Зона высокого селективного давления
10
препарата |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Концентрация |
(низкая кратность IC50)IC50 |
(дикий тип) |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
IC50 |
(мутант) |
|
0.1 |
Небольшая зона |
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0.01
Brun S et al., 8th ECCATH, Athens, October 2001, #7
Концентрация препарата
10
IC50 (мутант)
1 
Большая зона (высокая кратность
IC50)
0.1
IC50 (дикий тип)
0.01
31
Исследование 076: Концентрация в плазме препарата Рейатаз после приема дозы 400 мг
Фармакокинетика и генетический |
||||
барьер резистентности |
||||
Ингибитор |
НеНИОТ |
|
Бустеризованный |
|
|
ингибитор протеазы |
|||
протеазы |
Высокие уровни препарата |
Небольшие |
||
Небольшие |
НО |
|
изменения при |
|
изменения при |
|
мутации |
||
Большие изменения при |
||||
мутации |
И |
|||
мутации |
|
|||
НО |
|
Высокие уровни |
||
|
|
|||
Низкие уровни |
|
|
препарата |
|
|
|
|
||
препарата |
|
Высокая |
||
|
|
|||
|
Высокая |
равновесная |
||
|
концентрация |
|||
Низкая |
равновесная |
|||
|
|
|||
концентрация |
|
|
||
равновесная |
|
|
||
|
|
|
||
концентрация |
|
|
|
|
|
|
|
Повышение |
|
EC50 |
EC50 |
|
EC50 |
|
|
|
|
33 |
|
Применение Калетры после использования ИП
Высокий БР
Калетра как 1-й ИП
Низкий БР |
Низкий БР |
Резистентность, |
|
|
|
сформированная |
|
при лечении |
|
первым ИП |
1-й ИП |
Калетра как 2-й ИП |
34 |
Резистентность развивается даже при низких уровнях виремии
ВН <10 000 коп/мл1
–У 80% формируются новые мутации к ИОТ или ИП через 8 месяцев
–Наиболее частые мутации к НИОТ
•K70R, D67N, V118I, L74V
ВН <1000 коп/мл2
–У 90% формируется резистентность после 14 месяцев
–Наблюдается рост ВН >1000 коп/мл и прогрессирование неудачи терапии
1.Kantor R, et al. 9th CROI. Seattle, 2002. Abstract 566. |
35 |
2.Coakley EP, et al. 9th CROI. Seattle, 2002. Abstract 556. |
|
Резистентный ВИЧ у пациентов, |
||||||
|
|
|
не получавших АРТ |
|
|||
IC50 > 10-кратное увеличение по сравнению с PhenoSense HIV (ViroLogic) |
|
|
|||||
|
|
15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ННИОТ |
Фенотипическая резистентность |
|
10 |
|
|
|
|
ИП |
|
|
|
|
|
|
||
(%пациентов) |
5 |
|
|
|
|
НИОТ |
|
|
|
|
|
|
|||
0 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||
|
|
1995 |
1996 |
1997 |
1998 |
1999 |
2000 |
|
|
(n=11) |
(n=56) |
(n=101) |
(n=97) |
(n=90) |
(n=23) |
Little SJ, et al. N Engl J Med. 2002;347:385-394. |
|
|
|
36 |
|||
|
|
|
|
||||
Терминология резистентности
Фенотипирование /Анализ фенотипа
–Определение чувствительности к препарату In vitro; обычно
выражается как кратность изменения IC50
Фенотипическая резистентность
–Повышение IC50 обычно выражается как отношение кратности
повышения IC50 к IC50 для вируса дикого типа in vitro
–Повышение IC 50 более чем в 5 – 8 раз считается клинически
значимым
Виртуальное фенотипирование
–Предсказание фенотипа по генотипу
Мутации, обусловливающие перекрестную устойчивость
–Когда мутация, ассоциированная с препаратом A, приводит in vitro к фенотипической резистентности к препарату В
37
резистентность
|
IAS-USA1 |
DHHS2 |
EuroGuidelines |
|
|
Group3 |
|||
|
|
|
||
Острая ВИЧ- |
возможно |
возможно |
возможно |
|
инфекция |
||||
|
|
|
||
Профилактика |
— |
— |
рекомендуется |
|
|
|
|
|
|
Хроническая |
возможно |
— |
возможно |
|
инфекция |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Неудача терапии |
рекомендуется |
рекомендуется |
рекомендуется |
|
|
|
|
|
|
Беременность |
рекомендуется |
— |
Рекомендуется* |
|
|
|
|
|
|
У детей |
— |
— |
рекомендуется † |
*только если у матери определяется ВН.
†только если у матери определялась ВН и она получала лечение на момент рождения
1Hirsch MS, et al. JAMA. 2000;283;2417-2426. |
|
|
2CDC. MMWR. 2002;51(No. RR-7):1-64. |
38 |
|
3EuroGuidelines Group for HIV Resistance. AIDS. 2001;15:309-320. |
||
|
(клинический( пример больногого R..G..))
Дата |
1989-93 |
04- |
09.99- |
06.01- |
|
|
04.02 – |
07- |
||
09.99 |
06.01 |
07.02 |
|
|
определение |
08.02 |
||||
|
|
|
резистентности |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
эпивир, |
зерит, |
перв.мутации: |
эпивир |
||||
|
АЗТ |
эпивир, |
|
|
|
|
|
|||
АРВП |
фосфазид, |
видекс, |
|
|
зерит – Е75 |
видекс |
||||
|
нерегул. |
АЗТ |
фортоваза |
невирапин |
ретровир – Y215, |
калетра |
||||
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
F215 |
|
||
|
|
04: |
01.00: |
09.01: |
рескриптор - |
|
||||
CD4 |
|
6% - 73 |
9% - 112 |
9% - 122 |
|
|
N103 |
|
||
|
07: |
05.01: |
04.02: |
сустива - N103 |
|
|||||
|
|
|
||||||||
|
|
4% - 58 |
9% - 126 |
7% - 88 |
невирапин - N103 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
вирасепт -M90 |
|
||||
|
|
|
|
09.01: |
фортоваза M90 |
|
||||
ВН |
|
|
05.01: |
156277 |
|
|
втор.мутации |
|
05.03: |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
414510 |
04.02: |
ретровир L41 |
< 400 |
|||||
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
74267 |
криксиванM90 |
|
||||
|
|
|
|
|
39 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
норвир M90 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
История болезни пациентки E.
S.
|
|
19.02. |
|
13.04. |
06.07. |
1990 - 2003 |
08.01. 2004 |
|
2004- |
||
(фон) |
2004 |
|
2004 |
август 05 |
|
|
(1мес) |
|
(3мес) |
(6-20 мес) |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
различные схемы |
|
CD4 |
|
|
|
|
|
|
|
25%-153 |
|
ПРВТ – от моно- |
0%-0 |
0%-0 |
|
4%-14 |
|
|
26%-599 |
||||
до тритерапии (AZT, |
|
|
|
|
|
|
Вирусная нагрузка |
|
|||
3TC, NFV, d4T, ddI, |
|
|
|||
354923 |
1731 |
|
588 |
<400 |
|
NVP, EFV, IDV) |
|
||||
Тест на |
|
LPV/ RTV, d4T, 3TC |
|
||
резистентность |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
40