3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман
.pdf
140 |
Глава 4. |
|
Лейкоциъ |
Разнообразие антител определяется сложным процессом сборки генов, кол: рующих отдельные домены иммуноглобулинов из сегментов, а также соматическими мутациями в генах. Тяжелая иммуноглобулиновая цепь и легкие х- и Х-цеш закодированы соответственно в хромосомах 14, 2 и 22. На эмбриональной стадп; развития каждый из этих генов содержит несколько участков: вариабельный (V, ответственный за разнообразие (D), соединительный (J) и константный участс; (С), состоящие в свою очередь из множества копий генов (сегментов), которк: кодируют отдельные белковые домены. Во всех тканях, за исключением В-лга-фоцитов, эти гены остаются в конфигурации, характерной для эмбриональна стадии. Однако в начале развития В-клетки происходят перегруппировки внутр; гена, за счет которых комбинируется по одному из сегментов V-, D- и J-участк: с соседним С-участком. Перегруппировки катализируются рекомбиназами, активными только в иммунных клетках, а лишние сегменты удаляются (рис. 4-7;
Теоретически рекомбинация сегментов гена иммуноглобулина может обеспеч вать синтез тысяч всевозможных антител. Дальнейшее разнообразие антител обусловлено действием терминальной дезоксинуклеотидтрансферазы (ТДТ). В проп:
Вариабельный
антигенсвязывающий
участок
Тяжелая цепь (ц, а, у, 6 или е)
Легкая цепь (к или А)
Рис. 4-6. Молекулы иммуноглобулина представляют собой гетсротетрамеры, состоящие из дви легких и двух тяжелых цепей, связанных дисульфидными мостиками. Вариабельные участки обу; ловливают антигенную специфичность, а ^-области определяют подкласс иммуноглобулина (Igi IgD, IgE, IgG или
IgM). (По: Hoffbrand A.V., Pettit J.E. Essential Hematology. Cambrid Massachusetts: Blackwell, 1993: 167.)
Образование антител |
141 |
воположность большинству ДНК-полимераз дезоксинуклеотидтрансфераза встраивает различное число нуклеотидов в место рекомбинации сегментов имму-ноглобулинового гена, не требуя шаблона ДНК. Добавленные нуклеотиды соответственно изменяют последовательность кодирования иммуноглобулина и опосредуют молекулярную гетерогенность. Аналогичные процессы перегруппировки характерны и для легких х- или л-цепей. Перегруппировка приводит к тому, что промотор, находящийся перед V-участком, под влиянием ускорителя транскрипции попадает в область между участками J и С. Последующая транскрипция перегруппированныхгеновисплайсингприводятк образованию мРНК; позже происходит ее трансляция, то есть синтез функциональныхмолекулиммуноглобулина.
Поскольку эти рекомбинации происходят на уровне генома, все потомство В-лимфоцита, прошедшего эту стадию созревания, будет сохранять их, что можно установить с помощью лабораторных методов. Для характеристики определенного клона В-лимфоцитов используют амплификацию перегруппированного гена посредством полимеразной реакции или идентификацию специфической перегруппировки гена при помощи саузерн блоттинга. Эти методы позволяют дифференцировать поликлональную пролиферацию лимфоцитов от моноклональ-ной (и, видимо, злокачественной). Если большая популяция лимфоцитовимеетодинаковуюперегруппировкуиммуноглобулиновоймолекулы, тоэто, повсейвероятности, злокачественные В-клетки.
Иммуноглобулиныиграютважнуюрольвзащитеорганизмаотмикробов, вместе с тем аномальное продуцирование антител свидетельствует о нарушениях в лимфоидных клетках. Множественная миелома представляет собой, например, злокачественную пролиферацию В-лимфоцитов, когда клональные клетки миеломы секретируют одинаковый иммуноглобулин, обычно IgG, IgA или IgM (глава 9). Уровень антител, экспрессируемых клетками миеломы, может служить маркером опухоли. У больных с множественной миеломой возникает иммунодефицит, так как злокачественные лимфоидные клетки продуцируют большоеколичество им-
|
|
D |
J |
1 I з1 |
5' ——--—CZW/ IIII //—КЬН-Н ----------------- |
||||
V, |
V,, |
1 2 3 л |
12 3 4 5 6 |
C|i |
Рис. 4-7. Перегруппировка ДНК приводит к связыванию отдельных экзонов из участков V, D, J, С. В результате транскрипции, сплайсинга РНК и последующей трансляции образуется белковая молекулаиммуноглобулинаопределенноготипа
142 |
Глава 4. Лейкоцт: |
|
|
|
|
муноглобулиновых молекул одного типа, ограничивая при этом синтез широки: диапазона антител, свойственных здоровому организму. Из-за склонности Igi! к полимеризации злокачественные В-клетки, секретируя этот изотип иммуноглобулина, повышают вязкость крови и вызывают нарушения в ЦНС или системе крс-вообращения. При некоторых видах миеломы продуцируется неполный иммуноглобулин в виде фрагментов легкой цепи (определяются в моче как белок Бенс-Джонса). Лимфомы и аутоиммунные заболевания часто ассоциируют с продуцированием аберрантного иммуноглобулина, а антитела, реагирующие с антигенами клеток крови, способны вызывать иммунную цитопению.
Т-лимфоциты
Т-лимфоциты играют ключевую роль в клеточном иммунитете. Сенсибилизированные Т-клетки опосредуют гиперчувствительность замедленного типа, отторжение аллотрансплантата, болезнь "трансплантат против хозяина", контакта}! аллергию, а также иммунитет против опухолей и внутриклеточных паразитов, Клеточноопосредованный иммунитет обеспечивает уничтожение различных клеток непосредственно цитотоксическими Т-клетками. Он усиливается под воздействием цитокинов, которые вырабатываются в результате сложного взаимодействия Т-клеток и макрофагов. Кроме того, Т-лимфоциты активно и избирательно участвуют в регуляции пролиферации В-клеток и продукции иммуноглобулинов.
Образовавшись из стволовых клеток костного мозга, Т-клетки обязательно проходят стадию развития в тимусе, в результате чего генерируются зрелые, функционально полноценные Т-клетки (глава 1). Незрелые протимоциты мигрируют из костного мозга и "заселяют" субкапсулярный кортикальный слой селезенки, В тимусе Т-лимфоциты созревают и приобретают характерные для зрелых Т-клеток антигенные функции. Они экспрессируют антигены CD2 (рецептор эритроцитов барана), CD3, CD4, CD7, CD8 и Т-клеточный рецептор. Позже, когда они становятся клетками-хелперами или супрессорами, они переключаются соответственно на экспрессию либо CD4, либо CD8. Важнейшая функция селезенки в развитии Т-клеток состоит в ликвидации аутореактивных Т-клеток, которые способны распознавать антигены других нормальных клеток организма. В результате отбора в тимусе происходит элиминация этих клеток посредством ряда сложных процессов, приводящих к апоптозу, то есть программированной гибели клеток.
Т-лимфоциты экспрессируют на своей поверхности антигенраспознающую структуру, называемую Т-клеточным рецептором (ТКР), структура которого соответствует молекуле иммуноглобулина и состоит из двух отдельных субъединиц. Большинство этих рецепторов состоит из а- и (3-цепей, и лишь немногие содержат у- и б-цепи. Каждая из а-, |3-, у- и б-цепей ТКР включает V-, D-, J-и С-участки, которые подвергаются соматическим перегруппировкам под действием рекомбиназ и ТДТ в ходе процессов, аналогичных происходящим в В-клетках. ТКР прикрепляется к плазматической мембране клетки, но в отличие от молекул иммуноглобулинов не секретируется (рис. 4-8).
Для полной активации Т-лимфоцита необходимы антигенпрезентирующие клетки (АПК), например макрофаги. Они обрабатывают антигены, чтобы сделать их более иммуногенными, и представляют их Т-клеткам вместе с рецепторами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). ГКГ-рецепторы неодинаковы у разных людей (в зависимости от генотипа), но в противоположность иммуно-
Т-лимфоциты |
143 |
глобулинам и ТКР изменчивость ГКГ не является результатом генной перегруппировки. Данные структуры впервые были описаны как рецепторы, обусловливающие отторжение тканевых трансплантатов у больных с инородными тканями или у женщин с многочисленными беременностями. Эти так называемые антигены лейкоцитов человека (HLA) могут предопределять иммунную реакцию на некоторые антигены, а также чувствительность к аутоиммунным заболеваниям.
Поскольку Т-клетки не связываются с антигенами, находящимися в растворе в свободном состоянии, активация Т-клеток зависит от распознавания рецепторами антигена в сочетании с ауто-ГКГ. Существуют два класса ГКГ-белков: класс I и класс П. Протеины класса I (HLA-A, -В и -С) опосредуют распознавание внутриклеточных антигенов, образующихся в результате таких процессов, как, например, ярусные инфекции. Молекулы класса I, которые стабилизируют взаимодействие АПК с Т-клетками, связываются молекулами CD8, экспрессирующимися на клет-ках-супрессорах. Белки класса II (HLA-DP, -DQ и -DR) распознаются CD4-aH-тигенэкспрессирующими Т-хелперами. Они имеют особое значение для реакции на внеклеточные антигены, например белки бактерий. Оба класса ГКГ-молекул имеют "карман", в котором происходит индикация антигенов, обработанных АПК. Экспрессия класса I стабильна, тогда как экспрессия класса II (В-клетками и мо-нонуклеарными фагоцитами) возрастает после воздействия у-интерферона и других цитокинов. Взаимодействие между АПК и Т-клетками далее стабилизируется иод воздействием СБЗ-комплекса и других лейкоцитарных молекул адгезии и антирецепторов. Не всем антигенам требуются ГКГ-молекулы для активации Т-клеток. Так, суперантигены (некоторые вирусные продукты и бактериальные токсины) непосредственно активируют Т-клетки, возможно, посредством (3-субъе-диницы рецептора В-клеток.
Т-клетки активируются при связывании антигена с ТКР в окружении ГКГ- и СБЗ-молекул. Этот процесс связан с фосфорилированием тирозина, о чем сигнализируютвторичные мессенджеры — диацилглицерин иинозитолтрифосфат, а также с активацией протеинкиназы С. Эти события являются кульминационными в пролиферации клеток и экспрессии интерлейкина 2 (ИЛ-2) и других характерных белков. ИЛ-2 принимает существенное участие в аутокринном механизме активации Т-клеток, хотя и другие цитокины (включая ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-7) также играют важную роль в этом процессе.
Рис. 4-8. Т-лимфоциты обладают антигенной специфичностью, обусловленной Т-клеточным рецептором, который они экспрессируют. Т-клетки распознают антигены, представленные макрофагами и другими антигенпрезентирующими клетками в сочетании с ГКГ-молекулами и
CD4или CD8-KoiiTppenenTopoM
144 |
Глава 4. |
|
Лейкоцит» |
Клетки-хелперы, для которых характернаэкспрессия антигена CD4, состав.» ют большинство циркулирующих лимфоцитов. Их пролиферация и экспресс» ИЛ-2 после взаимодействия CD4 с молекулами ГКГII класса существенно повитают экспрессию иммуноглобулинов В-клетками. Хелперы также усиливают oi-вет супрессорныхТ-клетокпослевзаимодействия CD8 сантигеном, представленнымв сочетании с молекулами ГКГ класса I антигенпрезентирующими клетками Клетки, экспрессирующие CD8, составляют большую часть супрессорных и цито токсических Т-клеток. Они уничтожают свои мишени, создавая поры в клето ных мембранах путем введения перфоринов и других токсических молекул.
Очень сложно дифференцировать В- и Т-лимфоциты, окрашенные по Райт; Диаметр лимфоцитов в 1-3 раза больше диаметра эритроцитов; их цитоплазм! синего или серого цвета, а хроматин обнаруживается в виде скоплений. Клетки с небольшим количеством цитоплазмы описываются как зрелые (малые) лимфоциты, а с хорошо выраженной цитоплазмой называются большими лимфоцитами. Другие варианты, или нетипичные лимфоциты, обычно наблюдаются при вирусных заболеваниях, например инфекционном мононуклеозе. Эти реактивные клетки имеют моноцитоидные ядра, часто с ядрышками, и обильную синевато-серую цитоплазму, которая как бы заходит на соседние эритроциты. У болыиш гранулярных лимфоцитов значительная часть площади клетки представлена цитоплазмой с четкими красноватыми гранулами (рис. 4-9В).
К распространенным категориям лимфоцитов относятся нулевые лимфоциты, названные так из-за того, что они не экспрессируют антигены, характерные
В
Рис. 4-9. Лимфоциты. (А) Малый лимфоцит. (Б) Активированный лимфоцит. (В) Большой гранулярный лимфоцит. (Г) Плазматическая клетка. (Из: Hoffbrand А. V., Pettit J. E.
EssentialHematologu. Cambridge, Mass.: Bhckwell, 1993: 161.)
Лимфоцитарные нарушения |
145 |
|
|
|
|
для В- или Т-клеток. Эта группа клеток включает незрелые лимфоциты, коммити-рование которых в В- или Т-линию пока еще не произошло. Они экспрессируют ТДТ — ДНК-полимеразу, участвующую в перегруппировке антигенного рецептора. Естественные (нормальные, "натуральные") клетки-киллеры (НК) в противоположность другим категориям лимфоцитов обладают свойством цитотоксич-ности без предварительной антигенной сенсибилизации. Их способность убивать не ограничивается ГКГ-антигенами; она не требует перегруппировки рецепторов Т-клеток илиIg исущественно усиливается под влиянием интерферонов. НК-клетки экспрессируют поверхностный антиген CD 16 и морфологически выглядят как большие гранулярные лимфоциты. Они атакуют аномальные клетки (поврежденные клетки; клетки, инфицированные вирусом; раковые клетки), выделяя цитолитические гранулы. НК-клетки способны убивать непосредственно или за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. В результате этого антитело, связанное с клеткой-мишенью, привлекает НК-клетки посредством взаимодействия с их рецепторами для Fc-участка иммуноглобулина.
Лимфоцитарные нарушения
Лимфоцитоз (> 5000/мкл) наблюдается как реакция на острые вирусные инфекции, хронические инфекции (туберкулез и сифилис), а также может быть связан с эндокринопатией (тиреотоксикоз). Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывает лимфаденопатию, гепатоспленомегалию и лимфоцитоз. В мазке периферической крови часто наблюдаются дегенерирующие клетки. Лимфоцитоз может быть также вызван острым лимфоцитарным лейкозом, некоторыми неходжкинс-кими лимфомами и волосатоклеточным лейкозом (глава 9).
Инфекционный мононуклеоз — клинический синдром, для которого характерны повышение температуры тела, фарингит, лимфаденопатия, спленомегалия и атипичный лимфоцитоз. Возбудителем инфекции является вирус Эпштейяа-Барр (ВЭБ) — вирус семейства герпеса (имеет двухцепочечную ДНК). ВЭБ инфицирует В-клетки через поверхностные антигены CD21 и заставляет их пролифери-ровать. СВ8-экспрессирующие Т-клетки и НК-клетки реагируют на эти инфицированные клетки и в большом количестве выходят в кровоток и лимфатические ткани в виде больших лимфоцитов. Аналогичный атипичный лимфоцитоз наблюдается при инфекциях, вызванных большинством вирусов, микоплазмой, при туберкулезе и реакциях гиперчувствительности к лекарственным препаратам.
Многие наследственные или приобретенные аномалии лимфоцитов вызывают иммунодефициты (табл. 4-5). У больных с наследственной сцепленной с
Х-хромо-сомой агаммаглобулинемией Т-клетки функционируют нормально,
обеспечивая отторжение трансплантата и гиперчувствительность, в то время как дисфункция В-клеток приводит к рецидивирующим гнойным инфекциям. К другим нарушениям функции В-клеток относятся общий вариабельный иммунодефицит и изолированная IgA- илиIgG-недостаточность. СиндромДиГеорге связан с аплазией тимуса и нарушением функции Т-клеток. Соответственно, у таких больных возникает недостаточность клеточного иммунитета, и они становятся необычайно чувствительны к инфекциям, вызванным вирусами,
микобактериями и грибками. При тяжелом комбинированном иммунодефиците в
связи с аномалией аденозин-дезаминазы или другими нарушениями отсутствуют как В-, так и Т-клетки. В этих случаях обычно требуется проведение трансплантации костного мозга, что
146 |
Глава 4. |
|
Лейкоцить |
позволяет противостоять вирусным, бактериальным и грибковым инфекция;; К другим редким нарушениям, вызывающим дисфункции В- и Т-клеток, относи:
ся синдром Блюма, атаксия-телеангиэктазия и синдром Вискотта-Олдрича.
Лимфопения (лимфоцитов менее 1000/мкл) наблюдается при тяжелой недостаточности костного мозга и после его супрессии в результате облучения или химиоте рапии. Нарушения иммунной функции иногда сохраняются в течение несколькш лет после трансплантации костного мозга, что приводит к частому инфицироваши цитомегаловирусом и вирусом опоясывающего герпеса (глава 8). Поскольку корти костероиды нарушают различные звенья лимфопоэза, их применение сопровождается дисфункцией лимфоцитов и повышенной чувствительностью к инфекции.
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) вызывается вирусом им-
мунодефицита человека (ВИЧ) (глава 10). ВИЧ — это СВ4-лимфотропный ре:-ровирус, который передается через кровь, ткани или секреты. Чаще всего заражение происходит при половом контакте, внутривенном введении наркотиков, переливании зараженной крови или в перинатальный период (передача вируса от матери плоду). В начальной стадии ВИЧ-инфекции наблюдаются слабовыра-женные гриппоподобные болезненные состояния. Со временем наступает прогрессирующая деструкция защитных механизмов организма, прежде всего за счет истощения СО4-экспрессирующих клеток. СПИД связан с цитопенш всех ростков кроветворения, что приводит к тяжелому иммунодефициту. Пито-пения усугубляется под действием многочисленных антиретровирусных препаратов и антибиотиков, применяемых для лечения подобных больных. Как правило, у пациентов возникают инфекции, вызываемые Pneumocystis carinii иле атипичными микобактериями, а также СПИД-энцефалопатии, саркома Капоши, высокозлокачественные неходжкинские лимфомы или кахексия.
ТАБЛИЦА 4-5. Классификация иммунодефиците
Первичный В-клеточный (дефицит антител)
Т-клеточный
Смешанный В-и Т-клеточный
Вторичный В-клеточный (дефицит антител)
Т-клеточный
Т- и В-клеточный
Наследственная Х-сцепленная агаммаглобу-линемия, приобретенная общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, изолированный дефицит IgA или IgG
Аплазия тимуса, дефицит пуриннуклеозид-фосфорилазы Тяжелый комбинированный иммунодефицит,
вызванный недостаточностью аденозинде-заминазы или другими причинами Синдром Блюма
Атаксия-телеангиэктазия Синдром Вискотта-Олдрича Миелома
Нефротический синдром, энтеропатия с потерей белка СПИД
Болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома Лекарства: стероиды, циклоспорин, азатио-прин и др.
Хронический лимфоцитарный лейкоз, состояние после трансплантации костного мозга, после химиотерапии и облучения
Из: Hoffbrand А. V., Pettit J. E. Essential Hematology. Cambridge, Mass.: Blackwell, 1993: 178.
(Имфоцитарные нарушения
14
7
Клинический пример
65-летняя женщина была доставлена в отделение неотложной помощи в связи с лихорадкой и ангиной. За 4 месяца до этого лечащим врачом был поставлен диагноз "повышенной активности" щитовидной железы (причина обращения к врачу — тахикардия). Больная получала дигоксин и пропилтиоурацил в дозе 300 мг/день. Она регулярно принимала лекарства, при этом ежемесячно контролировали содержание лейкоцитов. При последнем исследовании, выполненном за 2 недели до поступления, содержание лейкоцитов в крови было нормальным. Исследование функции щитовидной железы патологии также не выявило. В течение трех дней до госпитализации отмечались саднящая боль во рту и горле, озноб. Температура тела (измерение во рту) составила 39,1 X. При поступлении: температура 39,4 °С, пульс 120 ударов/мин, регулярный. Ротовая полость и глотка эритематозны. На слизистой оболочке видны язвы диаметром 0,5 см; у некоторых язв в основании — густой экссудат. Иных данных, позволяющих выяснить причину лихорадочного состояния, при физикаль-ном обследовании не получено.
В периферической крови показатели гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов находятся в пределах нормы. Однако количество лейкоцитов существенно снижено: 980/мкл. Лейкоцитарная формула: нейтрофилы — 5 %, палочкоядерные нейтрофилы — 2 %, лимфоциты — 79 %, моноциты — 10 %, эозинофилы— 4 %.
Вопрос 1. Что следует предпринять?
Ответ. Необходимо провести полное обследование больной для выявления источника инфекции (посев крови и мазков из зоны ротоглоточных поражений), незамедлительно начать применение антибиотиков широкого спектра действия.
Вопрос 2. Как лекарственные препараты, которые принимала больная, могли повлиять на состояние крови?
Ответ. Теоретически пропилтиоурацил может быть причиной выраженной лейкопении, однако надо учитывать и другие факторы. Прием пропилтио-урацила следует прекратить. Что касается дигоксина, то маловероятно, чтобы он вызвал нейтропению, к тому же этот препарат, вероятно, необходим больной для предотвращения фибрилляции предсердий. Вопрос 3. Что еще необходимо предпринять?
Ответ. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) сокращает продолжительность нейтропении, но не компенсирует нейтропению, вызванную лекарственным веществом. Описаны случаи применения Г-КСФ в подобных ситуациях, когда задействован как иммунный, так и токсический компонент. Поэтому больной назначен Г-КСФ. Вопрос 4. Следует ли возобновить прием пропилтиоурацила, но в меньших дозах, после устранения нейтропении?
Ответ. Нет! Нельзя назначать ни пропилтиоурацил, ни другие аналогичные препараты (например, метемазол), поскольку они могут спровоцировать такую же или даже более сильную нейтропеническую реакцию. Вопрос 5. Мог ли врач этой больной обеспечить лучший контроль состояния крови и тем самым предотвратить развитие нейтропении?
148 |
Глава 4. |
Лейкоциты |
|
Ответ. Нет. Считается, что нейтропения может возникнуть внезапно, поэтому даже частое исследование крови в этих случаях не помогает. Известны факторы риска развития нейтропении у больных, принимающих метемазол, а именно: женский пол, возраст старше 40 лет, доза препарата, превышающая 40 мг в день. Больных следует предупредить, что появление ангины, боли во рту (частые симптомы при лейкопении), а также повышение температуры — признаки, о которых нужно незамедлительно сообщать врачу. Результаты. Температура у больной снизилась до нормальной только через 3 дня, хотя и не было роста бактериальных, вирусных и грибковых культур. Количество лейкоцитов.сохранялось низким в течение 1 недели, а затем резко повысилось и вернулось к норме. Симптомы исчезли одновременно с повышением содержания лейкоцитов. Лечение гипертиреоза продолжали с помощью utI, больная чувствует себя хорошо.
Избранная литература
Clark E. A., Ledbetter J. A. How В and T cells talk to each other. Nature, 1994; 367:425-428.
Обзор, посвященный молекулярным механизмам взаимодействия В- и Т-лимфоцитт в ходе иммунного ответа.
Cline M. J. Histiocytes and histiocytosis. Blood, 1994; 84(9): 2840-2853.
Обзор, посвященный вопросам онтогенеза гистиоцитов и клинических нарушений, связанных с дисфункцией этих клеток.
Miller R. A., Britigan В. Е. The formation and biologic significance of phagocyte-derived oxidants./. Invest. Med., 1995; 43(1): 39-49.
Описание процесса генерации токсических форм кислорода фагоцитами и их рою. в иммунной защите
Moore M. A. S. Expansion of myeloid stem cells in culture. Semin. Hematol., 1995; 32:183-200.
Обзор характеристик стволовых миелоидных клеток, стимулирующих их цитокинов, а также культуральных систем для выращивания этих клеток.
Orkin S. Н. Transcription factors and hematopoietic development./. ВЫ. Chem., 1995; 270:4955-4958.
Обзор, посвященный роли факторов транскрипции в гемопоэзе и их влиянию на дифференциацию клеточных линий и коммитирование.
Rosen F. S., Cooper M. D., Wedgewood R. J. P. The primary immunodeficiencies. Nm Engl.J. Med., 1995; 333 (7): 431-440.
Краткое описание клинических проявлений иммунных нарушений лимфоидных клеток и последние данные о молекулярной основе этих процессов.
Schwartz R. S. Jumping genes and the immunoglobulin V gene system. New Engl.J. Mei, 1995; 333 (7): 42-44.
Краткое иллюстрированное сообщение, посвященное механизмам, лежащим в основе перегруппировки генов иммуноглобулинов и обеспечения разнообразия антител.
Spits H., Lanier L. L., Phillips J. H. Development of human T and natural killer cells. Blood, 1995; 85 (10): 2654-2670.
Обзор по проблеме онтогенеза НК и Т-лимфоцитов.
Stossel Т. P. The machinery of blood cell movements. Blood, 1994; 84 (2): 367-379.
Обстоятельное описание молекулярных основ удивительной способности нейтрофи-лов к миграции.
Глава 5
Тромбоциты
ЭрикМ. Мазур
Принято считать, что нормальный гемостаз достигается за счет кооперации и взаимодействия двух самостоятельных систем свертывания крови: гуморальной (плазменной), состоящей из прокоагулянтных белков (глава 6), и клеточной, состоящей из тромбоцитов. Конечным результатом активации гуморальной системы свертывания крови ^является формирование фибринового сгустка, или красного тромба, в то время как реакция тромбоцитов, сопровождаемая клеточной адгезией и агрегацией, приводит к образованию тромбоцитарной пробки, или белого тромба. Хотя эти две системы свертывания, как правило, рассматриваются отдельно, следует понимать, что фактически, они тесно связаны. Растворимые факторы свертывания (например, фибриноген и фактор Виллебранда) имеют большое значение для нормальной функциичтромбоцитов, и наоборот, тромбоциты являются важными поставщиками прокоагулянтных белков и необходимым катализатором ряда реакций гуморальной системы свертывания крови. Поэтому в настоящей главе будут рассмотрены в основном собственно тромбоциты, а также их интегральная роль для системы коагуляции крови ирепарациитканей.
Нестимулированные тромбоциты представляют собой небольшого размера (диаметр 3,6 ± 0,7 мкм) дискообразной формы безъядерные фрагменты мега-кариоцитарной цитоплазмы, циркулирующие в периферической крови. В норме их содержание составляет 150 000-400 000/мКл. Тромбоциты играют важную роль в воспалительной реакции и в репарации тканей, а также в атерогенезе. Простота получения нормальных тромбоцитов позволяет использовать их в экспериментальных моделях для изучения биологических функций клеток: трансмембранной сигнальной трансдукции, синтеза простагландинов, поглощения и секреции неиротрансмиттеров. В настоящее время в клинической практике стали часто прибегать к переливаниям тромбоцитарной массы, что связано с широким использованием высоких доз цитотоксических препаратов, и трансплантации костного мозга при злокачественных заболеваниях. Можно надеяться, что открытие и клонирование тромбопоэтина — физиологического регулятора образования тромбоцитов, позволит снизить потребность в переливании тромбоцитарной массы и поможет более детально изучить нормальную функцию этих самых маленьких клеток крови.