2) Активация внутриклеточных эндонуклеаз и разрушение днк клетки-мишени.

Существует также и иной механизм повреждения и убийства клеток-мишеней, обусловлен-

ный CD95 L –гликопротеиновыми молекулами, экспрессированными на поверхности

Т CD8+ лимфоцитов. Этот антиген (подобно лимфотоксину) вызывает апоптоз клетки-

мишени.

Кроме того, Т CD8+ лимфоциты выполняют супрессорную функцию иммунных реакций.

однако, исследования последних лет показали, что супрессорной функцией обладают и дру-

гие клетки иммунной системы. Поэтому их не обозначают Т-супрессорами (Тs). У них оста-

лось название цитотоксических Т-лимфоцитов, несмотря на то, что цитотоксическое сойство

могут выявлять и Т CD4+лимфоциты.

В-лимфоциты представляют собой вторую основную популяцию. Они составляют 10-15 %

от всех лимфоцитов крови, и 20-25 % клеток лимфоузлов. Первые 5 этапов своего развития и

созревания В-клетки проходят в костном мозге, а остальные 2 этапа – в периферических лим-

фатических узлах. На каждом этапе В-лимфоцит приобретает определенные рецепторы. На

поверхности В-лимфоцитов экспрессированы рецепторы D и М – иммуноглобулинов. На ме-

мбране В-лимфоцитов присутствуют несколько антигенов. Один из них CD45 R, который вы-

явлен также на мембранах других лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Указанный антиген

представляет трансмембранный белок, который способствует переносу антигенной информа-

ции в цитоплазму В-клеток. На поверхности В-лимфоцитов экспрессирован также антиген

CD21, который выполняет функцию рецептора для 3-го компонента комплемента (С3d) и

вируса Эпштейн-Бара (возбудителя герпеса).

На поверхности В-клеток размещены 200-500 тыс. молекул одной специфичности. Отдели-

вшиеся от В-клеток молекулы иммуноглобулинов переходят в кровоток и циркулируют как

свободные антитела.

В-лимфоцит вступает в контакт с антигеном (микроб, тканевая клетка) непосредственно,

без медиаторов (посредников). После контакта с антигеном, происходит дифференцировка

и пролиферация клеток, в результате чего формируются клоны плазматических клеток, син-

тезирующих антитела одной специфичности. После контакта с антигеном, эволюция В-лим-

фоцитов может разваваться Т-зависимым или Т-независимым путем. Для Т-зависимого пути

характерно воздействие на В-клеток цитокинов, выработанных Т CD4+ -хелперами. В итоге

происходит формирование плазматических клеток и синтез антител.

Второй путь формирования иммунного ответа В-лимфоцитами осуществляется без помощи

Т-лимфоцитов и может быть индуцирован не белковыми, в том числе, микробными антигена-

ми.

Плазматическая клетка представляет собой конечную стадию дифференцировки В-лимфо-

цитов. У плазмоцитов на своей поверхности нет рецепторов. Скорость синтеза антител одной

плазматической клеткой составляет 1 млн молекул за один час. После окончания активной

фазы выработки антител плазматические клетки прекращают свое существование.

В организме существенную функцию выполняют антигенпрезентирующие клетки. На нару-

жной части мембраны этих клеток экспрессированы 2,0х10⁵ молекул II – класса главного ко-

мплекса гистосовместимости (МНС). Для активации Т-лимфоцитов достаточно 200-300 та-

ких молекул.

К антигенпрезентирующим клеткам относятся: макрофаги (моноциты, купферовы клетки,

микроглиальные клетки центральной нервной системы, остеокласты костной ткани, макрофа-

ги легечных альвеол, кожи и других тканей). Дендритные клетки (клетки лангерганса) не ха-

рактеризуются фагоцитарными свойствами, но могут длительное время фиксировать антиге-

ны и представлять их Т-лимфоцитам. В качестве антигенпрезентирующих клеток могут вы-

ступать и В-лимфоциты, а также эндотелиальные клетки, фибробласты, астроциты, кератино-

циты и др.

Иммунологическая память. В результате контакта лимфоидных клеток с антигеном оста-

ется важный след, называемы иммунологической памятью. Иммунная система обладает спо-

собностью запоминать антигены, с которыми она ранее имела контакт. Если при первичном

контакте титр антител максимума достигает в течение 8-14 дней, при повторном контакте с

аналогичным антигеном, для достижения того же уровня титров антител, достаточно всего

1-3 дня. При повторном контакте получение максимального титра антител в течение такого

короткого времени достигается существованием феномена иммунологической памяти.

В результате первичного иммунного ответа образуется определенное количество долгожи-

вущих лимфоидных клеток, которые сохраняют информацию об антигене и при повторной

встрече с этим антигеном обуславливают вторичный иммунный ответ.

Вторичный иммунный ответ выражается в быстром и сыльном реагировании на аналогич-

ный антигенный стимул. Основу иммунологической памяти составляют клетки-памяти, кото-

рые относятся к субпопуляциям Т- и В-лимфоцитов. При первичном контакте с антигеном

происходит пролиферация тех лимфоцитов, которые имеют на поверхности свой мембраны

готовые специфические рецепторы. Существованием таких лимфоцитов определяется имму-

нологическая память к конкретному антигену. В результате митоза стимулированных антиге-

ном Т- и В-лимфоцитов, образовавшиеся часть дочерных клеток соответственно дифферен-

цируются как антителосинтезирующие клетки и сенсибилизированные эффекторные клетки,

а другая часть, после 2-3 серии митозов, дифференцируются и формируются как клетки-па-

мяти. Они представляют собой малых лимфоцитов, циркулирующих в крови и «ожидают»

адекватный антигенный стимул.

Существуют тимусзависимые и тимуснезависимые антигены. Формирование иммунологи-

ческой памяти в отношении тимусзависимых антигенов зависит как от Т-, так и от В-лимфо-

цитов. В случае отсутствия одного из них, иммунологическая память не развивается. Инфо-

рмация о данном антигене сохраняется в течение месяцев и лет, а к некоторым из них (напр.,

корь, оспа) – в течение всей жизни. Продолжительность жизни клеток определяет продолжи-

тельнось иммунологической памяти. Очевидно, формирование механизмов иммунологиче-

ской памяти у человека и высших животных, является большим эволюционным достоянием

и обусловлено необходимостью надежной защиты организма от повторной бактериальной и

вирусной агрессии.

Иммунологическая толерантность. Иммунологическая толерантность (от английск. сло-

ва tolerance – терпимость) представляет собой специфическую ареактивность организма в

отношении определенного антигена (толерогена). Она характеризуется ингибированием (по-

давлением) гуморального и клеточного иммунного ответа в результате предварительного

введения антигена. Явление иммунологической толерантности был открыт 1953 году

P.Medavar – ом. Оказалось, что если эмбрионам мышей одной линии введем клетки селе-

зенки другой линии (черной окраской) мышей, то взрослые индивидуумы не отторгают пе-

ресаженную кожу от черных мышей. Аналогичные эксперименты были проведены на дома-

шних птицах (куры) чешским ученым М.Гашеком.

Указанными экспериментами было доказано, что врожденная толератность к антигену (то-

лерогену) развивается тогда, когда антиген приходит в соприкосновение с организмом во

время его эмбрионального развития. В таком случае плод (организм), после рождения вос-

принимает указанный антиген как собственный и не развивает иммунную реакцию против

него. Это явление объясняется элиминацией реагирующего клона лимфоидных клеток реци-

пиента. Иммунная система каждого организма толерантна в отношении собственных клеток

и тканей. Согласно гипотезе, предложенной М.Бернетом, первый механизм толерантности к

собственным тканям формируется в тимусе. Этот механизм обеспечивает элиминацию т.н.

«запрещенных клонов», которые могут реагировать против антигенов собственных клеток.

По данным других гипотез, лимфоидные клетки, направленные против клеток и тканей соб-

ственного организма, являются блокированными массивными количествами аутоантигенов

или депрессированы (угнетены) супрессорными Т- и В- лимфоцитами и выработанными

ими цитокинами.

Существует врожденная и приобретенная толерантность. К вражденной относится ауто-

толерантность к собственным клеткам и молекулам. Она нарушается при аутоиммунных за-

болеваниях.

Совершенно особым видом толерантности является иммунологическое взаимоотношение

организмов матери и плода. Иммунная система матери не развивает иммунных реакций про-

тив собственного плода, хотя он содержит антигены, не совместимые с материнскими. Пред-

полагают, что основная причина этого явления заключается в плаценте, которая посредством

специфических и неспецифических механизмов (в основном гуморальные факторы) регули-

рует мирное развитие плода.

Различают два вида приобретенной толерантности: высокодозовую и низкодозовую. Вы-

сокодозовая толерантность развивается при попадании в организм больших доз антигена.

Массивные дозы антигена вызывают элиминацию (удаление) лимфоцитов, реактивных к

введенным антигенам. Это явление (высокодозовая толерантность) известно под названием

иммунологического паралича.

При высокодозовой толерантности может иметь место клональная делеция, при котором

антигенреактивные лимфоциты погибают в результате апоптоза. Большие дозы антигена мо-

гут вызвать анергию (ареактивности) иммунных клеток, блокаду рецепторов специфических

клонов Т- и В-лимфоцитов. Анергия больше развивается на фоне депрессии иммунного отве-

та.

Низкодозовая толерантность образуется при введении в организм малых доз определенного

антигена. Это может быть обусловлено активацией Т- и В-супрессорных клеток, в результате

чего ингибируется (подавляется) иммунная реакция. Особым видом низкодозовой толерант-

ности представляет десенсибилизация и иммунотерапия (аллерговакцинация) с использова-

нием соответствующих аллергенов для лечения аллергических заболеваний. Суть состоит в

том, что введение аллергенов вначале малыми дозами, затем большими дозами, подавляет

извращенную (аллергическую) иммунную реакцию. Предполагают, что синтез характерных

для аллергии иммуноглобулинов класса IgE меняется синтезом IgG, что приводит к угаса-

нию аллергии.

Механизмы разных видов толерантности различны. В одном случае он обусловлен есте-

ственной регуляцией иммунного ответа. Этот вариант представляет аутотолерантность к

«собственному». Аналогичная регуляция осуществляется с помощью идиотип-антиидиотиче-

ской сети Н.Ерне. Сущность этой гипотезы заключается в следующем. К определенному ан-

тигену антитела вырабатывают несколько клонов лимфоцитов. Такие антигены в определен-

ной степени отличаются друг от друга. На участке активного центра (паратопа – сайт связы-

вания с антигеном) антитела существует уникальная антигенная детерминанта, которая на-

зывается идиотопом. Идиотопов подобных антител называют идиотипами. По гипотезе

Ерне, на первом этапе синтезируются антитета в отношении идиотипов (первое поколение

идиотипических антител). На втором этапе – вырабатываются антитела к идиотипическим

антителам, т.е. антиидиотипические антитела (антитела второго поколения). С помощью это-

го механизма осуществляется подавление иммунного ответа, что резко снижает вероятность

развития аутоиммунных процессов.

В развитии толерантности определенную отрицательную роль играют антитела. Соединя-

ясь и покрывая измененные клетки , они содействуют развитию толерантности в отношении

опухолевых клеток, что приводит к формированию опухолевых заболеваний.

Сохранение толерантности возможно от нескольких месяцев до нескольких лет. Снятие то-

лерантности к аутоантигену приводит к возникновению иммунопатологии – аутоиммунному

заболеванию. Снятию толерантности способствуют: введение в организм похожего антигена,

митогена, адъюванта; действие ионизирующей радиации, которая пагубно действует на Т-ли-

фоциты и и другие делящиеся клетки. Насегодня, оба вида толерантности (делеция и супрес-

сия клонов) рассматривается как взаимодополняющиеся механизмы.

Создание длительной и стойкой безконфликтной толерантности – представляет основу ре-

шения актуальных проблем современной трансплантологии.

Полезными видами толерантности являются: аутотолерантность к собственным тканям и

клеткам; толерантность материнского организма к антигенам плода.

Патологическим видом толерантности является анергия – ареактивность в отношении

к вирулентным микроорганизмам, что приводит к развитию бактериальных и вирусных ин-

фекций.