09_31_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

сится к типу L1. Чаще он поражает девочек, причем пик заболеваемости приходится на период между 3 и 7 годами жизни. Количество белых кровяных телец достигает 5—15× 109/л. Чувствительность к лечению высокая. Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз встречается у детей старшего возраста. Он связан с развитием опухоли тимуса. Лейкозные клетки экспрессируют маркеры тимусных Т-лимфоцитов и находятся в незрелом состоянии. В крови особенно много белых кровяных телец — более 40× 109/л. Чувствительность к лечению низкая. Нередко возникает рецидив, обусловленный ростом лейкозных клеток, сохраняющихся в мягкой мозговой оболочке. К плохим прогностическим признакам относятся мужской пол, возраст менее 2 или более 10 лет, наличие хромосомных аберраций (кроме гиперплоидии) и морфологический тип L3.

Таблица 18.4 Франко-американо-британская классификация острых

лимфобластных лейкозов

134

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

У взрослых распределение вариантов острого лимфобластного лейкоза несколько отличается от такового у детей. В опухолевых клетках 20% больных содержится филадельфийская хромосома. При всех вариантах прогноз у взрослых хуже, чем у детей, однако примерно у 25% больных удается с помощью лечения достичь ремиссии на несколько лет.

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз/лимфома из мелких лимфоцитов. Это сходные новообразования, различающиеся тем, что при хроническом лимфолейкозе опухолевые клетки обнаруживаются в периферической крови, а при лимфоме — не обнаруживаются. Иногда второй вариант рассматривают как алейкемическое течение лейкоза. Лимфоцитарный хронический лейкоз встречается чаще в возрастном интервале между 50

и60 годами и редко возникает у лиц моложе 40 лет. Около 50% всех лейкозов, развивающихся у человека после 60 лет, относится именно

к этому варианту. В картине крови обращает на себя внимание огромное количество белых кровяных телец — до 100× 109/л и более. Почти все элементы белой крови представлены зрелыми, практически мономорфными малыми лимфоцитами с темными округлыми ядрами, небольшим ободком цитоплазмы. В лимфатических узлах можно увидеть фокусы из митотически активных более крупных пролимфоцитов — пролиферативные центры. Кроме костного мозга

илимфатических узлов, практически всегда вовлекаются печень

иселезенка. В мазках крови наблюдается абсолютный лимфоцитоз, а так как опухолевые лимфоциты менее стойкие и при механическом воздействии легко разрушаются, можно видеть характерные пятна с неровным контуром на месте разрушенных клеток. Несмотря на то, что болезнь начинается в костном мозге, панцитопения развивается поздно, однако у 10% больных в качестве ранних осложнений возникают аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Нередко отмечаются снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов и парапротеинемия (наличие в крови иммуноглобулинов, продуцируемых патологически измененными клонами иммунокомпетентных клеток).

По иммунофенотипу этот вид лейкоза — новообразование из относительно зрелых В-лимфоцитов, экспрессирующих общие для

В-клеток маркеры: CD19, CD20 , CD23, SIg, IgM, IgD, а также легкие цепи иммуноглобулинов каппа (κ ) или лямбда (λ ) и не содержат TдT. В отличие от большинства зрелых В-лимфоцитов клетки опухоли иногда также экспрессируют маркеры Т-лимфоцитов CD5. Этот признак выявляется также в мантийноклеточной лимфоме из

135

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

В-лимфоцитов. В 50% случаев обнаруживаются хромосомные аберрации, из которых трисомия 12 — самая частая.

Костный мозг плоских и трубчатых костей красного цвета, но в отличие от миелоидного лейкоза в диафизах трубчатых костей среди красного костного мозга встречаются участки желтого цвета. При гистологическом исследовании в ткани костного мозга обнаруживаются очаги разрастания опухолевых клеток. В тяжелых случаях вся миелоидная ткань костного мозга диффузно вытесняется лейкозным лимфоцитарным инфильтратом, и сохранными остаются лишь небольшие островки миелоидного кроветворения.

Отмечается генерализованное увеличение лимфатических узлов, которые сливаются в огромные мягкие или плотноватые пакеты. На разрезе они сочные, бело-розовые, однородные. Под микроскопом определяется утрата их архитектоники, вместо которой видны сплошные массы лимфоцитов. Граница между лимфатическими узлами, как правило, сохранена, но нередко лимфоциты инфильтрируют капсулу лимфатических узлов и окружающие их ткани. Увеличиваются размеры миндалин, лимфатических фолликулов кишечника, которые также представляют собой сочную бело-розо- вую ткань. Увеличение лимфатических узлов и лимфоидных образований связано с их лейкозной инфильтрацией, которая ведет к резкому нарушению структуры этих органов и тканей.

Селезенка достигает значительных размеров, масса ее увеличивается, она мясистой консистенции, красного цвета на разрезе. Лейкозный лимфоцитарный инфильтрат охватывает прежде всего фолликулы, которые становятся крупными и сливаются. Затем лимфоциты разрастаются в красной пульпе, стенках сосудов, трабекулах и капсуле селезенки.

Печень увеличена, плотновата, на разрезе светло-коричневая. Нередко с поверхности и на разрезе видны мелкие серо-белые узелки. Лимфоцитарная инфильтрация происходит, главным образом, по ходу волокнистой капсулы и портальных трактов. Гепатоциты находятся в состоянии белковой или жировой дистрофии.

Почки увеличены, плотноваты, серо-коричневого цвета. Лейкозная инфильтрация их бывает столь резко выражена, что структура почек на разрезе не выявляется.

Лейкозная лимфоцитарная инфильтрация отмечается также во многих органах и тканях (средостение, брыжейка, миокард, серозные и слизистые оболочки), причем она бывает не только диффузной, но и очаговой с образованием различных размеров узлов. Описанные изменения, свойственные хроническому лимфолейкозу,

136

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

могут быть дополнены при развитии инфекционных осложнений (например, пневмонии) и гемолитических состояний (развитие гемолитической желтухи, общего гемосидероза). Кроме того, следует иметь в виду, что, помимо генерализованного поражения лимфатических узлов, умеренного увеличения селезенки и печени, при хроническом лимфолейкозе встречаются случаи, когда находят резкое увеличение лишь определенных групп лимфатических узлов (например, средостения, брыжеечных, шейных, паховых). В таких ситуациях возникает опасность сдавления соседних органов (например, сдавление сердца, пищевода, трахеи при поражении лимфатических узлов средостения; сдавление воротной вены и ее разветвлений с развитием портальной гипертензии и асцита при поражении лимфатических узлов брыжейки и ворот печени).

Как и при других злокачественных новообразованиях, для оценки степени распространения процесса и прогноза выделяют стадии развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанные на данных объективного обследования и картине крови. В настоящее время применяют две системы оценки стадий хронического лимфоцитарного лейкоза, которые помогают в выборе адекватной терапии (табл. 18.5).

Исходя из этих оценок, можно сделать общий вывод, что плохими прогностическими признаками являются: большое количество циркулирующих пролимфоцитов, массивная спленомегалия, недостаточность костного мозга (анемия, тромбоцитопения). Минимальным диагностическим критерием служит постоянный лимфоцитоз крови (более 5× 109/л) и костного мозга (более 30 %). Клиническое течение хронического лимфоцитарного лейкоза сильно варьирует. Болезнь может бурно прогрессировать и заканчивается смертью через 1—2 года, или протекать стабильно в течение десятилетий; средняя продолжительность жизни 4—6 лет. Характерна повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям, непосредственной причиной смерти больных часто является бронхопневмония.

Мантийноклеточная лимфома. Мантийноклеточная лимфома построена из В-клеток, напоминающих клетки мантийной зоны нормальных лимфоидных фолликулов. Они составляют около 4% всех неходжкинских лимфом. Лимфома может быть диффузной или фолликулярной, опухолевые клетки, как правило, больше нормальных лимфоцитов, имеют неровные расщепленные ядра. Костный мозг вовлекается примерно в 20% случаев. Особенность лимфомы — частое вовлечение желудочно-кишечного тракта в виде многоочаговых подслизистых узлов (лимфоматоидный полипоз). Иммунофенотип —

137

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Таблица 18.5 Клинические стадии хронического лимфоцитарного лейкоза

По классификации Рэя (Rai K.R. et al., 1975)

опухолевые лимфоциты экспрессируют поверхностные IgM, IgD и общие для В-клеток антигены — CD19, CD20, CD22 и, как при хроническом лимфоцитарном лейкозе, CD5. Для этой лимфомы характерна транслокация t(11;14). Опухоль встречается в основном у пожилых мужчин, средняя продолжительность жизни 3—5 лет.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Фактически это сборная группа, объединяющая лимфомы с В-клеточным фенотипом, диффузным ростом и агрессивным течением. Это самый частый тип лимфомы, составляющий примерно 50% лимфом взрослых. В лимфоме преобладают крупные клетки с круглыми или неправильной формы ядрами, иногда расщепленными, с несколькими отчетливо видимыми ядрышками. Ядра опухолевых В-лимфоцитов полиморф-

138

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

ные, крупные, в 3—4 раза превосходят ядра неактивированных лимфоцитов. Цитоплазма клеток бледная, умеренно развитая. Такие клетки напоминают “центробласты” — крупные клетки герминативных центров фолликулов лимфатических узлов. В некоторых случаях в опухоли имеются клетки с округлыми или дольчатыми крупными вакуолизированными ядрами с одним или двумя центрально расположенными выраженными ядрышками и хорошо развитой цитоплазмой. Цитоплазма может быть пиронинофильной или не окрашивается. Такие клетки напоминают “иммунобласты”, появляющиеся в норме при антигенной стимуляции лимфоидных клеток.

Клетки опухоли экспрессируют характерные для всех В-лимфо- цитов антигены CD19, CD20, CD79a. Нередко наблюдаются экспрессия IgM и/или IgG, а также легкие цепи иммуноглобулинов каппа (κ )или лямбда (λ ). Могут экспрессироваться и другие антигены, например CD10.

При цитогенетическом исследовании в опухолях этого типа примерно у 30% пациентов отмечается транслокация t(14;18), что приводит в перестройке гена BCL2. В 1/3 случаев имеется перестройка также гена BCL6.

Особенность диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы состоит в том, что она часто наблюдается у лиц, инфицированных вирусом Эпстайна—Барр на фоне иммунодефицита или ятрогенной иммуносупрессии. Определенную роль в патогенезе этой лимфомы может играть также вирус герпеса HHV-8, который участвует в кодировке протеинов, аналогичных некоторым онкопротеинам, включая циклин D1.

Опухоль встречается в основном у людей старшего возраста (средний возраст 60 лет), но составляет и 15% лимфом у детей. Поражение лимфатических узлов средостения часто наблюдается у молодых женщин. Как правило, опухоли предшествует фолликулярная лимфома. Первично вовлекаются лимфатические узлы, быстро увеличивающиеся в размере, затем желудочно-кишечный тракт, кожа, кости и головной мозг. Печень, селезенка и костный мозг могут поражаться позже, возможна и трансформация в лейкоз. Лимфома характеризуется агрессивным течением и быстрым летальным исходом, однако современное интенсивное лечение у 60—80% пациентов приводит к стойкой ремиссии.

Лимфома Беркитта (D.Burkitt) распространена, главным образом, в тропических широтах, например в регионах Восточной Африки. Отмечена ее связь с эндемическими очагами малярии и вирусом Эпстайна—Барр. Лимфома Беркитта встречается в основном у детей

139

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

раннего возраста, первичное поражение лимфатических узлов нехарактерно. У африканских пациентов областью первичного роста нередко являются кости верхней и нижней челюстей, у жителей Северной Америки — кишечник, яичники, забрюшинная область. Периферические лимфатические узлы в процесс вовлекаются редко,

иболезнь лишь изредка трансформируется в лейкоз. При активном лечении многие пациенты могут быть излечены.

Опухолевые клетки крупнее малых лимфоцитов и имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Характерны высокая митотическая активность и высокий уровень гибели клеток опухоли, возможно благодаря присутствию многочисленных макрофагов (гистиоцитов), содержащих остатки ядер погибших клеток. Гистиоциты не являются опухолевыми клетками, вокруг них имеется светлый участок, что придает опухоли вид “звездного неба”. Несмотря на высокий уровень репликации малигнизированных клеток, опухоль весьма успешно поддается химиотерапии.

Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный IgM и маркеры В-клеток CD19 и CD10. Для опухоли Беркитта характерны хромосомные аберрации t(8;14), реже t(8;2) или t(8;22). Появление таких аберраций в популяции В-клеток, инфицированных вирусом Эпстайна—Барр, может давать им преимущество в пролиферации посредством активации онкогена с-myc и становиться финальной стадией в опухолевой трансформации.

Опухоли из плазматических клеток — множественная миелома

иплазмоклеточные дискразии. Эти опухоли составляют группу заболеваний, при которых происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Это может приводить к появлению множественных очагов опухолевого роста в костном мозге (множественной миеломе), одиночному и часто экстрамедуллярному опухолевому узлу (плазмоцитоме) или диффузной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени

ит.д. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул — парапротеины. Некоторые клинико-патологические признаки той или иной формы плазмоцитарных новообразований обусловлены избыточной продукцией этих белков.

Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови на целлюлозно-ацетатных лентах или в агарозном геле. Они проявляются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектрофорезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуног-

140

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

лобулин) в крови называется М-компонент. Хотя М-компонент может указывать на наличие новообразования из В-клеток, его находят и у клинически здоровых людей. Такое состояние называется моноклональной гаммапатией неясной природы.

К плазмоклеточным дискразиям отнесены 6 заболеваний: множественная миелома; солитарная миелома (плазмоцитома); лимфоплазмоцитарная лимфома; болезнь тяжелых цепей; первичный иммуноцит-ассоциированный амилоидоз; мононоклональная гаммапатия неясной природы.

Множественная миелома (устаревшее название — миеломная болезнь). Это самое частое заболевание из группы плазмоклеточных дискразий. Миелома характеризуется клональной пролиферацией опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно поражение костного мозга дало название болезни.

Происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабатывающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжелой цепью, одним типом легкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи. Эти моноклональные белки определяются в крови и являются парапротеинами, т.е. белками, продуцируемыми патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломными белками. Чем дальше на пути дифференцировки к зрелым плазматическим клеткам происходит малигнизация, тем более вероятной становится секреция парапротеина. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, хотя самым частым (у 50% больных) является IgG, затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, а IgD и IgE встречаются редко. У некоторых больных (у 20%) синтезируются только легкие цепи каппа (κ ) или лямбда (λ ). Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) легкие цепи в качестве мономеров или димеров выделяются с мочой. Они известны под названием белка Бенс-Джонса (Н. Веnсе Jones). Белок Бенс-Джонса лучше всего определяется при электрофорезе мочи, после чего проводят иммунофиксацию или иммуноэлектрофорез. У таких больных в моче имеется белок Бенс-Джонса, но в плазме нет М-компонента (болезнь легких цепей). У 80% пациентов малигнизированные плазматические клетки синтезируют как полный иммуноглобулин, так и избыток легких цепей. Следовательно, у них можно выявить как белок Бенс-Джонса, так и М-компонент.

При множественной миеломе пролиферация опухолевых плазматических клеток, как правило, ограничена пределами костного мозга, но может распространяться и на другие ткани. Болезнь встре-

141

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

чается у пожилых лиц, средний возраст которых равняется 60 годам. Ежегодная заболеваемость колеблется в пределах 2—3 случаев на 100 тыс. человек. Диагностика обычно основывается на выявлении остеолитических поражений при рентгеноскопии скелета, моноклонального белка в сыворотке крови или моче, а также типичных клеточных изменений в костном мозге.

Этиология и патогенез неизвестны. В эксперименте плазмоцитарные опухоли возникают после продолжительной антигенной стимуляции животных, но у человека подобная связь не выявлена. Примерно у 10 % больных наличие сывороточного парапротеина может предварять развитие опухоли (иногда за несколько лет). Известны случаи возникновения множественной миеломы у японцев, переживших атомную бомбардировку. Обнаружена более частая заболеваемость у представителей африканской расы, у которых зарегистрированы случаи семейного поражения.

Пролиферация миеломных клеток поддерживается цитокином интерлейкином 6, который вырабатывают фибробласты и макрофаги стромы костного мозга. Во многих случаях при миеломе выявлена хромосомная транслокация в области локуса IgG на хромосоме 14. Хромосомные аберрации в 4-й хромосоме могут приводить к изменениям гена, кодирующего рецептор к фактору роста фибробластов 3, в результате мутации рецептор сохраняет постоянную активность.

Среди патоморфологических признаков на первый план выступают деструктивные изменения в скелете. На рентгенограммах и макропрепаратах они напоминают выбитые отверстия (пробоины). В процесс может быть вовлечена любая кость, но чаще всего поражаются позвоночник, ребра, кости черепа, реже — кости таза, бедренная кость, ключица и(или) лопатка. Часто отмечаются вертебральный коллапс (острая деформация позвоночника) и патологические переломы костей. Опухолевая ткань растет из полостей костного мозга по направлению к корковой зоне кости. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией факторов, активирующих остеокласты. Иногда выраженное распространение опухолевой ткани внутри костей приводит к диффузному остеопорозу. Экстрамедуллярные опухолевые пролифераты вовлекают в процесс селезенку, печень и лимфатические узлы. На поздних стадиях болезни поражаются и другие органы, очень редко развивается плазмоцитарный лейкоз.

В цитологических мазках костного мозга картина варьирует. Многие клетки выглядят как нормальные зрелые плазмоциты, но часто в мазке преобладают более примитивные элементы — плазмобласты и клетки, имеющие промежуточное строение между лим-

142

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

фоцитом и плазматической клеткой. Нередко определяются (хотя

ине имеют диагностического значения) 2- и 3-ядерные клетки, а также оксифильные внутриклеточные белковые агрегаты, известные под названием телец Русселя. Надо отметить, что плазматические клетки имеются и в нормальном костном мозге, их количество может возрастать при хронических воспалительных заболеваниях, но оно редко превышает 10 % всех клеток костного мозга.

Замещение костного мозга опухолевой тканью и подавление его функций секреторными продуктами опухолевых плазмоцитов могут привести к нормохромной нормоцитарной анемии, нейтропении

итромбоцитопении. Парапротеины способны обусловить гемолиз эритроцитов и нарушение функции тромбоцитов, тенденцию к кровотечениям. Вследствие нейтропении и недостаточности иммуноглобулинов повышается чувствительность к инфекциям, которые чаще всего и становятся непосредственной причиной смерти. Развивается также синдром повышенной вязкости крови, сходный с таковым при макроглобулинемии Вальденстрема (см. ниже). В этом случае определяется IgA, который подвергается полимеризации. Парапротеин вызывает формирование “монетных столбиков” (rouleaux, т.е. неустойчивых агрегатов эритроцитов), сладж эритроцитов (более устойчивая их агрегация), а также обусловливает высокую СОЭ. При миеломе легких цепей СОЭ не повышается. У 30% больных встречается гиперкальциемия, связанная с интенсивной резорбцией костного вещества. Она бывает настолько тяжелой, что вызывает метастатическое обызвествление, запоры, боли в животе

испутанность сознания. Затем развиваются полиурия и гиперкальциурия, а вслед за ними — нефрокальциноз (отложение нерастворимых солей кальция в канальцах почки) и почечная недостаточность. Последняя является частым осложнением миеломной нефропатии или амилоидоза, приводящим к смерти.

Почки при миеломной нефропатии внешне могут быть не изменены либо незначительно увеличены и бледноваты, реже сморщены

ибледны (из-за интерстициального фиброза). Под микроскопом в межуточной ткани иногда встречаются плазмоцитарные инфильтраты, но даже в их отсутствие в дистальных отделах извитых канальцев и в собирательных трубочках видны белковые цилиндры. Большинство из них построены из белка Бенс-Джонса, но они могут содержать и полный набор иммуноглобулинов, альбумин и другие белки. Некоторые цилиндры проявляют тинкториальные свойства амилоида, и это неудивительно, поскольку AL-амилоид происходит из белков Бенс-Джонса. Цилиндры окружены многоядерными

143