09_31_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Клетки острого миелобластного лейкоза экспрессируют широкий спектр маркеров, как правило это различные комбинации миелоидноспецифических антигенов — CD13, CD14, CD15, CD64. CD33 экспрессируется на плюрипотентной стволовой клетке, но сохраняется и на клетке-предшественнице миелопоэза. Для лейкоза М7 также характерна реакция с тромбоцит-специфичными антителами.

В зависимости от преобладающего направления дифференцировки и степени зрелости клеток с учетом их маркеров и кариотипов по Франко-Американо-Британской (ФАБ) классификации лейкоз подразделяются на 8 типов (М0-М7) (табл. 18.6). Как показал опыт, эта классификация приводит клинико-морфологические особенности, но не определяет прогноз, так как лучший прогноз коррелирует с количеством цитогенетических отклонений. При миелобластном лейкозе цитогенетические аномалии многочисленны. Особенно интересна транслокация t(15;17) при лейкозе М3, которая приводит к повреждению рецептора к ретиноидной кислоте.

Химерный ген способствует выработке аномального протеина, который блокирует миелоидную дифференцировку на стадии промиелоцита. Фармакологические препараты ретиноидной кислоты, аналога витамина А, вызывают терминальную дифференцировку злокачественных промиелоцитов с их последующей гибелью. Поскольку нейтрофилы живут около 6 часов, применение ретиноидов вызывает быстрое уменьшение количества опухолевых клеток, что наблюдается у большинства пациентов. Лейкозы без такой транслокации к действию препарата не чувствительны. Это пример патогенетической терапии лейкоза.

Тип МО представляет собой недифференцированный (низкодифференцированный) миелобластный лейкоз. Типы М1-3 — это лейкозы миелобластного ряда, но каждый из этих типов отличается по степени дифференцировки опухолевых клеток. При типе М1 менее 10% клеток достаточно дифференцированны для появления в их цитоплазме азурофильных (красных) гранул, а также положительной реакции гранул с миелопероксидазой либо суданом черным Б. Большинство клеток обладает крупными округлыми ядрами, в которых видно до 4-х ядрышек. Тип М2 отличается наличием двухлопастных или почкообразных ядер, а также азурофильных палочек Ауэра и гранул, выявляемых с помощью азура и упомянутых выше красителей. Некоторые опухолевые клетки дифференцируются в направлениях аномальных промиелоцитов, миелоцитов и даже гранулоцитов. При типе М3 большинство клеточных элементов богато азурофильными гранулами, дающими реакцию с миелопероксидазой.

154

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Некоторые клетки содержат пучки палочек Ауэра и напоминают промиелоциты. При типе М4 представлены две популяции — миелобластов и монобластов. Их можно отличить друг от друга с помощью определения активности эстераз. Тип M5 характеризуется полным преобладанием монобластов в опухолевой популяции, а тип М6 — наличием миелобластов, а также примитивных эритробластов с множественными или сегментированными ядрами. Эритробласты могут составлять до 30% всех клеток пунктата, имеющих ядра. Тип М7 соответствует острому мегакариобластному лейкозу.

Хромосомные аберрации обнаруживаются более чем у 80% больных острыми миелолейкозами, причем самой частой аномалией является трисомия 8. Хромосомные аберрации могут иметь прогностическое значение. Так, t(8;21) и invl6 указывают на благоприятный прогноз, t(15;17) и delY — на промежуточный, а остальные — на плохой прогноз.

В последние годы активная терапия существенно изменила картину острых лейкозов. Исчезли обширные некрозы в полости рта

изеве, стали менее выраженными явления геморрагического синдрома. Вместе с тем в результате увеличения продолжительности жизни больных острым лейкозом чаще стали встречаться такие внекостномозговые поражения, как “лейкозный пневмонит”, “лейкозный менингит” и т. д. В связи с терапией цитостатическими средствами участились случаи язвенно-некротического поражения желудка

икишечника.

При интенсивной химиотерапии тип М3 характеризуется наилучшим прогнозом (самой продолжительной выживаемостью больных), а тип М6 — самым плохим. Остальным типам присущи индивидуальные колебания в чувствительности к лечению и в прогнозе. В целом острый миелобластный лейкоз протекает неблагоприятно. При интенсивном лечении и наличии хромосомных аберраций у 50% пациентов удается достичь ремиссии. В большинстве случаев требуется аллогенная трансплантация костного мозга.

Хронические миелопролиферативные заболевания. Для этой группы характерна злокачественная трансформация костномозговых клетокпредшественниц, что сопровождается избыточной и непрерывной их пролиферацией и поражением органов гемопоэза — селезенки, печени и лимфатических узлов. Способность к дифференцировке сохраняется. Вместе с тем при этих заболеваниях нельзя исключить вероятность трансформации в острые лейкозы. У пациентов наблюдается гепатоспленомегалия (в связи с опухолевым экстрамедуллярным гемопоэзом), умеренная лимфаденопатия, увеличение количе-

156

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ММА им. И.М. Сеченова

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

ства одного или нескольких видов форменных элементов в периферической крови.

В группу входят заболевания, характеризующиеся ненормальной пролиферацией эритропоэтического, гранулопоэтического и мегакариоцитарного компонентов костного мозга, что часто сопровождается фиброзом (миелофиброзом) и экстрамедуллярным гемопоэзом.

К хроническим миелопролиферативным заболеваниям отнесены 4 нозологические формы: хронический миелоидный лейкоз, истинная полицитемия (эритремия, красная истинная полицитемия, болезнь Вакеза или Вакеза—Ослера), миелоидная метаплазия с миелофиброзом, эссенциальная тромбоцитемия. Хронический миелоидный лейкоз отличается от других заболеваний тем, что для него характерна вполне определенная цитогенетическая аномалия — филадельфийская хромосома.

Х р о н и ч е с к и й м и е л о и д н ы й л е й к о з наблюдается

восновном в возрасте 25—60 лет, но может быть обнаружен практически в любом возрасте, даже у детей, и составляет 15—20% всех лейкозов. Пик заболеваемости приходится на 30—40 лет.

Считается общепринятым, что хронический миелоидный лейкоз возникает в результате мутации или серии мутаций в единой плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Аргументы в пользу этого были получены при обследовании больных, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Выяснилось, что все лейкозные клетки экспрессируют один и тот же изофермент. Подтверждение моноклонального происхождения хронического миелоидного лейкоза из плюрипотентной стволовой клетки получено после изучения кариотипов. Филадельфийская хромосома обнаружена

вклетках-предшественницах гранулоцитов, эритроцитов и мегакариоцитов, а также в предшественницах В- и Т-лимфоцитов.

У95% больных хроническим миелолейкозом обнаружена Ph хромосома. Она образуется вследствие реципрокной транслокации материала длинных плечей хромосом 9 и 22-t(9;22)(q34;q11). Наличие Ph хромосомы приводит к появлению химерного гена BCR-ABL, играющего важнейшую роль в злокачественной трансформации. Само по себе наличие Ph хромосомы диагностического значения не имеет, так как ее можно определить в 30% наблюдений острого лимфобластного лейкоза взрослых и единичных случаях острого миелолейкоза. Химерный ген BCR-ABL кодирует выработку протеина, вызывающего усиление активности и нарушение регуляции работы фермента тирозинкиназы, что и играет ключевую роль в злокачественной трансформации.

157

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Хотя хронический миелолейкоз — следствие трансформации плюрипотентной стволовой клетки, как правило, доминирует линия предшественницы гранулоцитов. В отличие от острого лейкоза клетки, по крайней мере отчасти, сохраняют способность к дифференцировке, но нарушается их реакция на физиологические стимулы и сигналы, регулирующие пролиферацию. В костном мозге и периферической крови можно обнаружить достаточное количество морфологически зрелых гранулоцитов.

В периферической крови циркулируют большие количества белых кровяных телец, которые со временем инфильтрируют различные ткани. Прогноз при хроническом миелоидном лейкозе неблагоприятный из-за наличия острой фазы бласттрансформации, характеризующейся снижением созревания (дифференцировки) клеток и большей устойчивостью к лечению. Признаки снижения костномозговой функции, такие как анемия и тромбоцитопения, не привлекают внимания до наступления поздних стадий заболевания.

При вскрытии умерших от хронического миелоидного лейкоза

втерминальной стадии особенно выраженные изменения находят

вкостном мозге, крови, селезенке, печени, лимфатических узлах.

Кровь серо-красная, органы малокровны. Картина крови при хроническом миелоцитарном лейкозе характеризуется значительным лейкоцитозом, достигающим и даже превышающим 300× 109/л. В то время как многие клетки представляют собой зрелые нейтрофильные гранулоциты, в мазках всегда имеются метамиелоциты и миелоциты. Последние преобладают при быстро прогрессирующем хроническом миелоидном лейкозе. Иногда встречаются многочисленные эозинофилы, полезным диагностическим признаком считается значительное возрастание числа базофилов. У большинства больных наблюдается тромбоцитопения, но может встречаться и тромбоцитоз, так как стволовая клетка имеет и мегакариоцитарное направление дифференцировки. При хроническом течении заболевания развивается умеренная анемия, однако нарастающая анемия, тромбоцитопения и другие проявления недостаточности костного мозга обычно указывают на переход в острую фазу. Для нее характерно появление бластных форм (миелобластов, реже эритробластов, монобластов и недифференцированных бластных клеток), число которых нарастает как в костном мозге, так и в крови (бластный криз). Отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл), увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов, лейкозная инфильтрация кожи, нервных стволов, мозговых оболочек, появляется тромбоцитопения, развивается геморрагический синдром.

158

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

В 50% случаев бластная трансформация происходит внезапно, без предварительных симптомов. Удивительно, что у 30% больных бластные клетки содержат ТдТ, маркер низкодифференцированных лимфоидных клеток, и экспрессируют антигены, характерные для В-лимфоцитов — CD10, CD19.

Диагноз хронического миелоцитарного лейкоза обычно не сложен, но надо иметь в виду, что при различных состояниях, патогенетически не связанных с лейкозами, выраженный лейкоцитоз (лейкемоидная реакция) может имитировать хронический миелолейкоз. Главные признаки, подтверждающие диагноз: наличие филадельфийской хромосомы, большое количество миелоцитов, увеличение абсолютного количества пролиферирующих элементов костного мозга, низкая концентрация щелочной фосфатазы в нейтрофилах (высокая при реактивном лейкоцитозе). Для лейкоза типично также увеличение количества базофилов в периферической крови.

Костный мозг плоских костей, эпифизов и диафизов трубчатых костей при хроническом миелоидном лейкозе замещается сочной серо-розовой или зеленоватой тканью, врастающей в костномозговые каналы длинных трубчатых костей (пиоидный костный мозг). Под микроскопом видны многочисленные клетки — предшественницы гранулоцитов, главным образом промиелоциты, миелоциты и мегакариоциты. Встречаются клетки с дистрофическими изменениями ядер и цитоплазмы, клетки с уродливыми ядрами, явлениями пикноза или кариолиза. В костной ткани иногда отмечаются признаки реактивного остеосклероза.

Масса селезенки может превышать 3 кг, иногда происходят спонтанные разрывы селезенки, сопровождающиеся кровотечением. Селезенка плотная, поверхность ее разреза крапчатая, встречаются зоны инфаркта из-за обтурации сосудов скоплениями опухолевых клеток (лейкемические тромбы). Красная пульпа переполнена лейкозными клетками, но в увеличении органа большую роль играют также множественные очаги экстрамедуллярного опухолевого гемопоэза. Лимфатические фолликулы замещены массивным разрастанием лейкозных клеток.

Лимфатические узлы увеличены незначительно, мягкие, серокрасного цвета. Они, как правило, не поражаются до наступления поздних стадий заболевания.

Печень значительно увеличена (масса достигает 5—6 кг), поверхность ее гладкая, ткань на разрезе серо-коричневая. При микроскопическом исследовании отмечается выраженная инфильтрация лейкозными клетками по ходу синусоидов, значительно реже она видна

159

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

впортальных трактах и капсуле. Гепатоциты в состоянии жировой дистрофии, иногда отмечается гемосидероз печени.

Втой или иной степени выраженная лейкозная инфильтрация наблюдается также в миндалинах, лимфатических фолликулах кишечника, почках, коже, иногда головном мозге и его оболочках (нейролейкемия). Большое число лейкозных клеток появляется

впросвете сосудов, они образуют лейкозные тромбы. Опухолевые миелоциты инфильтрируют сосудистые стенки и проникают (метастазируют) в органы, формируя инфильтраты из лейкозных клеток. В связи с этими изменениями сосудов нередки как инфаркты, так и геморрагии. Довольно часто при хроническом миелоидном лейкозе находят проявления аутоинфекции.

Среди прочих изменений при хроническом миелолейкозе следует назвать обусловленную анемией жировую дистрофию печени и миокарда, а также распространенные петехии, появляющиеся вследствие тромбоцитопении, дефектной функции тромбоцитов и инфильтрации опухолевыми клетками сосудистых стенок. Иногда развиваются обширные кровоизлияния, особенно в головной мозг, что может быть причиной смерти. Поражение головного мозга может быть также следствием диффузной окклюзии микроциркуляторного русла агрегатами лейкозных клеток, что приводит к геморрагическим инфарктам.

Лечение хронического миелолейкоза постоянно совершенствуется, как правило, удается достичь длительной ремиссии.

И с т и н н а я п о л и ц и т е м и я . Заболевание встречается в соотношении 1:100000, причем чаще у мужчин старше 40 лет. Эту болезнь следует отличать от вторичной полицитемии, или эритроцитоза, который обычно является следствием повышения уровня эритропоэтина и встречается при гипоксических состояниях, а также

вкачестве паранеопластического синдрома при гепатоцеллюлярном и почечно-клеточном раке. При истинной полицитемии количество сывороточного эритропоэтина, как правило, снижено. В ткани костного мозга доминируют эритроидные предшественники, но миелоидные элементы и мегакариоциты тоже пролиферируют.

Наиболее характерным признаком заболевания является выра-

женное увеличение общей массы эритроцитов (эритроцитарной массы), превышающее 7× 1012 /л, также высока концентрация гемоглобина — более 180 г/л и увеличен гематокрит. Нарастание эритроцитной массы может сопровождаться недостаточностью запасов железа, и тогда эритроциты приобретают микроцитарные формы. Примерно у 50% больных повышается содержание белых кровяных

160

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

телец, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы, а у 60% пациентов отмечается тромбоцитоз. Кроме того, в нейтрофилах почти всегда увеличивается содержание щелочной фосфатазы.

Постепенно повышаются объем и вязкость крови, появляются различные неспецифические симптомы: головные боли, пелена перед глазами, генерализованный зуд (особенно после мытья). Гиперволемия приводит к переполнению кровью микроциркуляторного русла, что при сочетании эритроцитоза и стазов в периферических сосудах создает на лице картину плеторы (гиперемированное, красное лицо в результате переполнения сосудов кровью). Повышение вязкости крови сопровождается гипертензией, наблюдается тенденция к тромбозу. В свою очередь, оба эти состояния могут осложняться ишемическими изменениями в миокарде и головном мозге. Несмотря на тромбоцитоз, при истинной полицитемии возникают функциональная недостаточность тромбоцитов и спонтанные кровоизлияния, в частности в желудочно-кишечный тракт.

Лечение истинной полицитемии направлено прежде всего на уменьшение эритроцитарной массы и вязкости крови. Это достигают с помощью повторных веносекций, назначения радиоактивного фосфора либо миелосупрессивных препаратов. Смерть наступает от осложнений, связанных с гипертензией или тромбозом, и все же при хорошем контроле за состоянием больного выживаемость достигает 13 лет. Впоследствии примерно у 15% больных развивается миелофиброз, а еще у 10% — острый лейкоз. Лейкозная трансформация чаще всего происходит у лиц, получавших радиоактивный фосфор или миелосупрессивные средства (ятрогенный характер трансформации), однако возможна и естественная прогрессия опухолевого процесса.

М и е л о ф и б р о з . Заболевание встречается в возрасте старше 50 лет. При миелофиброзе в гемопоэтическом костном мозге возрастает активность фибробластов, что приводит к появлению огромной массы ретикулиновых и коллагеновых волокон. Пролиферация самих фибробластов не является моноклональной и расценивается скорее как реакция на основное миелопролиферативное заболевание. Полагают, что размножение фибробластов происходит в ответ на освобождение факторов роста из пролиферирующих аномальных мегакариоцитов и тромбоцитов. Миелофиброз бывает как первичным, так и вторичным заболеванием в виде миелофиброзной трансформации костного мозга при хроническом миелолейкозе и истинной полицитемии. У больных появляются очаги экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке и печени. Какие-либо хромосомные аберрации пока не обнаружены.

161

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Миелофиброз начинается незаметно, с анемии или спленомегалии. Размер селезенки значительно увеличивается, масса органа может достигать 4 кг и более. В селезенке нередко возникают инфаркты. Печень также увеличена. В обоих органах выражен экстрамедуллярный гемопоэз.

Аспирационная биопсия костного мозга не имеет диагностической ценности, и для верификации диагноза нужна трепанобиопсия или открытая хирургическая биопсия костного мозга. Для костного мозга характерны диффузный фиброз, клетки гемопоэза встречаются в отдельных очагах, и среди них попадаются аномальные мегакариоциты.

По мере развития заболевания из-за редуцированного гемопоэза количество всех форменных элементов крови снижается. Средняя продолжительность жизни больных миелофиброзом с момента постановки диагноза составляет 3 года. Большинство больных умирает от инфаркта миокарда или цереброваскулярных осложнений, оставшаяся часть — от недостаточности гемопоэза и тяжелых кровотечений либо инфекционных осложнений. Примерно в 10% случаев возникает острый лейкоз.

Э с с е н ц и а л ь н а я т р о м б о ц и т е м и я . При этом очень редком заболевании преобладают мегакариоцитарная гиперплазия и избыточная продукция тромбоцитов. Многие из них имеют функциональные дефекты, что способствует кровоизлияниям. Количество тромбоцитов в периферической крови часто превышает 1000× 109/л. Встречается нейтрофильный лейкоцитоз. Нередки тромбоз и инфаркты внутренних органов. Селезенка увеличена, но может уменьшаться из-за повторных инфарктов. Несмотря на довольно высокую смертность от кровоизлияний и последствий тромбоза, многие больные после постановки диагноза живут в течение 10 лет. Иногда заболевание трансформируется в миелофиброз, реже — прогрессирует в острый миелобластный лейкоз.

Миелодиспластические синдромы. Миелодиспластические синдромы — заболевания, спонтанно развивающиеся на уровне стволовых клеток, встречаются у пожилых или более молодых людей, получавших в течение долгого времени лечение цитотоксическими препаратами или радиотерапию. Миелодиспластические синдромы характеризуются цитологическими отклонениями и дефектами созревания (дифференцировки) элементов костного мозга, что приводит к неполноценному гемопоэзу. Отмечается высокая вероятность прогрессии в острый миелобластный лейкоз. Для точной диагностики необходимы исследования кинетики и цитогенетических параметров клеток в культурах костного мозга in vitro. Согласно

162

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

заключению упоминавшейся выше Франко-американо-британской группы исследователей, изучавших миелодиспластические синдромы, выделено 5 вариантов этого заболевания (табл. 18.7).

Указанные категории идентифицируют по процентному содержанию бластных клеток в периферической крови и костном мозге, наличию структурных отклонений (отражающих неэффективный гемопоэз) во всех клеточных линиях и по частоте, с которой у больных возникает острый миелобластный (нелимфобластный) лейкоз. В 70% случаев первичных и более чем в 90% случаев вторичных миелодиспластических синдромов отмечаются хромосомные аберрации. Наиболее частые среди них: трисомия 8, утрата хромосом 5, 7 или Y и делеция частей хромосом 5 или 20. Самой распространенной одиночной аномалией является 5q-, которая проявляется в одноименном синдроме, представляющем собой стойкую анемию пожилых женщин.

Таблица 18.7 Франко-американо-британская классификация

миелодиспластических синдромов

163