3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз

живают только те, которые наиболее приспособлены к существованию в

таких условиях. А наиболее приспособленными являются наиболее про­

сто устроенные опухолевые клетки, которые утратили свои специализи­

рованные функции и сохранили только свойство беспредельного деле­

ния. Таким образом идет дальнейшее озлокачествление (малигнизация)

опухоли - главное направление опухолевой прогрессии.

16.21. Какие физические факторы могут иметь значение в

возникновении злокачественных опухолей?

Среди факторов физической природы к этиологии опухолей мо­ гут иметь отношение: 1 ) ионизирующая радиация; 2) ультрафиолето­

вое излучение; 3) механическое воздействие (длительное давление на

ткани); 4) высокая температура.

Роль ионизирующей радиации доказывается в эксперименте и мно­

гочисленными клиническими наблюдениями. Радиационный кан­ церогенез был выявлен уже через 7 лет после открытия рентгеновско­

го излучения. Первой его жертвой стал первый производитель рентге­ новских трубок Фрикен, который проверял качество своей продукции

на собственных руках. У него возник рак кожи.

При длительном пребывании белых крыс на солнце у них часто развивается рак кожи, что связывают с влиянием ультрафиолетового излучения.

Развитие опухоли в области имплантации животным пластинок,

изготовленных из химически инертного материала ("пластмассовый"

канцерогенез), возникновение рака в месте длительного давления на

кожу кангри (специальной сумки, в которой жители Индии носят

16.22. Назовите основные закономерности канцерогенного

действия ионизирующего излучения.

большими дозами.

1 67

16.23. Что такое "пластмассовый" канцерогенез? В чем его особенности?

В эксперименте было показано, что после имплантации пластмас­ совых пластинок под кожу в этом участке часто развивается злокаче­ ственная опухоль. Данное явление получило название "п л а с т м а с - с о в о г о " к а н ц е р о г е н е з а. Были установлены следующие его за­ кономерности.

1. Для возникновения опухоли материал, из которого сделаны пла­ стинки, не имеет особого значения. Этому выводу послужили результаты исследования многих веществ, среди которых целлофан, полиэтилен,

тефлон, стекло, золото, платина и др. Если из вещества сделать пластин­

ку и имплантировать ее - опухоль есть, если пластинку измельчить и

ввести в ткань полученный порошок - опухоль не развивается.

2.Решающее значение имеет размер пластинки. Опухоль возника­ ет при имплантации пластинок размерами не менее О,5х0,5 см.

3.Пластинка должна быть сплошной, т.е. не иметь отверстий

(перфораций).

Всоответствии с одной из гипотез, вокруг пластинки образуется соединительнотканная капсула, среди коллаrеновых волокон которой

находятся единичные клетки. Они оказываются оторванными от дру­ гих клеток и посылаемых ими сигналов, регулирующих интенсивность пролиферативных процессов. В связи с этим создаются условия, кото­ рые способствуют перерождению нормальных клеток в опухолевые.

16.24. Кем и в каких экспериментах была доказана роль вирусов в возникновении опухолей?

Экспериментальными доказательствами вирусного происхождения опухолей считается их возникновение после введения животным бес­ клеточных фильтратов опухолевой ткани. Такие фильтраты готовят из суспензии опухолевых клеток, пропуская ее через

168

Рис.55. Перевивка опухоли клеточным и бесклеточным мате­

риалом:

а- клеточная перевивка; б - перевивка фильтратом, не содержащим

клеток

В 1934 г. Б.Люке обнаружил в ядрах раковых клеток почек лео­

пардовой лягушки тельца-включения, напоминающие таковые при ви­

русных инфекциях. Затем он воспроизвел опухоль введением живот­

ным высушенного экстракта опухолевых клеток.

В1936 г. Дж.Биттнер открыл "фактор молока" (фактор Биттне­ ра), который вызывал рак молочных желез у мышей. Дальнейшие ис­ следования показали, что этот фактор является вирусом, передающим­

ся от матери детенышам с молоком.

В195 1 г. Л.Гросс впервые воспроизвел лейкоз у мышей введением

бесклеточных фильтратов опухолевых клеток новорожденным живот­

ным. Эти исследования доказали возможность вирусной этиологии

злокачественных опухолей и у представителей млекопитающих.

16.25. Какие ДНК-содержащие Вирусы являются онкогенными

для животных и человека?

Конкогенным ДНК-содержащим вирусам относятся:

а) папова-вирусы. Они вызывают развитие у животных трех видов

опухолей: папилломы, полиомы и опухоли, возникающей под действи­ ем вакуолизирующего вируса SV-40;

б) аденовирусы. Онкогенными для животных являются аденови­ русы 1 2, 18 и 31-го типов;

в) герпес-вирусы, в частности, вирус Эпштейна-Барр.

Что касается человека, то в одних случаях доказано, а в других

есть основания полагать, что причиной некоторых опухолей являются:

а) вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркита, назофаринге­

альный рак); б) вирус гепатита В (может быть причиной рака печени);

1 69

в) вирус папилломы человека (вызывает доброкачественные опухоли

кожи, женских гениталий, гортани).

16.26. Какие РНК-содержащие вирусы являются онкогенными для животных и человека?

Все онкогенные РНК-содержащие вирусы относятся к семейству

ретровирусов. Общим их свойством является наличие в вирусном ге­

номе гена, кодирующего структуру фермента ревертазы, известного

еще как обратная транскриптаза, или РНК-зависимая ДНК-полиме­

раза. Этот фермент обеспечивает синтез двуспиральной ДНК на мат­

рице односпиральной РНК. Вследствие этого образуется ДНК-копия ретровируса, которая получила название ДНК-провируса.

В зависимости от онкогенности ретровирусы разделяют на две группы.

1. Остротрансформирующие ретровирусы. Очень онкогенны, вы­ зывают развитие опухолей после короткого латентного периода. Эти вирусы имеют в своем геноме онкоген, поэтому в основе трансформа­ ции клеток в опухолевые лежит эпиzеномный механизм. К указанной группе, в частности, относятся вирусы острых лейкозов у птиц, мышей

исаркомы Рауса у кур.

11.Медленнотрансформирующие ретровирусы. Вызывают разви­ тие опухолей после длительного латентного периода. Эти вирусы не

имеют в своем составе онкогена, поэтому основной механизм их

трансформирующего действия - мутационный. К вирусам этой груп­ пы относятся вирусы щ мфолейкозов.

Онкогенным ретровирусом человека является вирус Т-клеточной лимфомы-лейкемии. Он передается от человека человеку при длитель­

ных интимных контактах, переливании крови. Следует отметить, что

этот лимфотропный вирус имеет большое сходство с вирусами имму­ нодефицита человека (ВИЧ), вызывающими С ПИД.

16.27. Назовите этапы вирусного онкогенеза.

1.Рецепция вируса. Происходит взаимодействие вирусной частицы

сопределенными структурами плазматической мембраны клетки (ре­

цепторами). Отсутствием соответствующих рецепторов объясняется видовой иммунитет к вирусной инфекции.

П. Раздевание и проникновение вируса в клетку (интерналuзация).

111.Объединение (интеграция) вирусного генома с геномом клетки.

Это центральный и обязательный этап вирусного онкогенеза. В случае

ДНК-содержащих онковирусов происходит встраивание вирусной ДНК

в ДНК клетки, в случае РНК-содержащих вирусов - встраивается

ДНК-провирус, образующийся под влиянием фермента ревертазы.

IV. Постоянное пребывание (персистенция) вируса в геноме клет-

1 70

16.30. Что такое протоонкогены?

П р о т о о н к о г е н ы - это собственные гены клеток, которые не­ сут информацию о структуре белков, принимающих участие в регуля­

ции клеточного деления. Протоонкогены являются клеточными анало­

гами вирусных онкогенов.

Считают, что вирусные онкогены представляют собой протоонко­ гены, попавшие в геном вирусов в результате длительной эволюции последних. Это объясняется тем, что вирусы, проходя через клетки, могут "воровать", т.е. прихватывать с собой клеточные гены.

Протоонкогены есть во всех клетках. Однако в одних клетках они всю жизнь репрессированы, т.е. "молчат", в других они "работают"

только в период эмбриогенеза, а в остальных - функционируют в со­

ответствии с поступающими регуляторными сигналами.

16.З1. Как классифицируют Вирусные онкогены и протоонко­ гены?

В зависимости от продуктов, информацию о которых несут онко­ гены вирусов и протоонкогены клеток, их делят на следующие группы

Рис.56. Продукты протоонкогенов и вирусных онкогенов

172

1 . Онкогены, кодирующие факторы роста или их аншtоzи.

Например, sis-oнкoreн вируса саркомы обезьян и аналогичный

протоонкоrен клеток кодируют структуру фактора роста тромбоцитар­

ного происхождения.

2.Онкоrены, кодирующие клеточные рецепторы к факторам

роста.

Например, онкоген вируса лейкоза кур erb-В несет информацию о видоизмененном рецепторе к эпидермальному фактору роста.

3.Онкоrены, кодирующие тирозинспецифические протеинкиназы.

Примером может служить sсr-онкоrен вируса саркомы Рауса и

соответствующий протоонкоrен клеток.

4.Онкоrены, кодирующие структуру белков, переносящих инфор­ мацию от рецепторов плазматической мембраны клетки к ядру.

Примером является rаs-онкоген вируса саркомы крыс, несущий

информацию о цитоплазматическом ГТФ-связывающем белке.

5.Онкогены, кодирующие структуру ядерных белков-регуляторов.

Кним, в частности, относится miс-онкоген вируса миелоцитоза кур.

Продукты вирусных онкоrенов являются аналогичными продуктам протоонкогенов, т.е. собственным белкам клеток, принимающим участие в регуляции клеточного деления. Однако есть и некоторые от­ личия, связанные с различиями в структуре вирусных онкогенов и протоонкогенов. Именно эти различия делают продукТы вирусных он­ когенов собственно онкогенными для клетки.

16.32. Что такое клеточные онкогены? Назовите основные механизмь1 превращения протоонкогенов в клеточные онко­ гены.

К л е т о ч н ы е о н к о г е н ы (трансформирующие гены) - это протоонкогены, которые приобрели способность трансформировать

клетку, т.е. превращать ее в опухолевую. Перенос таких генов в дру­

гие, здоровые клетки вызывает трансформацию последних.

В настоящее время доказано существование следующих механиз­

мов превращения протоонкогенов в клеточные онкогены.

1. Дерепрессия протоонкогена. Может произойти либо в резуль­

тате нарушения структуры, а следовательно, и функции соответст­

вующего антионкогена, либо вследствие мутаций в генах-репрессорах, блокирующих деятельность (экспрессию) протоонкогена.

11. Повьппение экспрессии протоонкогена. Наблюдается тогда, ко­ гда белок - продукт протоонкогена образуется и в норме, однако его очень мало. Под влиянием определенных генетических факторов образо­

вание такого продукта иногда существенно повышается. Указанное явле­ ние может быть обусловлено следующими конкретными механизмами:

173

а) амплификация генов (увеличение количества их копий);

б) хромосомные мутации - транслокации;

в) влияние вирусных промоторов и усилителей (так действуют

ретровирусы, не имеющие в своем составе онкогена); г) влияние мигрирующих генов самой клетки (транспозонов).

111. Качественные изменения протоонкогена, вызывающие обра­ зование видоизмененного продукта. Эти изменения, как правило, обу­ словлены точечными мутациями протоонкогена.

16.ЗЗ. Что такое антионкогены?

Ан т и о н к о г е н ы - это клеточные гены, продукты которых вы­ зывают репрессию протоонкогенов.

Потеря антионкогенов (делеция) или мутации в них, приводящие

кобразованию неактивных продуктов, могут иметь своим следствием дерепрессию протоонкогенов и трансформацию клетки, т.е. образова­ ние злокачественной опухоли.

16.34. Какие молекулярные механизмы могут лежать в ос­

нове вирусного онкогенеза?

1. Продукты вирусного онкогена нарушают регуляцию клеточного деления и таким образом вызывают трансформацию клетки. Такой ме­ ханизм получил название э п и г е н о м н о г о. Он реализуется в случае

действия вирусов, содержащих в своем геноме онкогены. С этим меха­ низмом, в частности, связано влияние на клетки остротрансформи­ рующих ретровирусов.

Рис.57. Механизмы канцерогенеза

1 74

11.Под действием промоторов и усилителей вирусов, внедрившихся

вгеном клетки, происходит активация собственных протоонкогенов, и

они превращаются в клеточные онкогены, трансформирующие клетку. Это так называемый м у т а ц и о н н ы й механизм вирусного канцероге­

неза. Он проявляется при действии вирусов, лишенных онкогенов, в ча­

стности, медленнотрансформирующих ретровирусов (рис. 57).

16.35. С какими молекулярными механизмами может быть

связан канцерогенез, вызванный действием химических и физических факторов?

При действии химических и физических канцерогенных факторов возможны следующие молекулярные изменения, приводящие к пре­

вращению клетки в опухолевую.

1 . Точечные мутации протоонкогенов.

2.Мутации антионкогепов, регулирующих экспрессию протоонко­

генов.

3.Хромосомные аберрации.

4.· Образование дефектных вирусов, вследствие чего они получают

онкогенные свойства.

5. Влияние на системы естественной и специфической противо­ опухолевой резистентности, в частности, развитие состояния иммуно­ депрессии.

Таким образом, значение химических и физических факторов как факторов канцерогенеза может состоять в том, что они влияют: а) на клетки, вызывая образование клеточных онкогенов из протоонкогенов (мутационный механизм канцерогенеза); б) на вирусы, изменяя их

структуру и свойства; в) на организм в целом, нарушая механизмы противоопухолевой защиты.

16.36. Назовите особенности роста злокачественных опу­

холевых клеток в условиях in vitro.

1. Отсутствие контактного торможения.

Нормальные клетки в культуре делятся до тех пор, пока не обра­

Опухолевые клетки размножаются все время, образуя многослой­ ную структуру (контактное торможение отсутствует).

2. Способность к деленu:ю без прикрепления к какой-либо поверхности. Опухолевые клетки, в отличие от нормальных, могут делиться,

плавая в жидкости и сохраняя сферическую форму.

3. Для роста опухолевых клеток не обязательно наличие в среде

сыворотки крови.

175

Деление нормальных клеток требует наличия в культуральном

растворе не только питательных веществ и кислорода, но и сыворотки

крови в концентрации от 1 0 до 30%. Считают, что последняя содержит белки, которые являются факторами роста для нормальных клеток.

4. Иммортилuзация (бессмертие) - отсутствие предела клеточно·

го деления.

Нормальные клетки в культуре после определенного числа пере­ садок из сосуда в сосуд постепенно утрачивают способность к деле­ нию, культура стареет и клетки в конце концов погибают. Существует так называемый лимит Хейфлика - генетически запрограммированное максимальное количество делений, которое может осуществить клетка.

В опухолевых клетках лимит Хейфлика отсутствует, их деление при создании соответствующих условий не имеет предела.

16..37. Назовите основные особенности роста злокачествен­ ных опухолей. iп vivo.

1 . Моно'КЛоналъностъ происхождения. Опухоль растет "сама из се­ бя", т.е. происходит из одной трансформированной клетки. Другие ря­ дом расположенные клетки в процесс опухолевого перерождения не вовлекаются.

2. Автоно.мностъ роста - независимость роста опухоли от регу­ ляторных влияний организма (нервной системы, гормонов, факторов роста, ингибиторов пролиферации). Для некоторых опухолей такая ав­

тономность не абсолютна, а относительна.

3.Анаплазия - приобретение опухолевыми клетками свойств, ха­

рактерных для эмбрионального этапа развития организма. Другими

словами, опухолевые клетки своими структурными, функциональны­ ми, биохимическими, иммунологическими свойствами напоминают эмбриональные клетки.

4.Появление в опухолевых клетках большого количества хромо­

сомных аберраций. В клетках злокачественной опухоли закономерно

встречаются такие виды хромосомных нарушений, как транслокация,

делеция, инверсия, дупликация (подробно см. разд.6). 5. Опухолевая прогрессия (см. вопр. 16.19 и 16.20).

6.Инвазивностъ.

7.Метастазирование.

16.38. С какой скоростью растут злокачественные опухоли?

Какими факторами она определяется?

Теоретические расчеты показали, что при условии, когда все опу­

холевые клетки постоянно делятся, можно выделить два периода раз­ вития опухоли.

176