не рекомендуется.
Хотя абсолютных противопоказаний к назначению левамизола не существует, препарат не следует применять у больных с лекарственными цитопениями в анамнезе и у пациентов, получающих высокие (более 10 мг/сут) дозы ГК и другие базисные противоревматические препараты.
Несмотря на доказанный базисный эффект левамизола при РА, в настоящее время этот препарат редко используется в клинической практике, в первую очередь из-за побочных эффектов.
Появились сообщения о препарате тиломизол (3-(p-chlorophenol)-thiazole [3,2-a]benzimidazole-2-acetic),
который сходен с левамизолом по химической структуре и механизмам действия, но менее токсичен. В опытах in vitro было показано, что тиломизол усиливает пролиферацию лимфоцитов, синтез ИЛ-2 и ИФ-у лимфоцитами (C. M. Rogers и соавт., 1985; S. C. Gilman и соавт., 1987). Кроме того, тиломизол подавляет развитие артрита, индуцированного коллагеном, уменьшает отек суставов и тормозит образование эрозий при адъювантном артрите (S. G. Gilman и соавт., 1987). Предварительные данные, полученные в рамках фазы I и II клинических испытаний, свидетельствуют об эффективности препарата при РА.
Другими препаратами, обладающими близкой к левамизолу биологической активностью, является имутиол (diethyidithiocarbamate, DTC), а также антабус (Disulfiram), являющийся предшественником DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Имутиол индуцирует созревание Т-лимфоцитов из "нулевых" клеток, усиливает иммунный ответ, стимулированный антигенами и митогенами, увеличивает синтез ИЛ-2, активность ЕК-клеток и др. (G. Renox и M. Renox, 1977; 1980; V. Churg и соавт., 1986; G. Renoux и соавт., 1980). Кроме того, имутиол является хелатором тяжелых металлов, проявляет противораковую, антигрибковую и антибактериальную активности. C. F. Corke и соавт. (1986) провели открытое 6-месячное исследование эффективности имутиола (250 мг/день) при лечении 12 больных РА. На фоне лечения отмечено уменьшение суставного индекса и выраженности боли, в том числе и у 1 больного, рефрактерного к пеницилламину и хлорамбуцилу. В процессе лечения наблюдалось увеличение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и нормализация сниженного соотношения СD4+/СD8+Т-лимфоцитов.
Иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в способности зависимым от дозы образом ингибировать хемотаксис нейтрофилов и подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов при стимуляции растительными митогенами, обнаружена и у других производных имидазола. Некоторые из этих препаратов, такие, как циметидин (H. Permin и соавт., 1981), фенитоин (K. A. Grindulis и соавт., 1986), метронидазол (J. A. Harkness и соавт., 1982; D. A. S. Marshal и соавт., 1992), фенфлюмизол (K. Christensen, 1986), имидазол-2-
гидроксибензоат (M. Fumagalli и соавт., 1986), тифламизол (N. R. Ackerman и соавт., 1985), клотримазол (R. Wyburn-Mason, 1976; J. A. Wotjulewski и соавт., 1980; W. B. Dennison и соавт., 1990) использовались 'для лечения больных РА. Однако эффективность всех этих препаратов продемонстрирована только в открытых исследованиях или в отдельных клинических наблюдениях и не была подтверждена в контролируемых испытаниях. Важным фактором, лимитирующим использование этих препаратов при РА, является высокая частота побочных эффектов при длительном приеме.
15.2. Колхицин
Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических заболеваний.
Фармакологические свойства
При пероральном приеме колхицин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 0.5-2 ч. Колхицин накапливается в почках, печени, селезенке и пищеварительном тракте, но не обнаруживается в сердце, мозге и скелетной мускулатуре. Основными клетками-мишенями для колхицина являются лейкоциты, в которых концентрация препарата в 10 раз превышает сывороточную. Метаболизм колхицина происходит в печени и заканчивается образованием демитилированных неактивных метаболитов, 10-20% в неизмененном виде выделяется с мочой. После однократного приема концентрация колхицина в плазме достигает стабильного уровня в течение 0.5 -24 ч, в клетках препарат сохраняется 10 дней.
Механизм действия
Колхицин, как и другие алкалоиды винка (например винбластин), оказывает токсическое действие на микротрубочки. Препарат образует димеры с тубулином, что вызывает предотвращение сборки субъединиц тубулина в микротрубочки. Это в свою очередь приводит к подавлению митоза клеток в метафазе (Р. А. В. Кеа1егs и G. B. Mason, 1981; L. Wilson и соавт., 1974). Нарушение сборки микротрубочек в лейкоцитах ведет к ингибиции подвижности, хемотаксиса, прилипания лейкоцитов, предотвращает их диапедез в зону воспаления (C. A. Dinarello и соавт., 1976). К другим противовоспалительным эффектам колхицина относятся подавление высвобождения гистамина из гранул тучных клеток, синтеза хемотаксических факторов лейкоцитами, в том числе ЛТВ4 (Reibman и соавт., 1986; Y. Ouyang и соавт., 1989). Колхицин подавляет секрецию