• Медиаторы класса цитокинов имеют решающее патофизиологическое значение у септических больных в критическом состоянии. Обнаружено и описано более 100 цитокинов.
• Наиболее значимыми в развитии септических реакций и ПОН являются TNF и ИЛ-1.
• Цитокины, являясь медиаторами воспаления, играют важную роль, но не являются
единственными.
• Система комплемента, действие её
особенно важно при развитии ARDS: нейтрофильный фагоцитоз и сопровождающий его синтез активных кислородных частиц и протеолитических ферментов.
Тесно связана с сепсисом система
гемостаза и коагуляции, действие
эйкосаноидов (простогландины,
простоциклин, тромбоксаны и
лейкотриены), калликреин-кининовая система, гистамин, серотонин, соматомедины и инсулиноподобный
фактор роста. Органоповреждающими свойствами обладают также опсонины ретикулоэндотелиальной системы
(фибронектин, тафтсин), иммунные
комплексы.
Эндотоксины
Эндотоксины
Фактор XII Эндотелий |
Моноциты/ |
Нейтрофилы Комплемент |
|
|
макрофаги |
|
|
Брадикинин |
|
Воспаление |
|
Коагуляция |
Цитокины |
||
|
|||
Фибринолиз |
|
|
Метаболические и гормональные изменения; вазодилятация; капиллярный коллапс; ДВС; лихорадка
Тяжелый сепсис; острый дистресс-синдром; инфекционно-токсический шок; полиорганная недостаточность
Смерть
Адаптированно из:
Bryan CS, Harrison RV: Appropriate initial therapy of severe sepsis. Infect Med 11:372-380, 1994
В ы б р о с эн д о т о к си н о в в за в и с и м о ст и о т |
||||
|
в ы б о р а а н т и б и о т и к а |
|
||
6000 |
|
|
|
|
5000 |
|
|
|
|
4000 |
|
|
|
4 ч ас а |
3000 |
|
|
|
24 ч аса |
|
|
|
|
|
2000 |
|
|
|
|
1000 |
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
К о н т р о ль |
Ц еф ур о к си м |
Ц еф тази д и м |
А зт рео н а м |
И м и п ен ем |
В ы с о к и е к о н ц е т р а ц и и ц е ф т а з и д и м а в ы з ы в а л и о б ш и р н ы й в ы б р о с д р у г и х б а к т е р и а л ь н ы х с о с т а в л я ю щ и х , в д о п о л н е н и е к н е с в я з а н н ы м л и п о п о л и с а х а р и д а м
D o ff erho ff E S M et al: J |
A ntimicrob C hemother 31 : 373 -384, 1993 |
E vans M E , P ollak M :: J |
Infect D is 167: 1136 - 1143, 1993 |
Влияние антибактериальной терапии
на уровень цитокинов
Снижение уровней TNF-a и IL-6 в плазме было более быстрым и выраженным при лечении имипенемом
|
40 |
|
Имипенем |
|
300 |
|
|
|
|
|
|
(n=10) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
Цефуроксим/ |
|
|
|
|
||
(pg/ml)- |
30 |
|
метронидазол |
200 |
|
|
|
||
|
|
(n=10) |
|
(pg/ml) |
|
* |
* |
||
|
|
|
100 |
|
|||||
|
20 |
|
|
|
|
|
|
* |
* |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
TNF |
10 |
|
|
|
IL- 6 |
|
|
|
* |
0 |
* |
|
|
0 |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
0 |
2 |
4 |
6 |
8 |
0 |
2 |
4 |
6 |
|
|
Время (часы) |
|
|
Время (часы) |
||||
|
|
*p<0,05 по сравнению с исходным уровнем |
|
|
|
||||
|
|
**p<0,05 по сравнению с группой цефуроксим/метронидазол |
|||||||
TNF- =фактор некроза опухоли; IL- 6 = интерлейкин- 6
*
*
*
8
По Rokke O et al: Endotoxin and cytokines in plasma in clinical manifestations during treatment
of septicemia with imipenem or cefuroxime/metronidazole. Immunology & Infectious Diseases 6: 159-166, 1996
Изменение клинических параметров
под влиянием антибактериальной терапии
Имипенем приводил к быстрой нормализации температуры тела, |
|
|||||||||||
артериальное давление оставалось стабильным |
|
|
|
|
Имипенем |
|||||||
|
100 |
|
|
|
|
|
40 |
|
|
|
|
(n=10) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефуроксим/ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
a |
|
|
|
|
90 |
|
|
|
|
|
39 |
|
d |
|
метронидазол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
a |
(n=10) |
|||
артериальноеСреднее (мм.рт.ст.)давление |
|
|
|
|
d |
С)(Температурао |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
80 |
|
|
|
|
|
38 |
|
b |
|
e |
d |
|
|
|
|
b |
|
|
|
b |
||||
|
70 |
|
|
|
b |
37 |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
c |
b |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
60 |
|
|
|
|
|
36 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
|
2 |
4 |
6 |
8 |
|
0 |
2 |
4 |
6 |
8 |
|
|
|
|
Время (часы) |
|
|||||||
|
|
Время (часы) |
|
|
|
|
||||||
|
d p<0,05 |
|
по сравнению |
|
|
d p<0,05 |
|
между |
||||
|
b p<0,01 |
|
с исходным |
|
|
e p<0,01 |
|
группами |
||||
|
c p<0,001 |
уровнем |
|
|
|
|
|
|
|
|||
По Rokke O et al: Endotoxin and cytokines in plasma in clinical manifestations during treatment
of septicemia with imipenem or cefuroxime/metronidazole. Immunology & Infectious Diseases 6: 159-166, 1996
Особенности влияния имипенема на высвобождение
эндотоксина и цитокинов могут предопределять более благоприятную клиническую картину.
|
Имипенем |
Цефуроксим/ |
|
|
метронидазол |
|
(n=10) |
(n=10) |
Активность |
Слабое увеличение |
Пятикратное увеличение |
эндотоксина |
|
(через 4 часа) |
Уровни IL- 6 и TNF- а |
Быстрое и |
Нет существенных |
в плазме крови |
выраженное |
изменений |
|
снижение |
|
Артериальное |
Оставалось |
Значительное |
давление |
стабильным |
снижение |
Температура тела |
Быстрая |
Медленная |
|
нормализация |
нормализация |
TNF- =фактор некроза опухоли; IL- 6=интерлейкин- 6
По Rokke O et al: Endotoxin and cytokines in plasma in clinical manifestations during treatment
of septicemia with imipinem or cefuroxime/metronidazole. Immunology & Infectious Diseases 6: 159-166, 1996
Теория хаоса и воспаление
Новая концепция сепсиса
Основа системной воспалительной реакции не только и не столько действие про- и противовоспалительных медиаторов, а осциляторные мультисистемные взаимодействия не монотонная реакция, но симфония хаоса.
I. Marshall, Crit. Care Med. 2000, 28: 2648
Основные принципы эмпирической антибактериальной терапии.
• Антибиотик широкого спектра с бактерицидным типом
действия или комбинация препаратов, обладающих активностью в отношении потенциально возможных возбудителей
•Внутривенный путь введения антимикробных средств
•Выбор дозы и кратности введения препарата зависят
от типа бактерицидности и наличия постантибиотического эффекта, чувствительности микроорганизмов
• |
После уточнения характера микрофлоры и ее |
|
чувствительности коррекция в лечении |
Де-Эскалационная Терапия : Стартовая Адекватная Терапия
Стартовая Адекватная Терапия:
Стартовый режим эмпирической антибактериальной терапии широкого спектра действия, который обеспечивает полную эффективность в отношении всех идентифицированных патогенов.
•Мощный старт с изначально адекватной терапии и знание локальных микробиологических данных обеспечивают перекрытие необходимого спектра патогенов. Не делайте антибиотики широкого спектра “последним резервом”.
•Если ситуация позволяет, проводите “де-эскалацию”, то есть переходите к режиму целевой антибактериальной терапии, основанной на полученных микробиологических данных и клиническом течении заболевания.