Патофизиология типовых нарушений обмена веществ

1. Углеводный обмен. Этапы, регуляция, основные механизмы нарушения.

Обмен углеводов включает в себя несколько этапов:

1. Переваривание и всасывание углеводов.

2. Депонирование углеводов.

3. Промежуточный обмен углеводов:

• анаэробное (гликолиз) расщепление глюкозы;

• аэробное (окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетил-КоА, цикл

трикарбоновых кислот (ЦТК), пентозофосфатный шунт (ПФШ)) расщепление глюкозы;

• процесс глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных предшественников - лактата,

глюкогенных аминокислот и глицерола);

• взаимопревращение гексоз;

• образование пентоз, необходимых для синтеза нуклеотидов;

• синтез жирных кислот (из ацетил-КоА и глицерина).

4. Выделение глюкозы почками и ее реабсорбция.

Нарушения:

Процессов переваривания (расщепления) и всасывания углеводов являются:

1. Интестинальные энзимопатии наследственного и приобретенного характера.

2. Нарушение выработки и выделения панкреатического сока при поражении ацинозной

ткани поджелудочной железы (диффузный панкреатит, закупорка выводного протока камнем или опухолью).

3. Действие ферментных ядов, блокирующих процесс фосфорилирования и

дефосфорилирования (флоридзин, монойодацетат), так как моносахариды всасываются

только в фосфорилированном виде.

4. Недостаток Na+, например, при гипофункции коры надпочечников.

5. Нарушение кровоснабжения кишечной стенки

Нарушение углеводного обмена на этапе депонирования гликогена:

2. Этиология панкреатической и внепанкреатической инсулиновой недостаточности.

Панкреатическая недостаточность

этого типа развивает­ся при разрушении поджелудочной железы опухолями, при повреждении ее ткани ин­фекционным процессом (туберкулез, си­филис), при травмах поджелудочной железы. В эксперименте инсулиновую недостаточность можно вызвать удалением поджелудоч­ной железы, однако при этом развиваются также тяжелые нарушения пищеварения.

При панкреатитах (острые воспалитель­но-дегенеративные процессы в поджелудоч­ной железе) нарушаются все ее функции, в том числе образование инсулина. После панкреатита в 16—18 % случаев развива­ется инсулиновая недостаточность в связи с избыточным разрастанием соединительной ткани, которая как бы «замуровывает» (5-клетки островков Лангерганса, нарушая дос­тавку к ним кислорода. Одна из частых причин инсулиновой пан­креатической недостаточности — местная гипоксия островков Лангерганса (атероскле­роз, спазм сосудов), где в норме крово­обращение интенсивно. При этом в р-клет-ках тормозится переход сульфгидрильных групп в дисульфидные, в результате умень­шается образование инсулина.

Недостаточность инсулина может развить­ся, по-видимому, при нарушении пуриново-го обмена в результате образования в ор­ганизме аллоксана, близкого по структуре к мочевой кислоте (уреид мезок-салевой кислоты). Аллоксан используют для моделирования сахарного диабета в экспе­рименте. Аллоксан токсичен для различных клеток организма, но обезвреживается за счет реакции с 8Н-группами.

Однако в островковой ткани содержание этих групп низкое и концентрация аллоксана в 0-клетках островков Лангерганса по сравнению с другими клетками организма быстрее до­стигает токсического повреждающего уровня. Если за 2 мин до введения аллоксана ввести цистеин, который богат сульфгид-рильными группами, экспериментальный диабет не развивается. Есть наблюдения, что у больных сахарным диабетом содер­жание цистеина нередко понижено. Извест­ны данные о том, что аллоксан непосред ственно повреждает базофильные инсулоци-ты вплоть до наступления их некроза.

Внепанкреатической инсулиновой недостаточности

Инсулиновая недостаточность может раз­виться вследствие повышенной активности инсулиназы — фермента, расщепляющего инсулин и образующегося в печени к нача­лу полового созревания. К чрезмерной активности инсулиназы могут привести избы­ток СТГ и глюкокортикоидов, дефицит ио­нов меди и цинка, ингибирующих ее. При этом разрушается много инсулина. Данный механизм может лежать в основе юношес­кого диабета.

К недостаточности инсулина могут при­вести хронические воспалительные процес­сы, при которых в кровь поступает много протеолитических ферментов, разрушающих инсулин.

Активность инсулина тормозится при из­быточном содержании в крови неэстерифи-цированных жирных кислот, которые препят­ствуют утилизации тканями глюкозы и ока­зывают на инсулин непосредственно тор­мозящее действие.

+В ряде случаев при сахарном диабете содержание инсулина в крови нормально или даже повышено. Предполагают, что диа­бет при этом может быть обусловлен на­личием в крови антагонистов инсулина (например, синальбумина). Образование в ор­ганизме аутоантител против инсулина ведет к его разрушению.

3. Механизмы развития гипергликемии и глюкозурии при сахарном диабете.

4.Механизмы нарушений белкового и липидного обменов при сахарном диабете.

5. Патогенез и проявления диабетических ангиопатий.

6.Белковый обмен. Этапы, регуляция, основные механизмы нарушения.

Гормональная регуляция белкового обмена.

• СТГ

• половые стероиды

• тиреоидные (Т₃, Т₄)

• глюкагон

• инсулин

• глюкокортикоиды

• нейропептид лептин.

Соматотропин (СТГ) способствует синтезу белка в внутренние органы, скелетные мышцы, кости, хрящи, а также в лимфоидных органах.

Инсулин. Механизмы его анаболического действия следующие:

• стимулирует сборку рибосом и трансляцию;

• усиливает активный транспорт аминокислот в клетки;

• тормозит глюконеогенез из аминокислот;

• тормозит освобождение аминокислот из мышечных клеток;

• усиливает синтез ДНК, РНК и митотическую активность инсулинозависимых тканей.

Глюкагон. Он тормозит поглощение аминокислот, синтез белка, усиливает протеолиз и освобождение аминокислот мышцами. В печени он стимулирует глюконеогенез из аминокислот и кетогенез.

Соматостатин. Он тормозит синтез белка без усиления его распада, является антагонистом инсулина, глюкагона, СТГ. Его высвобождение стимулирует выработку СТГ, тироксин и глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды. Тормозят синтез белка и увеличивают путем глюконеогенеза его распад в лимфоидной ткани и мышцах

Андрогены. Проявляют СТГ-зависимый анаболизирующий эффект в мышцах, скелете, мужских половых органах, коже и её производных.

Эстрогены. Стимулируют синтез белка в костях, но больше всего – в женских половых органах и молочных железах.

Тиреоидные гормоны (Т₃, Т₄). Ускоряют обновление протеинов крови, органов и соматического отсека тела. Это достигается путем использования свободных аминокислот и активации катаболизма протеинов.

Катехоламины. Способствуют выходу аминокислот из скелетные мышцы, кости, хрящи и использованию их печенью.

Паратгормон. В больших дозах усиливает катаболизм белка в костях, в малых – стимулирует продукцию белковой матрицы. В то же время, кальцитонин ограничивает рассасывание костной ткани.

Механизмы нарушения:

• Нарушения, связанные с количеством поступающего протеина (белковый перекорм и белковая недостаточность);

• Нарушения качественного состава поступающих белков (дефицит и избыток отдельных аминокислот);

Из более чем 80 природных аминокислот только 22 встречаются в пищевых белках. Из них 12 могут синтезироваться в организме, 10 являются незаменимыми – аргинин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин. Дефицит любой из них замедляет рост, вызывает отрицательный азотистый баланс, связанный с усиленным распадом тканевых белков для извлечения дефицитной аминокислоты. В то же время, отсутствие в пище определенных незаменимых аминокислот имеет свои специфические клинические симптомы. Например, дефицит метионина ведет к ожирению печени, ускорению развития атеросклероза, надпочечниковой недостаточности, облысению; ограничение поступления тирозина и/или фенилаланина сопровождается нарушением тиреоидной и надпочечниковой функций. Избыток указанных аминокислот также патогенен. Их накопление подавляет аппетит, вызывает конкурентное подавление метаболизма друг друга. Избыток метионина и тирозина стимулирует функции надпочечников, триптофана – образование эндогенного канцерогена (3-оксиантраниловая кислота).

• Нарушения переваривания белков в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ);

• Нарушения трансмембранного транспорта аминокислот;

Дефекты трансмембранных транспортных переносчиков аминокислот в клетки – пермеазных систем (энтероциты, гепатоциты, нефроциты) формируют клинически значимую группу заболеваний, основой развития которых является нарушение трансмембранного транспорта аминокислот. По причинам многие из них являются наследственными, другие – приобретенными. В гастроэнтерологии они формируют синдром избирательной и групповой мальабсорбции, в нефрологии – тубулопатии с нарушением реабсорбции и появлением аминоацидурии.

Наследственные патология транспорта аминокислот часто сочетается с генетически опосредуемыми аномалиями нарушения внутриклеточного переноса и гидролиза коротких пептидов и аминокислот (межуточный обмен) и поэтому совокупно еще называются аминоацидопатиями. Суммарная частота аминоацидопатий доходит до 0,5 % популяции. Примером наследственной аминоацидопатии по отдельным аминокислотам являются фенилкетонурия, алкаптонурия, лейциноз, гомоцистинурия, альбинизм, тирозиноз (подробнее см. ниже в разделе «Нарушения межуточного обмена аминокислот»).

• Нарушения межуточного обмена аминокислот;

Патология этого этапа белкового метаболизма проявляется нарушением межуточного (интермедиарного) обмена аминокислот. В норме концентрация свободных аминокислот в плазме 4-8 мг/л. Прием аминокислот с пищей или их внутривенное введение мало влияют на этот показатель. Главными органами, утилизирующими аминокислоты, являются печень и почки. Мозг поглощает аминокислоты избирательно, предпочитая гистидин, глицин, глутаминовую кислоту, тирозин, аргинин, метионин.

Показателем снижения утилизации аминокислот, прежде всего, печенью является гипераминоацидемия. Печень является главным органом белкового метаболизма и выполняет в связи с этим важные функции: переаминирование, дезаминирование, декарбоксилирование аминокислот.

• Нарушения синтеза белков;

Актуальность рассмотрения нарушения межуточного обмена аминокислот определяется тем, что эта патология отражается, в первую очередь, на функции нервной системы и является одной из основных причин слабоумия. Знание этой патологии необходимо в практике неонатологов и генетических лабораторий для профилактики и ранней коррекции олигофрении.

Алкаптонурия-Патогенез заболевания связывают с дефектом оксидазы (п-оксифенилпируватдезоксигеназы) промежуточных продуктов метаболизма фенилаланина и тирозина – гомогентизиновой кислоты, которая в норме окисляется в почках до малеилацетоуксусной кислоты. Вследствие торможения этого процесса в организме накапливается гомогентизиновая кислота. Под влиянием фермента полифенолоксидазы она превращается в хиноновые полифенолы, составляющие основу «охронозного пигмента» – алкаптона, который окрашивает мочу на воздухе в темный цвет. 

Лейциноз-Патогенез заболевания обусловлен нарушением окислительного декарбоксилирования разветвленных кислот, появляющихся после дезаминирования лейцина, изолейцина и валина. В результате в крови накапливаются кетокислоты и их источники – указанные аминокислоты, особенно лейцин. Лейцин – единственная кетогенная аминокислота, окисляемая в норме до конечных кетоновых тел – ацетоацетат и ацетилкоэнзим-А. Поскольку нормальное использование кетокислот в энергообеспечении мозга крайне затруднено, развивается слабоумие и неврологическая симптоматика, вплоть до летаргии.

• Нарушения композиции белков плазмы (гипо- и диспротеинемии);

• Нарушения конечных этапов обмена белка (синтеза и экскреции конечных азотсодержащих небелковых продуктов цикла мочевины, креатина, креатинина, мочевой кислоты).

7. Липидный обмен. Этапы, регуляция, основные механизмы нарушения.

В зависимости от этапов метаболизма нарушения липидного (жирового) обмена возможны при:

I — переваривании и всасывании липидов (жира) в тонком кишечнике; II — транспорте липидов (жира) в крови и переходе их в ткани; III — обмене липидов (жира) в жировой ткани: 1) избыточном накоплении жира в различных органах и тканях, 2) нарушении реакций межуточного обмена липидов (жира).