1958); Формирование теории идиотипической сети при иммунной регуляции (н.Ерне,1974);

выведение сингенных (линейных) линий мышей (Д.Снелл,1946).

Фантастический прорыв в иммунобиологию – так оценена разработанная Мильштейном и

Келлером (1975) технология получения бессмертных клеточных клонов (гибридом), которые

синтезируют антитела абсолютно идентичной структуры, идиотипа, аффинности и специфи-

чности. Эти антитела назывются моноклональными. Они находят большое применение в био-

логических и медицинских исследованиях, практически незаменимы в диагностическом деле,

при проведении точных анализов сложных биологических смесей и т.д.

Положительное решение многих важнейших биологических и медицинских проблем связа-

но с достижениями современной иммунологии. Практически решена проблема гемолитичес-

кой болезни новорожденных, вызванная резус-несовместимостью организмов матери и пло-

да. Заложены научные фундаменты пересадки органов и тканей; значительные результаты

получены в лечении лимфолейкозов (некоторые формы уже излечимы), аллергии, аутоим-

мунных заболеваний и иммунодефицитных состояний.

Не менее актуальны проблемы, которых изучает инфекционная иммунология. Самым боль-

шим ее достижением можно считать ликвидацию оспы в мировом масштабе (1980). Инфекци-

онная иммунология практически решила вопросы вакцинации полиомиелита, кори, коклюша,

бешенства, сибирской язвы, столбняка, стафилококковых инфекций и т.д. На сегодняшний

день менее изучены вопросы иммунитета хронически протекающих болезней (туберкулез,

бруцелез), септических процессов (стафилококковый сепсис), паразитарные, грибковые, ви-

русные инфекций (грипп, СПИД, птичий грипп, африканская чума свиней) и др.

II.Неспецифическая (врожденная,естественная)

резистентность

Под неспецифической резистентностью подразумевается существующие в организме за-

щитные факторы, присущие для данного вида и обусловленные врожденными признаками.

Естественная резистентность – это способность организма противостоять возбудителям ин-

фекций. О ее силе и возможности свидетельствует невосприимчивость организма человека

к инфекционным болезням животных и птиц (например, ящур крупного рогатого скота, чу-

ма собак, холера птиц, нъюкасльская болезнь и др) и наоборот, животные и птицы не болеют

инфекциями, характерными для человека (дифтерия, корь, коклюш, сифилис и др.).

Иммунитет, обусловленный анатомическими, физиологическими, клеточными и молекуля-

рными факторами, известен как конституционный. Конституционный иммунитет не является

специфическим. Им обладает организм от рождения. Неспецифический иммунитет находится

в тесной связи со специфическим иммунитетом и представляет собой основу для формирова-

ния более совершенного, высокоэффективного иммунитета.

Иммунологические функции организма осуществляются на 2-х уровнях:

Первый уровень, филогенетически более древний – представляет собой механизмы неспе-

цифической защиты, действие которых распространяется против любого чужеродного агента.

Эти механизмы функционируют постоянно и обеспечивают состояние, известное под назва-

нием врожденного, естественного иммунитета или неспецифической резистентности (схе-

ма 1).

И м м у н и т е т

---------------------------------------------------------------------

! !

Врожденный Приобретенный

-------------------- -------------------------------

! ! ! ! !

Клеточный Гуморальный Клеточный ! Гуморальный

!

_____________________________

! !

Активный Пассивный

! !

-------------------------------- ----------------------------------------

! ! ! !

Постинфекци- Поствакци- Сыворото- Плацентарный

онный нный чный (материнский)

Второй уровень иммунологических реакций – это механизмы, обусловливающие отборный

(специфический) ответ организма к конкретным чужеродным структурам (антигенам). Эти

механизмы включаются моментально при воздействии конкретного (специфического) антиге-

нного вещества на организм и известны под названием приобретенного или специфическо-

го иммунитета.

По современным представлениям, механизмы неспецифической резистентности, условно,

подразделяют на 4 группы:

- физические факторы (механический,термальный);

- физиологические и гуморальные факторы – лизоцим,система комплемента,медиаторы

иммунитета (цитокины) и интерфероны, белки острой фазы, белки теплового шока и др.

- клеточные факторы – фагоцитарная система, естественные киллеры (NR);

- воспаление.

Первый барьер, который препятствует проникновению микробов в организм, это – кожный

покров и слизистые оболочки. Обычно бактерии и вирусы попадают в организм через повре-

жденный кожный покров или слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишеч-

ного тракта. Неповрежденная кожа является надежным барьером, преодоление которого под

силу лишь некоторым патогенам (напр. туляремийный микроб, возбудитель сифилиса – тре-

понема, некоторые патогенные грибы и др.). Кожа обладает выраженным бактерицидным

свойством. Последнее обусловлено нормальной микрофлорой; влажностью и кислой реакци-

ей кожи. Степень бактерицидности кожи – объективны показатель резистентности организма.

Кислая реакция кожи зависит от содержания на ней молочной кислоты, аминокислот, жир-

ных кислот и пота.

Барьерную функцию защиты выполняет также слизистая оболочка. Резистентность слизи-

стых оболочек желудка, кишечника, глаз, носа, ротовой полости и других органов зависит от

кислой реакций (рН=3,0) и содержания секреторного иммуноглобулина (IgA). По сравнению

с кожей, слизистые оболочки меньше, чем кожа, защищают организм от инфекций. Поэтому,

подавляющее большинство бактерий и вирусов проникают в организм через слизистые обо-

лочки.

С помощью механических факторов (кашель,чихание, мочевыделение,потоотделение, по-

нос) осуществляется удаление из организма патогенных микробов и их токсинов.

Из физических факторов важным является температурная реакция, которая в разумных

пределах способствует усилению защитных сил, физическому уничтожению и выделению из

организма вредных веществ.

Лизоцим. Из антибактериальных веществ, синтезируемым в организме, наиболее активным

фактором является фермент лизоцим- мурамидаза. В чистом виде лизоцим выделил и изучил

А.Флеминг в 1922 г. Лизоцим –низкомолекулярный (14000 Д) протеин. Он содержится в кле-

точных жидкостях человека и животных, в частности, слюне, слезе, сыворотке крови, матери-

нском молоке, перитонеальной жидкости и т.д. Высокая концентрация лизоцима содержится

в лизосомальных гранулах полинуклеарных лейкоцитов, а также в макрофагах. Лизоцим об-

ладает сильной щелочной реакцией (рН=11,0). К бактерицидному действию лизоцима осо-

бенно чувствительны грамположительные бактерий (до 80%). Заживление ран в слизистых

оболочках в значительной мере обусловлено содержанием лизоцима.

Система комплемента. Система комплемента – это многокомпонентная система белков

сыворотки крови, которая играет значительную роль в сохранении гомеостаза организма. Ко-

мплемент представляет собой термолабильную (разрушается при 56⁰С в течение 30 мин) фер-

ментную систему, которая в сыворотке крови представлена в неактивной, проэнзимной фо-

рме. Активация комплемента начинается в процессе самосборки, что осуществляется посте-

пенно, соединением отдельных белков , называемых компонентами или фракциями компле-

мента. Комплемент обозначается символом – С , а его компоненты последовательно – С₁; С₂;

С₃ и т.д. Число таких компонентов на сегодня известно 25. Синтез этих компонентов проис-

ходит в клетках печени, а также в клетках мононуклеарной фагоцитирующей системы. Про-

цесс активации комплемента начинается энзимным воздействием одного компонента на дру-

гой, что является основой для каскадного эффекта. При активации комплемента промежуто-

чные продукты разрушения пептидов обозначаются как С3а; С3b; С5а; С5b и т.д.

Различают 3 различные пути активации комплемента: 1. Классический; 2. Альтернати-

вный; 3. Лектиновый путь.

При активации комплемента любым путем, главной ступенью является образование тре-

тего компонента (С₃ -конвертазы). В случае активации комплемента классическим путем

иницирующим фактором выступает комплекс антиген-антитела (иммунный комплекс). То-

лько антитела IgG и IgM класса способны активировать комплемент, поскольку в их стру-

ктуре присутствует F_c- фрагмент. Последний может связываться с соответствующим рецепто-

ром макрофагов и лимфоцитов. С₁ –компонент комплемента связывается с комплексом анти-

ген-антитело, в результате чего активируются С₄ и С₂ компоненты. Последние в комплексе

образуют фермент конвертазу, который разрушает С₃ компонент, промежуточный продукт

которого связывается с базофильными клетками путем соответствующих рецепторов. В резу-

льтате высвобождаются гистамин и серотонин, вызывающие трансформацию и полимериза-

цию С₈ и С₉ компонентов, что приводит к формированию мембраноатакующего комплекса

(МАС). Указанный комплекс связывается с двухслойной стенкой микроба и повреждает его.

Мембраноатакующий комплекс представляет собой трубку, с помощью которой в поврежде-

нную клетку поступает вода и ионы Na⁺. Бактерия надувается и лопается, т.е. лизируется.

Альтернативный путь активации комплемента начинается с С₃ компонента, в ней не при-

нимают участие первые два компонента. Процесс протекает без заметного участия антител.

Альтернативный путь активации начинают эндотоксины грамотрицательных бактерий, кле-

точные мембраны грибков и др. Дополнительно в этом процессе участвуют пропердин, фак-

тор В и фактор Д, которые играют определенную роль в ранней защите организма.

Лектиновый путь активации комплемента подобен классическому пути. Оличие в том, что

он включается независимо от антител. Включение лектинового пути обеспечивает соедине-

ние лектина с терминальной группой маннозы, что приводит к активации серин-протеиназы.

Фермент вызывает включение С1q и активацию остальных компонентов.

Интерферон. Интерфероны – это группа белковых веществ, синтез которых осуществляе-

тся вирус-инфицированными или митоген активированными лейкоцитами. Вначале, после

открытия интерферона, считали его только антивирусным агентом. Последующие исследова-

ния показали его иммунорегуляторные свойства. Различают 3 вида интерферона: - альфа (α),

бета (β) и гамма (γ). α и β – относятся к интерферонам I класса, а γ –к интерферонам II клас-

са. α-интерферон, который синтезируется лейкоцитами, характеризуется преимущественно

противовирусным, антипролиферативным и противоопухолевым действием. β-интерферон,

вырабатываемый фибробластами, в основном обладает противоопухолевым свойством.

γ-интерферон является продуктом синтеза Т-хелперов (CD4⁺) и Т-супрессоров (CD8⁺). Он,

как лимфоцитарный и иммунный интерферон, характеризуется иммунорегуляторным эффе-

ктом. γ-интерферон оказывает влияние на рост и дифференцировку лимфоидных клеток, уси-

ливает антимикробное и и противоопухолевое действие макрофагов. γ-интерферон стимули-

рует действие естественных киллеров (NK).

Выработку I класса интерферонов вызывают вирусы и препараты ДНК, а II класса – анти-

гены и митогенные препараты. Противовирусное действие интерферонов обусловлено синте-

зом ингибиторов и ферментов в соматических клетках, которые блокируют репликацию ви-

русных ДНК и РНК.

В крови здоровых людей интерфероны не обнаруживаются. Уровень интерферона повышен

при ревматоидном артрите, склеродермии, красной волчанке. Наличие интерферона в крови

усиливает резистентность организма к вирусным инфекциям и опухолевым заболеваниям.

Однако, отрицательное влияние оказывает на развитие аутоиммунных процессов. Препараты

интерферонов применяют для лечения лейкемии и некоторых онкологических заболеваний.

Цитокины. Цитокины представляют собой многочисленную группу веществ, принимаю-

щих участие в регуляции иммунного ответа. Они различны по происхождению и функциям.

Цитокины разделены по группам в соответствии с происхождением (лимфокины,монокины)

и характером действия (провоспалительные,противовоспалительные). Цитокины регули-

рующие взаимодействие между лейкоцитами, называют интерлейкинами (IL). Большинство

цитокинов известно по тому эффекту, которую они вызывают и который был впервые

открыт. Однако, впоследствии были выявлены и другие свойства характеризуемого цитокина.

Например, «фактор некроза опухоли» вызывает не только уничтожение (апоптоз) опухолевых

клеток, но и усиливает активность макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов.

На сегодня известно 17 интерлейкинов, которые играют важнейшую роль в развитии специ-

фического иммунитета. Например, IL-1 вызывает пролиферацию лимфоцитов; IL-2 способс-

твует развитию и усилению иммунного ответа; IL-3 вызывает пролиферацию стволовых

клеток костного мозга; IL-8 является мощным противовоспалительным фактором; IL-5

вызывает развитие аллергических реакций и т.д.

К цитокинам также относят: фактор ингибиции миграции макрофагов (MIF); фактор хе-

мотаксиса; фактор некроза опухоли (ТNF); фактор роста клеток, трансфер-фактор и др.

Среди факторов, которые которые обеспечивают непосредственный контакт между ли-

мфоцитами, а также между ними и представителями микрофлоры, решающую роль игра-

ют молекулы адгезии или адгезины. Предполагают, что возникновение молекул адгезии

обусловило создание многоклеточных организмов. Молекулы адгезии экспрессированы

на мембранах лимфоидных клеток, а также на поверхности микробов. С помощью этих мо-

лекул клетки обеспечивают контакт (прикрепление, адгезию) с другими клетками и неклето-

чными субстратами.

Молекулы адгезии условно подразделены на 3 группы: селектины, интегрины и молеку-

лы суперсемейства иммуноглобулинов.

Селектины – группа поверхностных молекул адгезинов, которая обуславливает связыва-

ние (контакт) клетки со структурами других клеток. Селектины относятся к т.н. кластерам

дифференцировки (СD). Все СD- антигены обозначены номером структуры СD с добавлени-

ем латинской буквы, указывающей на клетку, на которой они экспрессированы. Напр.,

СD62L, СD62E, СD62P – соответственно находятся на лимфоцитах, эндотелиальных кле-

тках, на кровяных пластинках (тромбоцитах).

Интегрины – большая группа молекул, обуславливающие взаимоотношение различных

белков. Они состоят из α и β – полипептидов и входят в состав СD. Интегрины экспрес-

сированы на поверхности опухолевых клеток и значительную роль играют в процессе

метастазирования.

На сегодня их определяют с помощью моноклональных антител, что имеет огромное значе-

ние для диагностики опухолей.

К молекулам адгезии суперсемейства иммуноглобулинов относятся молекулы Т-лимфо-

цитов – СD4⁺ и СD8⁺ , которые обуславливают их контакт (взаимоотношение) со структура-

ми I-го и II классов главного комплекса гистосовместимости (МНС), а также дифференциро-

вку Т-хелперов и Т-супрессоров.

Белки теплового шока. При воздействии на микробные и эукариотные клетки стресовых

факторов – высокой температуры, голода, токсинов, тяжелых металов, вирусов происходит

выработка защитных белков. Этих протеинов называют белками теплового шока (heat shock

proteins – HSP). Так называют эти белки потому, что они впервые были обнаружены при

воздействии высоких температур на клетки.Напр., содержание HSP в клетках E.Coli при во-

здействии стресса увеличивается с 1,5 % до 15% . Увеличение уровня этих белков способств-

ует повышению резистентности и усилению термостойкости клеток. HSP белки принима-

ют участие в процессинге бактериальных и других антигенов, в эндоцитозе вирусов, входят

в состав некоторых рецепторов. Установлена схожесть белков теплового шока, полученных

от микробных и человеческих клеток, что способствует развитию аутоиммунных реакции.

Аутоантитела против HSP- белков выявлены в сыворотке крови людей, больных красной во-

лчанкой и ревматоидным артритом.

Белки острой фазы. При развитии противоинфекционных воспалительных реакций, а та-

кже при онкогенезе и беременности в организме начинается выработка т.н. белков острой

фазы. Назначение этих белков – противомикробное действие, содействие фагоцитозу ,

активация комплемента, формирование и ликвидация воспалительного очага. Синтез этих

белков осуществляется в печени. Основную массу белков острой фазы составляет C- реа-

ктивный белок и А и Р амилоид сыворотки. Свое название C- реактивный белок получил от

C-полисахаридов Streptococcus pnevmoniae, с которой он связывается и вызывает преципи-

тацию. C- реактивный белок может связываться с копонентом стенки любых клеток, усили-

вая тем самым фагоцитоз и защищая клетки организма от повреждений.

Фагоцитирующие клетки. Все фагоцитирующие клетки организма, по И.Мечникову,

разделяются на макрофаги и микрофаги. К микрофагам относятся полиморфноядерные гра-

нулоциты крови: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Макрофаги различных тканей орга-

низма (соединительной ткани, печени, легких и т.д.) вместе с моноцитами крови объединены

в особую группу, которая называется мононуклеарная система фагоцитов. Эта система фило-

генетически является более древней, нежели иммунная система. У макрофагов и микрофагов

есть общее миелоидное происхождение – полипотентная стволовая клетка. Периферическая

кровь содержит больше гранулоцитов (60-70%), нежели моноцитов (1 - 6%). Вместе с тем,

продолжительность циркуляции моноцитов в крови больше (22 час), нежели период сущест-

вования гранулоцитов (6,5 час).

Клетки иммунной системы делятся на 2 типа: гранулоциты и агранулоциты. Гранулоци-

там относят нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. К аграгранулоцитам: макрофаги и

лимфоциты (Т- и В-клетки). Нейтрофилы – короткоживущие клетки, составляют 95% от

гранулоцитов. Они содержат антибиотические белки- лизцим (мурамидаза), липопероксидазу

и др. Они могут проходить через стенку сосудов и мигрировать к очагу воспаления – патоге-

ну и фагоцитировать их. После заполнения продуктами фагоцитоза они погибают и превра-

щаются в клетки гноя.

Эозинофилы – составляют 2-5% от гранулоцитов. Они способны фагоцитировать микробы

и уничтожать их. Но главной функцией эозинофилов является уничтожение гельминтов. Эо-

зинофилы узнают гельминотов и экзоцитируют их в зоне контакта – с помощью перфоринов.

Перфорины образуют поры на поверхности клеток, куда устремляется вода и гельминт поги-

бает.

Базофилы – составляют около 0,2 % от гранулоцитов. Они распространены в различных

тканях, легких, слизистых оболочках и вдоль сосудов. Базофилы вырабатывают вещеста, сти-

мулирующие анафилаксию (расширение сосудов, сокращение гладких мышц, сужение брон-

хов). Они взаимодействуют с IgE и участвуют в аллергических реакциях немедленного типа.

Моноциты превращаются в макрофаги. Существуют 2 типа макрофагов:

1. Профессиональные макрофаги. Их главная функция – фагоцитоз микробов, поврежден-

ных клеток организма, в том числе клетки крови. Они секретируют цитокины.

2. Антиген-презентирующие макрофаги .Они поглощают микробы (процессинг) и предста-вляют их Т-лимфоцитам;

В процессе фагоцитоза выделяют следующие стадии:

1. Хемотаксис . Хемотаксис –это целенаправленное передвижение в направлении бакте-

рии или других антигенов, в отношении которых он оснащен рецепторами.

2. Адгезия. Адгезия (прикрепление) обусловлена соответствующими рецепторами.

3. Эндоцитоз. Эндоцитоз – основная функция фагоцитов. «Эндоцитоз» объединяет близ-ких, но независимых процесса – пиноцитоз и фагоцитоз. Пиноцитоз представляет со-

бой поглощение и переваривание растворимых соединений – нуклеиновых кислот, полисахаридов и белковых комплексов. А фагоцитоз – поглощение и переваривание

корпускулярных антигенов – бактерий, вирусов, поврежденных клеток собственного организма и др. Самым эффективным фагоцитозом является иммунный, когда он обу-словлен антителами (с помощью Fc-фрагментов).

4. Внутриклеточное переваривание. Переваривание осуществляется в фаголизосомах,

в которых находятся много ферментов (липазы, протеазы, эндонуклеазы, гидролаз и

др.) и биологически активных веществ – пероксид водорода Н₂О₂, кислород О₂, гидро-

ксиловый радикал – ОН. Они характеризуются бактерицидностью.

Многие вирулентные бактерии не погибают в фагоцитах. А некоторые вовсе размножаются

в макрофагах, вызывая их лизис (сибирская язва, чума). Некоторые бактерии резистентны к

действию ферментов (токсоплазмы, туберкулезные микобактерии, гонококки,стафилококки,

рикетсии) и не погибают. Такой фагоцитоз называется незавершенным.

Натуральные киллеры (NK). В организме человека и животных функционируют Т-ли-

мфоцитоподобные клетки, которые отличаются природной цитотоксичностью в отношении

клеток «мишеней». Их называют естественными киллерами (убийцами) - NK (Natural killer).

Клетками «мишенями» являются вирусы, опухоли и паразитарные клетки. Они распознают

опухолевые клетки и клетки, пораженные вирусами и уничтожают их. Функция NK клеток

в филогенетическом отношении является более древней, их основное назначение – противо-

опухолевый контроль. Они отличаются от Т- и В- лимфоцитов. Среди лейкоцитов их количе-

ство составляет 2-12 %.

Воспаление. Воспаление – это защитная реакция организма. Она содействует локализации

чужеродного агента, мобилизации кровеносных и клеточных механизмов, направленных на

фиксацию, разрушение и удаление из организма патогенов.

Условно воспаление можно разделить на две фазы – кровеносный и клеточный. Выделение

гистаминоподобных веществ вызывает расширение кровеносных сосудов, в результате чего

происходит просачивание плазмы в близлежащие ткани и накопление трансудата, возникно-

вение микротромбов. Вслед за плазмой выходят нейтрофилы и другие фагоцитирующие кле-

тки. В результате разрушения этих клеток образующиеся вещества отрицательно действуют

на микробы,находящиеся в очаге воспаления. Для них создается крайне неблагоприятная рН.

В воспалительном процессе участие принимают цитокины, интерлейкины, белки теплового

шока и острой фазы. Среди этих белков особенно важным является С –реактивный бе-

лок, который связывается с полисахаридными детерминантами стенок бактерий и грибков,

вызывает активацию компонентов комплемента, в результате чего происходит лизис мик-

роорганизмов.