Клиническая фармакология
НОАК
Характеристика |
Дабигатран |
Ривароксабан |
Апиксабан |
|
|
|
|
|
|
Цель |
Фактор II (Тромбин) |
Фактор Xa |
Фактор Xa |
|
|
|
|
|
|
Пролекарство |
Да |
Нет |
Нет |
|
|
|
|
|
|
Биодоступность |
6% |
80% |
50% |
|
|
|
|
|
|
Дозирование |
2 р в сутки |
1 раз в сутки |
2 р в сутки |
|
|
|
|
|
|
Лекарственная |
Капсулы с гранулами |
Таблетки, покрытые |
Таблетки, покрытые |
|
форма |
покрытыми оболочкой |
оболочкой |
оболочкой |
|
|
|
|
|
|
Tmax |
1.25 до 6 часов |
2 до 4 часов |
3 до 4 часов |
|
Период |
12 до 17 часов |
7 до 11 часов |
~12 часов |
|
полувыведения |
||||
|
|
|
||
Почечный клиренс |
80% |
35% |
27% |
|
|
|
|
|
|
Антидот |
Есть |
нет |
Нет |
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
P-gp |
CYP3A и P-gp |
CYP3A4 и P-gp |
|
взаимодействия |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Эдоксабан – почечный клиренс – 50% |
|
|
||
Eriksson BI et al. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1-22
НОАК ПО СРАВНЕНИЮ С ВАРФАРИНОМ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ПОЧЕК (СКФ <50 МЛ/МИН)
(ДАННЫЕ СУБАНАЛИЗОВ ОСНОВНЫХ КИ НОАК)
Большие кровотечения
CI) |
|
|
|
ОР (95% |
|
|
|
|
|
Dabigatran 110 мг х2 |
|
|
0.99 (0.76-1.28) |
|
Dabigatran 150 мг х 2 |
|
|
1.03 (0.80-1.34) |
|
Rivaroxaban 15 мг х 1 |
|
|
|
0.95 (0.72-1.26) |
Apixaban 2.5/5 мг х 2 |
|
|
0.50 (0.38-0.66) |
|
0.50 |
0.75 |
1.00 |
1.25 |
1.50 |
|
|
HR (95% CI) |
||
|
НОАК лучше |
|
Варфарин лучше |
|
Hart RG, et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 569-78. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361:1139.
Прямые сравнительные исследования между НОАК не проводились Fox KAA et al. Euro Heart J 2011; 32: 2387. Granger C, et al. N Engl J Med. 2011; 365: 981.
Исследование ARISTOTLE: частота инсульта/системной эмболии и большого кровотечения в зависимости от состояния функции почек
По результатам субанализа исследования ARISTOTLE эффективность препарата ЭЛИКВИС по сравнению с варфарином по снижению риска развития инсульта /системной эмболии и большого кровотечения была сопоставимой вне зависимости от выраженности нарушения функции почек*
Параметр |
ЭЛИКВИС® |
Варфарин |
ОР |
Значение Р |
|
% в год (n) |
% в год (n) |
(95% ДИ) |
|||
|
|
||||
Инсульт/СЭ |
|
|
|
|
|
рСКФ по формуле |
|
|
|
0.705 |
|
Кокрофта-Голта (мл/мин) |
|
|
|
||
|
|
|
|
||
>80 |
0.99 (70) |
1.12 (79) |
0.88 (0.64, 1.22) |
|
|
50–80 |
1.24 (87) |
1.69 (116) |
0.74 (0.56, 0.97) |
|
|
≤50 |
2.11 (54) |
2.67 (69) |
0.79 (0.55, 1.14) |
|
|
Большое кровотечение |
|
|
|
|
|
рСКФ по формуле Кокрофта- |
|
|
|
0.030 |
|
Голта (мл/мин) |
|
|
|
||
|
|
|
|
||
>80 |
1.46 (96) |
1.84 (119) |
0.80 (0.61, 1.04) |
|
|
50–80 |
2.45 (157) |
3.21 (199) |
0.77 (0.62, 0.94) |
|
|
≤50 |
3.21 (73) |
6.44 (142) |
0.50 (0.38, 0.66) |
|
|
0.25 |
0.5 |
1 |
2 |
• В настоящее время нет клинического опыта применения препарата |
Лучше ЭЛИКВИС® |
|
Лучше варфарин |
|
ЭЛИКВИС® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся
на диализе. Применение препарата ЭЛИКВИС® у таких пациентов не рекомендуется.
• рСКФ= расчетная скорость клубочковой фильтрации; ОР=относительный риск; ДИ=доверительный интервал
Hohnloser SH et al. Eur Heart J. 2012;33:2321-2830.
По сравнению с варфарином, у больных с легкой и умеренной ХБП все четыре НОАК продемонстрировали такую же эффективность и безопасность , как во всей популяции больных.
Субанализ ARISTOTLE показал, что по сравнению с варфарином апиксабан является достоверно более безопасным по частоте кровотечений.
Напротив, дабигатран при КК < 50 мл/мин теряет преимущество безопасности по сравнению с варфарином по частоте кровотечений.
Согласительные рекомендации по выбору перорального антикоагулянта для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий у отдельных групп пациентов
(H-Ch. Diener и соавт. 2015)
Первый выбор |
Пациентыс ФП и стабильной стадией III ХБП |
|
(КК 30-49 мл/мин) могут лечиться апиксабаном 5 |
|
мг 2 раза в день (2.5 мг 2 раза в день при 3-х |
|
критериях из 2-х: возраст≥80, вес≤60, креатинин |
|
сыворотки≥1.5 мг/дл), ривароксабан 15 мг 1 раз |
|
в день, эдоксабан 30 мг 1 раз в день |
Второй выбор |
Дабигатран 110 мг 2 раза в день |
Не рекомендовано |
Дабигатран 150 мг 2 раза в день, ривароксабан |
|
20 мг 1 раз в день, эдоксабан 60 мг 1 раз в день |
Diener HC, et al. Eur Heart J. 2016 Feb 4.
НОАК и кровотечения
26
Показатели безопасности НОАК в сравнении с варфарином у пациентов с ФП
ВЧК |
Большие |
Большие ЖК |
|
кровотечения |
кровотечения |
Апиксабан vs варфарин (Aristotle)
Ривароксабан vs варфарин (Rocket AF)
Дабигатран 150мг vs варфарин (Re-Ly)
Дабигатран 110мг vs варфарин (Re-Ly)
58% 31%
33%
61%
60%
49%
69% |
20% |
|
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 4. Granger C et al. N Engl J Med 2011;365:981–92 5. C. Nessel et al; CHEST.October
2012;142(4_MeetingAbstracts):84A-84A. doi:10.1378/chest.1388403; 6. J. Eikelboom et al Circulation 2011, 123:2363-2372
Прямые сравнительные рандомизированные исследования НОАК не проводились
ЭЛИКВИС ПО СРАВНЕНИЮ С ВАРФАРИНОМ* СНИЖАЛ
РИСК БОЛЬШОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ВНУТРИЧЕРЕПНОГО И ФАТАЛЬНОГО И НЕ УВЕЛИЧИВАЛ ЧАСТОТУ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ
Частота (%/год)
Большое кровотечение
3.09
3.0
2.5 |
|
|
|
|
2.13 |
n=462 |
|||
2.0 |
||||
|
|
|||
|
|
|||
1.5 |
|
n=327 |
|
|
|
|
|||
1.0 |
|
|
||
|
|
|
||
|
|
|
||
0.5 |
|
|
|
|
|
|
|
||
0.0 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Апиксабан |
Варфарин |
||
|
|
|||
Частота (% /год)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Большое желудочно-кишечное кровотечение
|
0.76 |
0.86 |
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
|
|
|
n=105 |
n=119 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Апиксабан |
Варф... |
*первичная конечная точка безопасности в исследовании ARISTOTLE и ее компоненты
|
3.0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
3.0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
2.5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
/год) |
|
|
Внутричерепное кровотечение |
|
|
|
|
|
|
|
||||
2.0 |
|
|
|
|
|
2.5 |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Частота(% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1.79 |
|
|||
1.5 |
|
|
|
0.80 |
|
|
Частота(% /год) |
2.0 |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
1.0 |
|
0.33 |
|
|
1.5 |
|
|
n=275 |
||||||
|
|
|
|
|
||||||||||
0.5 |
|
|
n=122 |
|
1.0 |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
0.0 |
|
|
n=52 |
|
|
|
|
|
0.5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Апиксабан |
|
Варфарин |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
0.0 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P=0.004 ОР=0.79
(95% ДИ 0.68–0.93)
P<0.001 |
Апиксабан |
Варфарин |
ОР=0.42 |
* Большое кровотечение по определению ISTH |
|
(95% ДИ 0.30–0.58) |
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992. |
|
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ
КРОВОТЕЧЕНИЙ
Рекомендации |
Класс |
Уровень |
Контроль артериального давления у пациентов с гипертензией, получающих |
IIa |
B |
антикоагулянтную терапию, следует рассматривать в качестве меры по снижению риска |
|
|
кровотечений |
|
|
В случае использования дабигатрана, снижение дозы (110 мг 2 раза в день) может быть |
IIв |
В |
рассмотрено для пациентов старше 75 лет для снижения риска кровотечений |
|
|
У пациентов с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения, АВК или другой НОАК |
IIa |
B |
следует считать предпочтительным перед дабигатраном 150 мг 2 раза в день, ривароксабаном |
|
|
20 мг 1 раз в день, или эдоксабаном 60 мг 1 раз в день |
|
|
Следует консультировать и лечить всех пациентов с фибрилляцией предсердий, |
IIa |
С |
злоупотребляющих алкоголем, которым планируется терапия пероральными антикоагулянтами |
|
|
Генетическое тестирование перед назначением АВК не рекомендуется |
IIIв |
B |
|
(нет |
|
|
пользы) |
|
Возобновление приема НОАК после кровотечения следует рассматривать |
IIa |
B |
мультидисциплинарным кконсилиумом для всех подходящих пациентов, принимая во |
|
|
внимание различные антикоагулянты и меры по профилактике инсульта, которые улучшат |
|
|
управление факторами риска инсульта и кровотечения |
|
|
У всех пациентов с ФП с серьезными активными кровотечениями рекомендуется прервать |
I |
С |
терапию пероральными антикоагулянтами до остановки кровотечения |
|
|
Kirchhof P. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii: ehw210.
Согласительные рекомендации по выбору перорального антикоагулянта у для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий у отдельных групп пациентов (H-Ch. Diener и соавт. 2015)
ЖК безопасность |
|
Первый выбор |
У пациентов с высоким риском ЖК-кровотечения, могут быть |
|
использованы апиксабан 5 мг 2 раза в день или дабигатран |
|
110 мг 2 раза в день |
Второй выбор |
Дабигатран 150 мг 2 раза в день, эдоксабан 60 мг 1 раз в день, |
|
или ривароксабан 20 мг 1 раз в день |
Diener HC, et al. Eur Heart J. 2016 Feb 4. |
30 |