13090

болезни.

Моногенные болезни являются истинно наследственными за-

болеваниями (с полностью сформированным дефектом метаболизма, структуры и функции), передающимися в ряду поколений.

Полигенные болезни чаще относятся к болезням с наследст-

венным предрасположением (с незначительным дефектом метаболизма, структуры и функции), причем эта предрасположенность обычно бывает многофакторной.

Принципиально каждый из имеющихся у человека около 68 000 генов может мутировать, а значит приводить к появлению нового или исчезновению имеющегося белка. В связи с этим можно полагать, что количество наследственных болезней, вызванных генными мутациями, может быть значительно больше выявленных к настоящему времени. Для многих генных болезней идентифицирован первичный аномальный продукт гена или ведущее патогенетическое звено на биохимическом уровне.

Последние классифицируют в зависимости от вида пораженных (измененных) белков: структурных, транспортных, ферментных. Например, при синдроме Элерса-Данло изменяется молекулярная структура коллагена. Это приводит к повышенной эластичности кожи, подвижности суставов, растяжимости хорд сердечных клапанов, а также к подвывихам хрусталика, отслойке сетчатки глаза. Поражение транспортных белков (диаминокислот: лизина, аргинина, орнитина) отмечено, например, при лизинурической непереносимости белка.

Наиболее обширную и хорошо изученную группу моногенных заболеваний составляют энзимопатии. Исходя из общеизвестной гипотезы «один ген – один фермент» уже расшифрованы многие дефекты ферментов, обусловившие нарушения разных видов обмена углеводов, липидов, белков, в том числе гликопротеидов, аминокислот, гормонов и многих других соединений и веществ.

Однако следует указать, что характерные для многих моногенных наследственных болезней первичные биохимические дефекты до сих пор окончательно не выявлены, как, например, при ахондроплазии – наследственной болезни костной системы, проявляющейся низким ростом, аномальным развитием хрящевой ткани, особенно в эпифизах трубчатых костей, когда при нормальной длине туловища больные имеют укороченные, деформированные и бугристые кости

131

конечностей.

Как аномалии, так и болезни могут наследоваться по аутосомнодоминантному типу, аутосомно-рецессивному типу, а также передаваться с половой, главным образом, с Х-хромосомой.

1.2.1. Типы передачи наследственной информации

По аутосомно-доминантному типу наследуются обычно не опасные для жизни изменения (аномалии), а также болезни и синдромы, представляющие различную степень опасности для организма (табл. 2).

Таблица 2

Аутосомно-доминантный тип наследования

Аутосомно-доминантные формы патологии развиваются в равной степени у лиц мужского и женского пола. Передача доминантного патологического признака возможна как от отца, так и от матери. Встречаются в каждом поколении.

Каномалиям относятся короткопалость, многопалость, сросшиеся пальцы, искривление ногтей, костей, ушных раковин, близорукость, дальнозоркость, астигматизм и др.

Кболезням относятся врожденные катаракта, глаукома, отосклероз, мышечная атрофия, мышечная дистрофия, полипоз толстой кишки, серповидноклеточная анемия (HbS), муковисцидоз, талассемия, хондродистрофии, ахондроплазии, ретинобластома и др.

Ксиндромам относятся:

синдром Марфана (подвывих хрусталика, паучьи пальцы, анев-

132

ризма аорты, возникающие из-за нарушения синтеза белков в соединительнотканных структурах);

синдром Гольденара (расщепление губы и неба, множественные базальноклеточные карциномы, кисты челюсти, аномалии скелета);

синдром Горлина (расщепление губы и неба, односторонняя дисплазия ушной раковины, аномалии позвоночника, сердца, почек и гениталий);

синдром акроостеолиза (расщепление неба, «растворение» концевых фаланг с утолщением пальцев, низкий рост, преждевременное выпадение зубов, долихоцефалия),

синдром ключично-черепной дисплазии (расщепление неба, ши-

рокий свод черепа, (незаращенные роднички на черепе, маленькое лицо, отсутствующие ключицы и др.).

Эти аномалии, заболевания и синдромы могут передаваться по типу как полного, так и неполного доминирования. Степень проявления доминантного признака в фенотипе может быть различной (незначительной или сильной), что определяется не только генетическими факторами, но и факторами внешней среды.

Таблица 3

Аутосомно-рецессивный тип наследования

По аутосомно-рецессивному типу передается большинство на-

следственных болезней, которые развиваются у гомозиготных детей, оба родителя которых являются гетерозиготными носителями патологического признака и фенотипически здоровы (табл. 3).

Аутосомно-рецессивные формы патологии развиваются в равной степени у лиц мужского и женского пола. Риск рождения ребенка с патологическим признаком составляет 25 %.Проявление патологиче-

ского гена характеризуется пенетрантностью (вероятностью фе-

нотипического проявления гена – отношением числа больных особей к числу носителей генов) и экспрессивностью (степенью развития признака, контролируемого данным геном).

Патологический ген чаще всего встречается у детей от имеющих кровное родство родителей, обладающих одинаковым рецессивным патологическим признаком.

По аутосомно-рецессивному типу передается аномалия в виде альбинизма (отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке глаза, возникающая из-за отсутствия тирозиназы, в норме превращающей тирозин в меланин).

По данному типу передается много наследственных аутосом- но-рецессивных заболеваний, таких как врожденная глухонемота, идиотия со слепотой, шизофрения, сахарный диабет, полная цветовая слепота, микроцефалия и др.

По аутосомно-рецессивному типу часто передаются нарушения обмена веществ:

фенилкетонурия (ее основу составляет понижение активности глюкозоаланингидроксилазы, что приводит к накоплению l- фенилаланина в тканях из-за блокады его перехода в тирозин);

генерализованный гликогеноз (понижение активности глюкозо- 6-фосфатазы органов, из-за чего гликоген накапливается в тканях);

галактоземия (возникает из-за дефекта лактазы – фермента, расщепляющего лактозу; характеризуется также увеличением печени, развитием катаракты и психических отклонений);

сфинголипидоз (возникает из-за отсутствия фермента сфинголипазы в клеточных мембранах, что способствует отложению холестерина и нарушению обмена липидов как в мембранах сосудов, так и других клеточных структурах; обычно сопровож-

дается гибелью детей в возрасте до 5 лет;

134

ких болезней насчитывается около 100. Женщина-носительница патологического признака сама не страдает, так как здоровая Х- хромосома доминирует и подавляет Х'-хромосому с патологическим признаком, т.е. компенсирует неполноценность данной хромосомы. При этом болезнь проявляется только у лиц мужского пола.

По рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу, пере-

даются дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зрительных нервов, куриная слепота, миопия Дюшена, синдром «курчавых волос»

(возникает в результате нарушения обмена меди, повышения ее содержания в тканях, проявляется слабоокрашенными, редкими и выпадающими волосами, умственной отсталостью и т.д.), дефект фер-

ментов, переводящих пуриновые основания в нуклеотиды (сопрово-

ждается нарушением синтеза ДНК в виде синдрома Леша-Найена, проявляющегося умственной отсталостью, агрессивным поведением, членовредительством), гемофилия А (в результате недостатка антигемофильного глобулина – фактора VIII), гемофилия В (в результате дефицита фактора Кристмаса – фактора IХ) и т.д.

По доминантному сцепленному с Х-хромосомой типу пере-

даются гипофосфатемический рахит (не поддающийся лечению витаминами D2 и D3), коричневая эмаль зубов и др. Данные заболева-

ния развиваются у лиц и мужского, и женского пола.

Больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин. Все дочери больного отца – больные, сыновья – здоровые. У гомозиготной матери по данному признаку все потомство больное, а у гетерозиготной матери выявляется 50 % больных детей (сыновей и дочерей).

Болезни с наследственным предрасположением возникают у лиц, имеющих незначительную неполноценность той или иной наследственной структуры, которая в условиях нормальной жизнедеятельности клинически не проявляется (так как способна компенсироваться).

Однако, под влиянием различных неблагоприятных внешних воздействий (тех или иных значительных нагрузок) эта наследственная неполноценность реализуется в виде определенного полома метаболических процессов, структур и функций, способного привести к развитию соответствующего заболевания. Значимую роль в наследственной предрасположенности обычно играют измененные конституция и реактивность организма, а также различные отрица-

136

тельные влияния внешней среды и др. Эти заболевания представляют довольно обширную группу (по данным ВОЗ, более 90 %) наследственной патологии, отличающихся многообразием своих проявлений. Заболевания с наследственным предрасположением могут быть моногенными, но чаще являются полигенными (т.е. могут вызываться мутацией соответственно одного, либо многих генов) и вызываться разными патогенными для организма факторами (грязные воздух, вода, пища; непереносимость молока, молочных продуктов,

лекарств и т.д.). Неслучайно эти заболевания называют мульти-

факторными. Например, часто встречаемая в разных странах мира непереносимость различными людьми молока, молочных продуктов и молочной пищи обычно обусловлена аутосомно-рецессивным признаком непереносимости галактозы из-за отсутствия или угнетения β-галактозидазы в кишечнике гомозитотных организмов.

К болезням с наследственной предрасположенностью относятся сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия, атеросклероз, подагра, туберкулез, бронхиальная астма, шизофрения, псориаз, коллагенозы и другие формы патологии.

1.3. Хромосомные аберрации

Хромосомные аберрации (от лат. aberratio – отклонение), или хромосомные болезни и синдромы, – это болезни и синдромы, обу-

словленные индивидуальным отклонением от нормы структуры, количества и функции хромосом.

Эти нарушения хромосом возникают при нарушении созревания и деления половых клеток (гамет) родителей (в процессе их мейоза) или на стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). Данные перестройки хромосом, как правило, дают жизнеспособную половую клетку. Известно, что около 17 % эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40 % – в результате хромосомных нарушений. Число хромосомных болезней превышает 500.

Подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций. В этой связи для характеристики их количественных параметров используются два показателя – частота рас-

пространения и частота возникновения.

137

Однако если половая клетка оказывается жизнеспособной и оплодотворенной, то все равно эмбрион, либо плод чаще погибают внутриутробно. Даже когда организм остается живым, у него всегда сильно нарушается и соматическое, и психическое развитие. Редко (до 3-5 % случаев) такие организмы сами способны вырастить потомство, которое, однако, может наследовать эту же патологию. Часть хромосомных аберраций может клинически не проявляться.

В основе хромосомных болезней и синдромов лежат нарушения либо числа хромосомных наборов (в виде тетраплоидии и триплоидии), либо числа отдельных хромосом (трисомия – наличие добавочной хромосомы в диплоидном наборе или моносомия – одна из хромосом отсутствует), либо изменения (в сторону, как увеличения, так и уменьшения) части той или иной хромосомы. Структурные перестройки хромосом составляют самую многочисленную группу хромосомных болезней. Большинство хромосомных болезней (аберраций) не передается в ряду поколений.

Яйцеклетка

Рис. 4. Схема формирования количественных нарушений половых хромосом

138

Нарушения хромосомных комплексов (гетероплоидия) в виде нерасхождения или неправильного расхождения хромосом может коснуться любой пары в хромосомном наборе – как соматических (аутосомных), так и половых (рис. 4). Нерасхождение больших соматических хромосом (групп А, В, С) всегда дает нежизнеспособную либо половую клетку, либо зиготу, либо приводит к гибели внутриутробно развивающегося организма.

При нерасхождении малых хромосом (групп D, Е, F, G) половая клетка часто жизнеспособна и может даже дать жизнеспособное потомство.

Однако, излишек или дефицит хромосом, как правило, проявляется той или иной хромосомной болезнью или синдромом.

1.3.1. Гетероплоидия по аутосомам

Может проявляться либо в виде полисомий, либо в виде моносомий.

Среди гетероплоидий в виде полисомий по аутосомам наиболее часто встречается синдром Дауна (рис. 5).

Синдром Дауна считается наиболее распространѐнной формой умственной отсталости (больные чаще являются дебилами, реже – имбецилами и идиотами).

Такие больные имеют в кариотипе 47 хромосом, в том числе, лишнюю 21-ю аутосомную хромосому, т.е. трисомию по 21-й хромосоме. Для таких больных характерны: 1) малый череп, 2) близко расположенные, чаще косые, глаза с монголоидным разрезом и нависающей складкой кожи над верхним веком, 3) маленький нос с широкой плоской переносицей, 4) деформированные (округлые, небольшие) ушные раковины, 5) толстые губы, 6) полуоткрытый рот с выступающим большим изрезанным языком, 7) низкий рост, 8) короткие конечности, ладони, стопы и пальцы (мизинец мал и обычно загнут внутрь). Больные отличаются замедленным физическим развитием, нарушениями моторной деятельности, мышечной слабостью, недоразвитием гениталий, дегенерацией семенников, задержкой полового развития. Часто отмечаются пороки развития сердца, органов пищеварительного тракта и др. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, женщины редко могут иметь потомство.

139

Рис. 5. Кариотип больного синдромом Дауна

Заболевание встречается с частотой 1 : 500-1 : 700 новорожденных. Чаще встречается у детей, возраст матери которых превышает 35 лет. Больные с синдромом Дауна обычно поддаются обучению бытовым навыкам, координации движений, речи и другим простым функции ям.

Реже (с частотой 1 : 3 500-1 : 4 000 новорожденных) встречается синдром Патау. Такие больные имеют трисомию по 13-й аутосомной хромосоме. Новорожденные отличаются уменьшенной массой тела, микроцефалией, деформацией мозгового и лицевого черепа, расщеплением верхней губы или неба, различными нарушениями строения глаз, недоразвитыми пальцами. Часто имеют место пороки сердца, легких, почек, матки. Новорожденные обычно погибают в течение нескольких дней или недель, редко живут несколько лет. На протяжении своей короткой жизни являются умственно отсталыми. В эритроцитах превалирует HbF.

Гетероплоидия в виде моносомий чаще касается 21-й, 13-й и 18-

й аутосомных хромосом. В частности, моносомия по 21-й хромосоме (больные антимонголизмом) характеризуется наличием у больных раскосых глаз, больших оттопыренных ушных раковин, боль-

140