Миотропные спазмолитики

Миотропные спазмолитики — боль шая группа ЛС с различным меха низмом действия, которые характе ризуются прямым влиянием на ГМК. К сожалению, к настоящему времени не проведено достаточное число исследований, в которых бы проводилась сравнительная оценка

эффективности различных ЛС с по зиций медицины, основанной на до казательствах.

Благодаря избирательности фар макологического воздействия у миот ропных спазмолитиков отсутствуют нежелательные системные эффекты, присущие холиноблокаторам.

Механизм действия

Известно, что ГМК ЖКТ имеют α1 адре норецепторы, функционально связанные с Na+ каналами, внутриклеточным депо Са2+ и К+ каналами. Блокаторы Na+ ка налов делают невозможным пополнение депо внеклеточным Са2+. При активации α1 адренорецепторов депо Са2+ опусто шается, но быстро заполниться снова не может. Соответственно, выход К+ из клетки кратковременен, и постоянного расслабления ГМК не происходит.

Мебеверин (производное вератровой кислоты) снижает проницаемость мемб раны ГМК для внеклеточного Na+ и, как следствие, подавляет вхождение ионов кальция в клетку через “медленные” кальциевые каналы. Кроме того, он инги бирует ФДЭ.

с желчью в виде продуктов гидролиза. Выводится из организма в течение 24 ч.

Место в терапии

Показаниями к применению служат СРК (боли и чувство неполного опорожнения прямой кишки), функциональные нару шения со стороны желчевыводящих пу тей, лечение вторичных спазмов, обуслов ленных органическим заболеванием ЖКТ.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гиперчув ствительность, порфирия, беременность. Ограничение к применению — управле ние машинами и механизмами.

Фармакокинетика

После приема внутрь мебеверин подвер гается пресистемному метаболизму и не обнаруживается в плазме. Экскретиру ется с мочой и в небольшой степени

Побочные эффекты

Головокружение, головная боль, сниже ние концентрации внимания, диарея, за пор, кожная сыпь. При назначении бло каторов Na+ каналов, как правило, не наблюдается развития гипотонии ЖКТ.

Эффективность блокаторов кальцие вых каналов, традиционно применяе мых в кардиологической практике, в лечении спастических абдоминальных болей достаточно низкая. Показано, что нифедипин оказывает заметный спазмолитический эффект лишь в до зе 0,02 г. Однако при этом высока веро ятность развития артериальной гипо тонии. Верапамил оказался неэффек тивным в лечении моторных расст ройств ЖКТ.

Применение пинаверия бромида и оти лония бромида безопасно (отсутствуют нежелательные системные явления со стороны сердечно сосудистой системы) и эффективно. Антиспастический эф фект этих ЛС менее мощный и быстрый, чем у М холиноблокаторов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ЛС этой группы действуют местно на протяжении всего кишечника с пре имущественным воздействием на ниж ние его отделы, селективно блокируют

кальциевые каналы внешней мембра ны ГМК ЖКТ для Ca2+, что уменьшает поступление Са2+ из интра и экстра целлюлярного пространства. Это со провождается снижением перисталь тики выходного отдела желудка и тол стой кишки, снижением антиперис тальтики желудка и уменьшением рефлюкса, а также релаксацией при вратника.

Фармакокинетика

Только 10% дозы пинаверия бромида и около 5% дозы отилония бромида абсорби руется в кишечнике. Максимальная кон центрация в крови достигается через 1 ч. В значительной степени связываются с белками плазмы. Выводятся в основном с желчью, незначительная часть — с мочой. Экскреция отилония бромида длительная.

Место в терапии

Показаниями служат СРК (боли и чувст во неполного опорожнения прямой киш ки), функциональные нарушения со сто роны желчевыводящих путей, лечение вторичных спазмов, обусловленных орга ническим заболеванием ЖКТ. Также ис пользуются для премедикации при про ведении эндоскопических исследований (ЭГДС, колоноскоппи и ректоскопии).

Побочные эффекты

Возможны запоры, тошнота.

Противопоказания и предостережения

Противопоказанием является гиперчув ствительность. С осторожностью назнача ют при глаукоме. Ограничение к примене нию — беременность, кормление грудью.

Механизм действия

Молекулы нитратов — нитроглицерина, изосорбида динитрата — взаимодейст вуя с SH группами специфических ре цепторов образуют нитрозотиолы, при денитрации которых под действием ци тохрома Р450 образуется оксид азота (NO). Последний активирует гуанилат циклазу, стимулирующую образование цГМФ из ГТФ в клетке. ЦГМФ обуслов ливает расслабление ГМК.

Нитраты вызывают расслабление глад ких мышц желчных путей, пищевода, эзо фагального сфинктера и сфинктера Одди, мочеточника, матки, бронхов. Данные ЛС снижают периферическое венозное и ар териальное сопротивление, вызывая сни жение потребности сердца в кислороде и уменьшая работу сердца. Расширение ко ронарных сосудов приводит к улучшению кровотока в зоне ишемии и купированию приступов стенокардии.

Регулярный прием нитратов, особенно длительно действующих, может привес ти к развитию толерантности к ним.

Фармакокинетика

Нитроглицерин быстро и достаточно полно абсорбируется со слизистых оболочек по лости рта и ЖКТ. При сублингвальном приеме быстро всасывается и поступает в системный кровоток, где за короткое время создает концентрации, достаточные для оказания терапевтических эффектов. Од нако из за высокой активности ферментов печени концентрация нитроглицерина бы стро снижается, что сильно ограничивает продолжительность его действия. Пролон гированные лекарственные формы нитро

глицерина для приема внутрь имеют более длительное действие благодаря регулиру емому высвобождению ЛС из лекарствен ной формы. Он диффундирует в ГМК, где трансформируется в NO, который имеет очень короткий период полуэлиминации

— всего 3—5 с. Промежуточными метабо литами являются ди и моноглицерины, проявляющие фармакологическую актив ность, конечным — глицерин. Метаболиты экскретируются в основном почками. Часть метаболитов выделяется легкими с выдыхаемым воздухом.

Действие изосорбида динитрата при приеме внутрь развивается приблизи тельно через 30 минут, при сублингваль ном приеме — через 2—5 мин. Длитель ность действия — до 4—6 ч в обычных таблетках и до 12 ч в пролонгированных лекарственных формах. Биодоступность изосорбида динитрата при сублингваль ном приеме равна 31—59%, при приеме внутрь — 20—25%. После абсорбции из ЖКТ изосорбида динитрат подвергается интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень. Его основными активными метаболитами яв ляются изосорбида 5 мононитрат и изо сорбида 2 мононитрат. В ГМК образует

ся NO. Т1/2 составляет для изосорбида 5 мононитрата 5 ч, для изосорбида 2 мо

нонитрата — 2,5 ч. Метаболиты экскре тируются в основном с мочой.

Место в терапии

Купирование острых приступов боли, свя занных с дисфункцией сфинктера Одди. Диффузная и гипермоторная дискинезии пищевода. Профилактика развития пан креатита как осложнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

Побочные эффекты

Головная боль, головокружение, ощуще ние распирания головы, сердцебиение, гипотония, коллапс, ортостатическая ги потензия, метгемоглобинемия, парадок сальные эффекты (ишемия миокарда).

коллапс, кровоизлияние в мозг, ише мия головного мозга, повышение внут ричерепного давления, токсический отек легких, выраженный аортальный стеноз, закрытоугольная форма глау комы.

Представляют собой производные изо хинолина.

Механизм действия

Дротаверин и папаверин являются инги биторами ФДЭ IV типа и антагонистами кальмодулина. Дротаверин отличается высокой избирательностью действия (в отношении IV типа изофермента ФДЭ). Селективность действия на ГМК ЖКТ в 5 раз выше, чем у папаверина. Показано, что дротаверин уменьшает вязкость кро ви, агрегацию тромбоцитов и предотвра щает тромбообразование.

Папаверин имеет меньшую избиратель ность действия в отношении ФДЭ IV типа.

Бенциклан обладает свойствами несе лективного ингибитора ФДЭ и оказыва ет не только спазмолитический, но и вы раженный сосудорасширяющий эффект.

сорбции — 12 мин. Легко проходит гисто гематические барьеры. Не проникает в ЦНС. Обладает быстрым и выраженным спазмолитическим действием. Экскрети руется почками.

Папаверин быстро и полно всасывается при любом способе введения. В плазме крови связывается с белками. Легко про ходит гистогематические барьеры. В пе чени подвергается биотрансформации, Т1/2 — 0,5—2 ч. Экскретируется почками (в основном, в виде метаболитов). Эффек тивность снижается при курении.

Бенциклан при приеме внутрь быстро и почти полностью адсорбируется. Ин тенсивно биотрансформируется. Сmax после однократного приема достигается в

течение 3 ч, Т1/2 — 6 ч. 97% экскретиру ется с мочой в виде неактивных метабо

литов.

идвенадцатиперстной кишки, желчная

икишечная колики, функциональные расстройства со стороны ЖКТ. ЛС эф фективны при длительном применении с целью обеспечения стабильного спазмо литического эффекта. Бенциклан приме няется при нарушениях моторики ЖКТ на фоне органических и функциональ ных расстройств, тенезмах.

Побочные эффекты

При приеме дротаверина возможно чув ство жара, головокружения, аритмии, гипотензия, потливость. Передозировка угрожает развитием атриовентрикуляр ной блокады, остановки дыхания.

Папаверин может вызывать атриовен трикулярную блокаду, желудочковую эксрасистолию, артериальную гипотен зию, запоры, сонливость, нарушение функции печени, эозинофилию, двоение в глазах.

Побочные эффекты бенциклана — су хость во рту, тахикардия, тремор.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями для назначения дротаверина служат гиперчувствитель ность, глаукома. Ограничения к приме нению: аденома предстательной железы, выраженный атеросклероз коронарных артерий.

Противопоказания для папаверина — гиперчувствительность, атриовентрику лярная блокада, глаукома, нарушение функции печени, пожилой возраст, дет ский возраст (до 6 месяцев), риск гипер термии.

Противопоказания для применения бенциклана — гиперчувствительность, пароксизмальная тахикардия.

Взаимодействия

Дротаверин усиливает, особенно при в/в введении, эффект других спазмолити ков, особенно М холиноблокаторов, усу губляет гипотензивный эффект трицик лических антидепрессантов, хинидина, новокаинамида, снижает спазмогенную активность морфина, противопаркинсо нические эффекты леводопы. Фенобар битал усиливает спазмолитическое дей ствие дротаверина.

Папаверин ослабляет эффект допегита. Бенциклан усиливает эффект седатив ных ЛС и средств для наркоза. Применение совместно с симпатомиметиками повыша

ет вероятность развития тахиаритмии.

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэн терологии. М.: Издательский дом “М Вести”, 2001.

2.Клинические рекомендации для прак тикующих врачей, основанные на дока зательной медицине. Под ред. И.Н. Де нисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТАР МЕД, 2001.

3.Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Изд во ММА им. И.М. Сеченова, 1991; 444 с.

4.Терапевтический справочник Вашинг тонского университета Под ред. М. Вудли, А. Уэлан. Пер. с англ. М.: Прак тика, 1995.

5.Fauci A.S., Braunwald E., Isselbacher K.J. et al., ed. Harrison’s Principles of Internal Medicine — 14th ed. Copyright © 1998 by The McGraw Hill Companies, Inc., USA.

6.Herfindal Е.Т., Gourley D.R., ed. Textbook for therapeutics: drug and disease manag ment — 6th ed. Copyright © 1996 Williams & Wilkins, Baltimore, USA.