этих препаратов является практическое отсутствие побочных эффектов. Имеются данные о том, что сочетанное применение МТ и препарата тимуса (тактивин) позволяет несколько повысить эффективность лечения больных РА (Р. М. Балабанова, 1994).
15.4. Антибактериальные препараты
15.4.1. Тетрациклиновые препараты
Механизм действия
Механизмы, лежащие в основе базисного эффекта препаратов тетрациклина при РА, связывают с их противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Так, например, имеются данные о способности тетрациклиновых производных инактивировать металлопротеиназы в синовиальной ткани (R. A. Greenwald и соавт., 1987; M. P. Vincenti и соавт., 1994), подавлять активность фосфолипазы А2 (W. Pruzanski и соавт., 1992) и окислительную активацию латентной коллагеназы. Кроме того, тетрациклины ингибируют функциональную активность нейтрофилов (в том числе нейтрофильный хемотаксис, способность вызывать необратимое повреждение клеток, фагоцитарную активность, образование реактивных форм кислорода) (R. R. Martin и
соавт., 1974; A. Forgsen и соавт., 1974; W. L. Gabler и H. R. Creamer, 1991) и Т-лимфоцитов (E. Ingham и соавт., 1991; M. Kloppenburg и соавт., 1992). По данным М. Kloppenburg и соавт. (1992), миноциклин зависимым от дозы образом ингибирует пролиферацию клонов CD4+ Т-лимфоцитов и СD8+Т-лимфоцитов, выделенных из синовиальной ткани больных РА, стимулированных анти-СDЗ и синтез ИФ-у Т-лимфоцитами.
Антиартритическая активность миноциклина была продемонстрирована при изучении 2 моделей хронического артрита: коллагенового и адъювантного артрита у крыс (F. C. Breedveld и D. E. Trentham, 1988). Химически модифицированная форма тетрациклина, лишенная антибактериальной активности, в комбинации с флурбипрофеном предотвращала потерю костной ткани при адъювантном артрите (R. A. Greenwald и соавт. 1992), а оксациллин уменьшал тяжесть экспериментального остеоартрита (L. P. Yu и соавт., 1992).
Клинические испытания
Клиническая эффективность миноциклина при РА была продемонстрирована в серии открытых (F. C. Breedveld и соавт., 1990; P. Langevitz и соавт., 1992) и контролируемом исследованиях (M. Kloppenburg и
соавт., 1994). M. Kloppenburg и соавт. (1994) провели двойное слепое 26-недельное контролируемое испытание миноциклина (200 мг/сут) у 80 больных активным РА, которые ранее применяли хотя бы один базисный препарат. У пациентов, леченных миноциклином, отмечалось более значительное улучшение 9 из 14 параметров клинической активности, чем у больных, получавших плацебо (индекс Ричи, число воспаленных суставов, СОЭ, уровень гемоглобина, СРБ, IgM РФ). При этом нормализация лабораторных показателей была выражена в большей степени, чем клинический эффект. Частота побочных реакций была выше у больных, леченных миноциклином, чем у пациентов, получавших плацебо. Основными побочными эффектами были желудочно-кишечные расстройства и головокружение, которые быстро исчезали после отмены препарата. Отмечена корреляция между клинической эффективностью миноциклина и снижением уровня ИЛ-6 (M. Kloppenburg и соавт., 1995).
15.4.2. Рифадин
Получены данные о возможности использования рифадина для лечения PA (S. E. Gabriel и соавт. 1990), однако в исследовании N. L. Cox и соавт. (1992) было показано, что хотя лечение рифадином (по 300 мг) и изониазидом (по 150 мг 2 раза в день) и вызывает снижение уровня СРБ и СОЭ, это не ассоциируется с какойлибо положительной динамикой клинических симптомов.
15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
Сульфаметоксазол/триметоприм — комбинированный препарат, содержащий 2 действующих вещества
— сульфаниламид (сульфаметоксазол) и производное диаминопиримилина — триметоприм. Сочетание 2 препаратов, оказывающих бактериостатическое действие, обеспечивает бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сульфаметоксазол нарушает биосинтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты.
Имеются данные об иммуносупрессивной активности препарата, подавлении функциональной активности нейтрофилов (R. Anderson и соавт., 1988; D. E. Roberts и J. G. Curd, 1990). Появились сообщения об использовании сульфаметоксазола/триметоприма для лечения гранулематоза Вегенера (R. A. DeRemee, 1988).