноглобулинов и комплемента смешиваются с эритроцитами пациента. Если на эритроцитарной мембране присутствует иммуноглобулин или комплемент, происходит агглютинация клеток.

С помощью непрямого антиглобулинового теста Кумбса в сыворотке крови пациента выявляют свободно циркулирующие антитела. При иммунной гемолитической анемии он оказывается положительным у 80 % больных.

Антитела, вызывающие иммунный гемолиз, обычно подразделяются на две группы: с максимальной активностью при обычной температуре тела (тепловые антитела — обычно IgG, редко IgA) и с максимальной активностью в холодовой среде (холодовые антитела — обычно IgM, иногда IgG). Каждая группа антител ассоциируется с определенными клиническими синдромами (табл. 3-12).

Тепловая иммунная гемолитическая анемия. При этом виде анемии образование антител может быть первичным (идиопатическим) или вторичным в результате аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, антикардиолипино-вый синдром), лимфопролиферативных нарушений (хронический лимфоцитар-ный лейкоз, лимфома), приема лекарственных препаратов, новообразований. Идиопатическая иммунная гемолитическая анемия чаще всего наблюдается у женщин среднего возраста. Как правило, появляется желтуха, симптомы анемии, у % больных увеличивается селезенка. Количество ретикулоцитов выше нормы. В периферической крови обнаруживаются сфероциты, которые формируются в результате действия макрофагов селезенки на мембрану эритроцитов, покрытых антителами. Иногда появляются ядерные эритроциты (табл. 3-3). Отсутствие ретикулоцитов не исключает возникновение гемолиза, так как в редких случаях антитела направлены также и против ретикулоцитов и/или у больных может иметь место сопутствующий дефицит фолиевой кислоты или железа. Однако уровень гаптоглобина обычно низкий, и, если гемолиз внутрисосудистый, уровень гемоглобина в плазме повышается.

Диагноз ставится на основании результатов прямого антиглобулинового теста, который выявляет наличие IgG, обычно IgG1 и IgG3, на эритроцитарной мембране. Оба подкласса IgG могут активировать комплемент; иногда комплемент (C3d) также обнаруживается на мембране эритроцитов.

Анемия с ретикулоцитозом

11

1

Лечение иммунной гемолитической анемии включает устранение, если это возможно, основного патологического состояния, вызывающего гемолиз; подавление образования антител и/или ингибирование уничтожения покрытых антителами эритроцитов в селезенке и печени. Кортикостероиды, угнетающие активность макрофагов и блокирующие образование антител, являются для большинства больных базисным терапевтическим средством. Для подавления антителообразу-ющего клона используют иммуносупрессию (циклофосфамид, хлорамбуцил, аза-тиоприн). Некоторым пациентам помогает даназол — синтетический андроген, ингибирующий функциональную активность макрофагов и, вероятно, оказывающий иное неспецифическое действие на иммунную систему. Иногда эффективно внутривенное введение иммуноглобулина, блокирующего активность макрофагов. При стероидной зависимости и рефрактерности к другим видам лечения целесообразно выполнение спленэктомии, эффективной примерно у 50 % больных.

Гемолиз, индуцированный лекарственными препаратами. а-Метилдопа — антиги-пертензивное средство, которое примерно у 20 % пациентов вызывает образование антител против эритроцитарной мембраны. Однако клинически выраженная гемолитическая анемия возникает редко. Другие лекарственные препараты индуцируют выработку антиэритроцитарных антител или в ответ на их связывание с эритроцитарной мембраной (пенициллин, цефалоспорины и пр.), или путем формирования тройных иммунных комплексов (хинидин, сульфаниламиды и др.). Во всех случаях лечение сводится к отмене лекарственного средства (табл. 3-12).

Холодовая иммунная гемолитическая анемия. Преходящий иммунный гемолиз холодового типа обычно связан с инфекцией, особенно вызываемой Mycoplasma рпеитопгае и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Патологическим иммуноглобулином является IgM с максимумом активности при температуре 4-18 °С. IgM активирует комплемент в конечностях, где температура ниже, чем в других частях тела. Каскад реакций комплемента прерывается, когда эритроциты проходят через теплое "ядро" тела. В итоге развивается внутрисосудистый гемолиз. Прямой антигло-булиновый тест обычно подтверждает наличие только СЗЬ на эритроцитарной мембране, так как IgM отщепляется при циркуляции эритроцитов. Антитела (хо-лодовой агглютинин), как правило, поликлональны и направлены против антигенов группы крови I (при инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumoniae) или i (при инфекциях, вызванных ВЭБ). У больных в стадии ремиссии часто развиваются гемолиз и анемия. Лечение поддерживающее, гемолиз самоограниченный.

Хроническое заболевание с синдромом Холодовых агглютининов нередко наблюдается у лиц пожилого возраста (50-80 лет) и часто связано с образованием моноклональных антител IgM и лимфопролиферативными нарушениями (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема). Обычно возникает легкая анемия, но иногда развивается тяжелый внутрисосудистый гемолиз и почечная недостаточность. Лечение включает устранение переохлаждения; некоторым пациентам показаны кортикостероиды. Проведение спленэктомии не рекомендуется, поскольку эритроциты, покрытые СЗЬ, элиминируются в основном в печени, а не в селезенке.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия наблюдается в поздних стадиях сифилиса (антитела Доната-Ландштейнера), а также после перенесенных вирусных инфекций. Антитела класса IgG реактивны как в холодной среде, так и при температуре 37 °С и способны активировать комплемент.

АИГА — аутоиммунная гемолитическая анемия; РЭС — ретикулоэндотелиальная система: ХЛЛ

— хронический лимфолейкоз; НХЛ — неходжкинская лимфома; ИМН — инфекционный мононуклеоз; ПБЭ — подострый бактериальный эндокардит; ПАТ — прямой антиглобулиновый тест; ЦМВ — цитомегаловирус. По: Packman С. Н., Leddy J. P. Drug-related IHA. Из: Beutler E., Lichtman M. A., Colles В. S., Kipps Т. J. eds. Williams Hematology, 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1995:693.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

При микроангиопатической гемолитической анемии гемолиз вызван травматической фрагментацией эритроцитов при прохождении их через поврежденные кровеносные сосуды или через искусственный сердечный клапан. Подобные явления наблюдаются при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (глава 6), тромботической тромбоцитопенической пурпуре/гемолитическом уремическом синдроме, преэклампсии и эклампсии, HELLP-синдроме при беременности (гемолиз, повышение активности ферментов печени, тромбоцитопения), метастазирующих опухолях и введении некоторых лекарственных препаратов (митомицин С, циклоспорин). Диагноз можно поставить на основании анализа мазка периферической крови, на котором обнаруживаются фрагментированные эритроциты, называемые шистоцитами (табл. 3-3). Лечение базируется на купировании первичного патологического процесса (главы 5 и 6).

Гемолиз, связанный с инфекцией

Токсины и другие бактериальные продукты могут вызвать прямое поражение эритроцитарной мембраны и гемолиз, что наблюдается при клостридиальном сепсисе, сепсисе и/или эндокардите, вызванных стрептококком, стафилококком, энтерококком. Прямое поражение эритроцитов такими микроорганизмами, как малярийныйплазмодий, бабезия, бартонелла, вызываеттяжелый внутрисосудис-

после трансплантации почек эритроцитоз возникает в результате повышенной? секреции эритропоэтина. Некоторые опухоли могут секретировать эритропоэтин автономно (почечно-клеточная карцинома, печеночно-клеточная карцинома, ге-мангиобластома мозжечка, опухоли матки). Повышенный уровень эритропоэтина иногда выявляется у женщин, получавших андрогены.

Истинная полицитемия представляет собой миелопролиферативное заболевание, при котором предшественники эритроцитов делятся и созревают самостоятельно, не подчиняясь регуляции эритропоэтином. Уровень последнего обычно понижен. Это клональное нарушение, для которого характерна активация всех трех ростков кроветворения с повышением гематокрита и уровня гемоглобина (глава 9).

При эритроцитозе часто наблюдаются симптомы, связанные с увеличением объема крови и ее вязкости: головная боль, нарушения зрения, гипертензия, тромбоз (инсульты, ишемическая болезнь сердца, поражения периферических сосудов)

При обследовании пациента с высоким гематокритом и повышенным уровнем гемоглобина необходим тщательный сбор анамнеза: пребывание на большой высоте над уровнем моря, ночное апноэ, курение, воздействие угарного газа, семейный анамнез (наследственность по высокоаффинным гемоглобинам). Необходимо исследовать вязкость крови. Для истинной полицитемии характерно увеличение селезенки. Шумы в сердце или легких могут свидетельствовать о право-левом шунте.

Диагноз эритоцитоза ставится на основании результатов измерения величины эритроцитарной массы. Ее определяют по степени разведения изотопа, получен-

ТАБЛИЦА 3-13. Дифференциальная диагностика эритроцитоза

Ложныйэритроцитоз(сниженобъемплазмы) Обезвоживание организма

Анемия с ретикулоцитозом_______________________________________________ 117

ные данные выражаются в мл/кг. Однако этот тест ненадежен. Поэтому, если предполагается наличие эритроцитоза, диагноз следует подтвердить, несмотря на нормальную эритроцитарную массу. При диагностике этого заболевания необходимо также определить артериальное напряжение кислорода, уровень эритро-поэтина, концентрацию СО и выполнить электрофорез гемоглобина. Необходимо провести сканирование почек и помнить о возможном развитии синдрома остановки дыхания во сне.

Лечение должно быть направлено на устранение причины возникновения патологии (у больных с вторичным эритроцитозом). Для снижения гематокрита до уровня ниже 45 % необходима флеботомия. Лечение истинной полицитемии

Мужчина (белый) в возрасте 40 лет пришел на очередной осмотр. Занимается бегом, иногда принимает аспирин или другие НПВС для купирования боли в суставах, особенно после 10-километрового пробега. Последняя пробежка была 5 дней назад. Общий осмотр не выявил никаких особенностей. Однако анализ кала показал скрытое кровотечение (проба на определение скрытой крови). Гемоглобин —132 г/л, гематокрит — 38,1

о/

Вопрос 1. Должно ли Вас это насторожить?

Ответ. Да. Хотя потеря крови из ЖКТ может объясняться приемом лекарственных средств, но несмотря на то, что гематокрит и уровень гемоглобина только слегка понижены, требуется дальнейшее обследование пациента. Вопрос 2. Ваши дальнейшие действия?

Ответ. Необходимо тщательно проанализировать мазок периферической крови и оценить характеристики эритроцитов.

При исследовании периферической крови выявлены анизоцитоз и пойки-лоцитоз и незначительная полихромазия эритроцитов. Тромбоциты и лейкоциты без морфологических изменений. СОК — 79 мкм3, ССГ — 26 пг/1 эритроцит, СКГ — 320 г/л эритроцитов.

Вопрос 3. О чем свидетельствуют результаты анализа периферической крови и что Вы намерены предпринять дальше?

Ответ. Отсутствие выраженной полихромазии указывает на то, что, несмот ря на анемию, отмечается незначительная реакция со стороны костного моз га, который должен поставлять в кровь большее число юных эритроцитов. При окрашивании по Райту (обычная окраска мазка периферической кро ви) незрелые эритроциты выглядят как крупные клетки без характерной бледной области в центре и имеют матовую серовато-пурпурную окраску. Используя другие красители, необходимо провести подсчет ретикулоцитов. Оказалось, что ретикулоциты составляют 1 %. С помощью приведенных в этой главе формул было определено, что нормализованное количество ре тикулоцитов — 0,79 %, а индекс продукции ретикулоцитов равен 0,39 %. Полученные данные подтверждают, что костный мозг слабо реагирует на анемию. Можно было ожидать, что индекс продукции ретикулоцитов будет выше нормы. Но выяснилось, что он составляет менее половины от нормальной величины (1 %), т. е. продукция эритроцитов не адекватна степени тяжести анемии. . ■ , , ■ .

118 ____________________________________________________ Глава 3.

Эритроцита

Вопрос 4. Что это может означать?

Ответ. Необходимо выяснить причины низкого гематокрита и недостаточного образования эритроцитов. На данный момент очевидно развитие у пациента гипохромной микроцитарной анемии с гипопролифератив-ной реакцией костного мозга. Обнаружение крови в кале (что следует подтвердить дополнительными пробами) прежде всего предполагает кровопотерю из ЖКТ, приводящую к дефициту железа. Недостаток железа не дает возможности костному мозгу обеспечить компенсаторное продуцирование эритроцитов. Если бы эритроциты разрушались (например, за счет гемолиза, опосредованного селезенкой) или происходила их секвестрация (например, в увеличенной селезенке), то железо должно было вновь включаться в метаболизм, позволяя нормально функционировать костному мозгу, продуцирующему эритроциты. С другой стороны, если создаются биохимические препятствия костному мозгу в осуществлении компенсации путем дефицита необходимых компонентов (железо, фолиевая кислота, витамин В12) или структурная блокада за счет воспаления, развития инфекции, опухоли, лимфомы, фиброза, гранулемы, то возникает гипопролиферативная реакция, что и наблюдается в данном случае.

Вопрос 5. Каков следующий этап исследования?

Ответ. Необходимо исследовать несколько образцов кала на скрытую кровь, атакже оценитьуровень железа в сыворотке.

Анализы сделаны. Кал коричневого цвета, но пробы на скрытую кровь положительные.

Содержание ферритина в сыворотке — 2 нг/мл Содержание железа в сыворотке — 300 мкг/л

Общая связывающая способность железа в сыворотке — 5000 мкг/л

Вопрос 6. Как Вы интерпретируете эти данные?

Ответ. Они подтверждают, что у больного выраженный дефицит железа, несмотря на незначительно сниженные гематокрит и уровень гемоглобина. Вопрос 7. Есть необходимость в дальнейших гематологических исследованиях (например, костного мозга)?

Ответ. Хотя исследование костного мозга могло бы помочь определить присутствие или отсутствие депонированного железа и продемонстрировать слабую реактивность костного мозга (например, сопутствующее мега-лобластное состояние), нет данных (например, наличие микроовалоцитов), позволяющих предположить наличие вторичной причины данного состояния. Кроме того, результаты лабораторных тестов характерны для железо-дефицитной анемии, связанной с желудочно-кишечным кровотечением. Вопрос 8. Что следует предпринять?

Ответ. НеобходимополноеисследованиеЖКТ, чтобывыяснитьместокровотечения (исследование верхнего и нижнего отделов ЖКТ). Результаты: С помощью рентгенографического исследования обнаружена аденокарци-нома слепой кишки. Сделана операция, прогноз благоприятный. Дальнейшей терапии не потребовалось. Через 5 лет после хирургического вмешательства состояние пациента нормальное.

Анемия с ретикулоцитозом

______________________________________________________________________ 11 9

Женщина в возрасте 60 лет поступила в больницу с анемией. Чувствовала себя хорошо, за исключением "артрита", в связи с чем принимала на-проксен в течение 17 месяцев.

За неделю до госпитализации почувствовала одышку, поднявшись всего на 3 ступеньки крыльца. Соседка обратила внимание на желтизну белков глаз пациентки. Появление мочи темного цвета встревожило больную, и она обратилась в клинику. Врач, сделав анализы, обнаружил отклонение гематокрита от нормы и отправил ее в неотложное отделение госпиталя. Больная выглядела изнуренной, желтушной. Склеры желтые. На коже и слизистой рта патологии не обнаружено. Лимфаденопатия отсутствовала. Сердце и легкие в норме, но селезенка на 3 см ниже уровня левой реберной дуги. Гемоглобин — 50 г/л, гематокрит — 15,3 %, количество лейкоцитов и тромбоцитов в норме.

Вопрос 1. Ваши действия?

Ответ. Исследование мазка периферической крови. Тромбоциты и лейкоциты не изменены. Выражен анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов. Обнаружено большое число сфероцитов и пузырчатых клеток, а также клеток с признаками полихромазии.

Вопрос 2. Какой тест надо провести, чтобы подтвердить подозрение, что костный мозг реагирует на низкий гемоглобин и гематокрит? Ответ. Подсчитать количество ретикулоцитов. Нормализованное количество ретикулоцитов составило 8 %. Вопрос 3. Как вы определите характер анемии?

Ответ. Проведены пробы Кумбса: тест прямого определения антител положительный, а непрямого— отрицательный. Клетки покрыты IgG-антителами. Вопрос 4. Каков оптимальный терапевтический подход в данном случае? Ответ. Вполне вероятно, что у больной гемолитическая анемия с синдромом тепловых агглютининов, возможно, связанная с коллагенозом или применением напроксена. Прием напроксена следует прекратить. Для коррекции низкого гематокрита и симптомов анемии необходимы гемотранс-фузии. Рекомендуются высокие дозы кортикостероидов, которые постепенно уменьшают после стабилизации гематокрита. Результаты.

Несмотря на прием высоких доз кортикостероидов, гемолиз продолжался. Добавление даназола не привело к положительному эффекту. Накануне плановой спленэктомии проведена вакцинация против Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. Проведение спленэктомии купировало гемолитический процесс. После операции кор-тикостероиды отменили. Наступила ремиссия.

Клинический пример

У 39-летнего мужчины при обследовании обнаружен повышенный гематокрит. Пациент жалуется на периодические головные боли, неконтролируемую гипертензию, несмотря на прием диуретиков. Пациент — большой любитель пива, выкуривает несколько пачек сигарет в день. Это довольно тучный мужчина с гиперемией лица. Артериальное давление —160/97 мм рт. ст.,