4. Устойчивость к внешним факторам микобактерии.

Форма МБТ подобна слегка изогнутой или прямой палочке длиной 1-10 мкм и шириной 0,2-0,6 мкм со слегка закругленными концами. В бактериальной клетке различают микрокапсулу, стенку из 3-4 слоев, цитоплазму, цитоплазматическую мембрану и ядерную субстанцию - нуклеотид.

Микрокапсула - слизистое образование, выявляемое только при электронной микроскопии. Она оберегает микобактерию от действия факторов внешней среды. Клеточная стенка ограничивает микробную клетку снаружи. В ее состав входят гликолипиды и так называемый корд-фактор, с которым связывают вирулентность микобактерий. Рост МБТ в жидких средах сопровождается формированием их микроколоний в виде жгутов или кос.

Основой корд-фактора является токсичный гликолипид, который наряду с другими кислыми липидами определяет способность возбудителя туберкулеза повреждать макрофаги и препятствовать завершенному фагоцитозу. Антигены клеточной стенки МБТ обусловливают защитные реакции клеточного иммунитета с образованием гранулемы, вызывают развитие гиперчувствительности замедленного типа и слабое образование антител. При устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам могут наблюдаться изменения в клеточной стенке. Бактериальная цитоплазма имеет гомогенный вид и содержит растворимые белки, РНК. В цитоплазматической мембране локализованы многие ферментные системы микобактерии. Ядерная субстанция содержит набор генов, которые обеспечивают передачу наследственных признаков микобактерии.

МБТ весьма устойчивы к воздействию факторов внешней среды. Вне организма человека они могут сохранять жизнеспособность много месяцев, а иногда даже до полутора лет. Прямой солнечный свет убивает МБТ в течение 1,5 ч, а ультрафиолетовые лучи - за 2-3 мин. Кипящая вода вызывает гибель МБТ во влажной мокроте через 5 мин, а в высушенной - через 25 мин. Дезинфицирующие растворы, содержащие хлор, убивают МБТ в срок до 5 ч.

Важным проявлением изменчивости МБТ является устойчивость к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам. В условиях антибактериальной терапии возможны точечные хромосомные мутации с изменениями в ДНК микобактерий. Они приводят к появлению устойчивых к лекарствам штаммов. Установлены гены, мутация которых обусловливает устойчивость возбудителя туберкулеза к отдельным противотуберкулезным препаратам.

5. Патогенез первичного туберкулеза.

В большинстве случаев первичное инфицирование клинически не проявляются - латентная туберкулезная инфекция. У некоторых непосредственно после первичного инфицирования возникает болезнь - первичный туберкулез. Развитие первичного туберкулеза также возможно при прогрессировании латентной туберкулезной инфекции. Принято выделять ранний период первичной туберкулезной инфекции с момента спонтанного инфицирования, продолжается 1 год. Этапы патогенности

• инфицирование МБТ;

• симбиоз макроорганизма и МБТ;

• появление гиперчувствительности замедленного типа к МБТ;

• формирование противотуберкулезного клеточного иммунитета;

• регрессирование или прогрессирование.

Инфицирование обычно аэрогенным путем. Алиментарный, контактный и трансплацентарный пути значительно реже. Вдыхание приводит к инфицированию, если они проникают в концевые отделы дыхательных путей и задерживаются в альвеолах. Защитную роль играет мукоцилиарный клиренс. Иногда он позволяет избежать инфицирования, способствуя удалению МБТ из дыхательных путей. В альвеолах МБТ подвергаются фагоцитозу. Иногда альвеолярные макрофаги имеют врожденную высокую бактерицидную активность. Они поглощают и разрушают микробные клетки. Чаще при первичном контакте с возбудителем туберкулеза функция лизосом макрофага нарушается. Дисфункцию вызывают АТФ-положительные протоны, сульфатиды и корд-фактор, образуемые МБТ. В результате фагоцитоз приобретает незавершенный характер. Поглощенные макрофагом МБТ не разрушаются и сохраняют биологическую активность, около 1 нед. Исход первичного инфицирования зависит от способности организма создавать условия для завершенного фагоцитоза.

На протяжении периода симбиоза макрофаги не уничтожают МБТ, а поглощенные МБТ не разрушают макрофаги - латентный микробизм. В месте проникновения МБТ постепенно концентрируется большое число макрофагов. Бактериальная популяция также увеличивается благодаря активному внутриклеточному размножению микобактерий. С током лимфы часть МБТ попадает в регионарные лимфатические узлы, затем лимфо-гематогенным путем распространяется по организму. Возникает первичная облигатная бактериемия. С током крови МБТ чаще оседают в органах с развитым микроциркуляторным руслом: легких, лимфатических узлах, почках, костях, маточных трубах, увеальном тракте глаза - 1-3 нед.

Секреторная активность макрофагов, поглотивших МБТ, постепенно повышается. Они экспрессируют на своей поверхности бактериальные антигены и продуцируют цитокины, в частности интерлейкин-1, которые активируют иммунокомпетентные клетки. Усиленное образование фактора роста, фактора переноса, кожно-реактивного фактора, фактора некроза опухоли, оксида азота изменяет состояние биологических мембран - формируется гиперчувствительность замедленного типа к МБТ. При контакте с МБТ проницаемость сосудистой стенки повышается, а в клеточных структурах возникают деструктивные изменения. Разрушается стенка макрофагов, не способных переварить поглощенные ранее МБТ. Тела погибших макрофагов превращаются в казеозные массы. В этой среде МБТ сохраняют жизнеспособность, однако недостаток кислорода, кислая реакция и ингибирующее влияние жирных кислот препятствуют их размножению. В результате рост бактериальной популяции существенно замедляется. Гиперчувствительность замедленного типа появляется через 2-3 нед после первичного инфицирования МБТ.

При взаимодействии с макрофагами, экспрессирующими на своей поверхности антигены микобактерий, лимфоциты получают информацию о генетической структуре возбудителя. Сенсибилизация лимфоцитов приводит к появлению популяции Т-хелперов, которые продуцируют интерлейкин-2, хемотаксины, гамма-интерферон. Под действием этих лимфокинов бактерицидный потенциал макрофагов, привлеченных в зону поражения, значительно повышается. Они начинают усиленно генерировать активные формы кислорода. При поглощении МБТ возникает «кислородный взрыв», способный вызвать фрагментарные разрушения в микробной стенке. Одновременно с участием L-аргинина и фактора некроза опухоли образуется оксид азота, который также повреждает МБТ. В результате биологическая активность поглощенных МБТ снижается и значительно ослабевает их способность препятствовать образованию фаголизосомы. Завершающая стадия фагоцитоза, направленная на переваривание МБТ лизосомальными ферментами, становится возможной. Фагоцитоз МБТ приобретает завершенный характер. Появление активированных макрофагов с повышенным бактерицидным потенциалом свидетельствует о формировании клеточного иммунитета - через 8 нед с момента первичного инфицирования. В устойчивости организма к действию МБТ ведущая роль принадлежит приобретенному клеточному иммунитету. Параллельно развитию клеточного иммунитета отмечается появление плазматических клеток, которые продуцируют антитела к бактериальным антигенам. Однако образование и накопление в крови антител практически не повышают устойчивость организма к МБТ.

Сочетание гиперчувствительности замедленного типа и иммунного активирования макрофагов останавливает прогрессирование туберкулезного процесса. Благодаря формированию способности к завершенному фагоцитозу большая часть МБТ разрушается и выводится из организма, клеточная реакция постепенно затихает. У большинства людей с неповрежденной иммунной системой, впервые инфицированных относительно небольшим числом вирулентных МБТ, филогенетически обусловленные защитные реакции протекают в латентной форме. Со временем в казеозно-некротических массах, образовавшихся из тел макрофагов, погибших на ранних этапах взаимодействия с МБТ, откладываются соли кальция, вокруг них развивается небольшой фиброз. Микроскопические вкрапления обызвествленного казеоза содержат единичные, трансформировавшиеся в L-формы МБТ. Они не способны к росту и размножению, не опасны для макроорганизма. Нестерильный противотуберкулезный иммунитет - стойкий. Нарушить равновесие могут факторы риска, ослабляющие макроорганизм. К неблагоприятным последствиям приводит и массивная, многократно повторяющаяся экзогенная суперинфекция. При ослаблении макроорганизма иммунные реакции активирования макрофагов нарушаются - в фагоцитозе МБТ участвуют неактивированные или слабоактивированные макрофаги, которые не способны разрушить возбудителя. Бактериальная популяция быстро увеличивается. Возникает резкое усиление клеточной гиперчувствительности к антигенам МБТ, многие макрофаги погибают. Объем казеозно-некротических масс увеличивается, защитная клеточная реакция слабеет, наступает угнетение клеточной чувствительности к МБТ. Создаются благоприятные условия для распространения микобактерий контактным, лимфогенным и гематогенным путями. Дальнейшее прогрессирование туберкулезного процесса проявляется расплавлением казеозных масс, разрушением тканей, образованием полостей и при поражении легкого бронхогенным распространением МБТ. Исход зависит от темпов роста бактериальной популяции, появления мутантных штаммов МБТ, распространенности процесса, а также от степени выраженности иммунных нарушений и возможности восстановления клеточного иммунитета.

Первичное инфицирование высоковирулентными МБТ людей с резко сниженной иммунной резистентностью характеризуется стремительным ростом бактериальной популяции. В таких условиях быстрое развитие выраженных функциональных и морфологических повреждений приводит к появлению клинических симптомов, указывающих на первичный туберкулез. Первичный туберкулез - заболевание, которое может развиться при первом проникновении в организм МБТ. Клиническими формами являются туберкулезная интоксикация, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов и первичный туберкулезный комплекс. Течение длительное. Чаще бывает доброкачественным и заканчивается клиническим излечением. Клеточный иммунитет постепенно укрепляется, воспалительная реакция затихает, большинство МБТ разрушается и выводится из организма. Небольшая часть МБТ трансформируется в L-формы и инкапсулируется в остаточных изменениях, которые формируются на месте первичных туберкулезных очагов. Эти изменения остаются в организме обычно всю жизнь. В них находятся МБТ, присутствие которых обеспечивает взаимодействие макрофагов и лимфоцитов - участников иммунного ответа. При клиническом излечении сохраняется нестерильный противотуберкулезный иммунитет. Его напряженность снижается при ВИЧ-инфекции, сахарном диабете, злоупотреблении алкоголем, длительном применении наркотиков, голодание, стрессовые ситуации, возрастная гормональная перестройка, беременность, лечение гормонами и цитостатиками. В редких случаях - при фрагментации и рассасывании остаточных изменений - МБТ полностью выводятся из организма. Наступает биологическое излечение от туберкулеза. Приобретенный противотуберкулезный клеточный иммунитет утрачивается. В такой ситуации повторное проникновение в организм экзогенной туберкулезной инфекции может привести к развитию реинфекционного первичного туберкулеза. В условиях гиперсенсибилизации сосудистой и нервной системы возможна генерализация туберкулезного процесса с развитием диссеминированного туберкулеза. Ранняя генерализация бывает при осложненном течении первичного туберкулеза, поздняя - на фоне реактивации остаточных посттуберкулезных изменений. Диссеминированный туберкулез имеет выраженную наклонность к прогрессированию.

Тканевая реакция в месте локализации МБТ первоначально имеет неспецифический характер. Нарушается микроциркуляция, повышается проницаемость сосудистой стенки, возникает отек тканей. Зону поражения инфильтрируют преимущественно лейкоциты и моноциты. Через 2-3 нед после инфицирования появляются признаки специфической клеточной реакции с участием макрофагов и лимфоцитов. Часть макрофагов трансформируется в эпителиоидные клетки и гигантские многоядерные клетки Пирогова-Лангханса. Они участвуют в отграничении зоны воспаления и выполняют секреторную функцию. Основным морфологическим элементом туберкулезного воспаления является бугорок- туберкулезная гранулема. Ее компонентом является центрально расположенный казеозный или творожистый некроз - аморфный тканевый детрит плотной консистенции. Зона казеозного некроза окружена несколькими слоями эпителиоидных клеток, макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток, среди которых клетки Пирогова-Лангханса. В наружных отделах клеточного слоя можно видеть полинуклеарные лейкоциты и фибробласты. Кровеносные капилляры в туберкулезной гранулеме практически отсутствуют. Питание клеточных элементов осуществляется в основном их омыванием тканевой жидкостью.

Образование туберкулезной гранулемы является защитной реакцией организма на проникновение МБТ, направлена на изоляцию возбудителя туберкулеза и минимизацию влияния. Компактное расположение макрофагов и лимфоцитов в туберкулезной гранулеме обеспечивает лучшие условия для межклеточного взаимодействия и формирования клеточного противотуберкулезного иммунитета.

Клеточный состав гранулемы подвержен изменениям на разных стадиях развития. Различают эпителиоидно-клеточные, лимфоидные и гигантоклеточные туберкулезные гранулемы. В случаях преобладания зоны некроза гранулемы называют некротическими. Особенности клеточного состава гранулемы и выраженность некротических изменений зависят от характера тканевой реакции в зоне поражения. При продуктивной тканевой реакции преобладают эпителиоидные, макрофагальные, многоядерные гигантские клетки, наружный отдел клеточного слоя содержит фибробласты, которые синтезируют коллаген, некротические изменения в центре гранулемы выражены слабо. Преобладание экссудативной тканевой реакции - увеличение зоны некроза до половины объема, в клеточном слое преобладают макрофаги и лимфоидные элементы с ограниченным присутствием эпителиоидных и гигантских клеток на границе с зоной казеозного некроза. Преимущественно альтеративная тканевая реакция - формирование некротических гранулем, клеточный вал выражен крайне слабо или практически отсутствует.

При дисбалансе иммунных реакций происходит активное внутриклеточное размножение МБТ. Бактериальная популяция увеличивается, гиперчувствительность клеток усиливается. Доминируют экссудативная и альтеративная тканевые реакции. Ткань, окружающая отдельные гранулемы, пропитывается серозно-фибринозным экссудатом, происходит слияние гранулем. При легочных поражениях в патологический процесс вовлекается вся долька легкого - образуется туберкулезный очаг. Постепенно в прилежащих к очагу тканях возникает инфильтрация. Перифокальные воспалительные изменения усиливаются и приобретают признаки специфического поражения. Появляется туберкулезный инфильтрат. В легком он вначале занимает часть сегмента, а затем полностью захватывает пораженный сегмент и распространяется на другие прилежащие сегменты. Казеозные массы, входящие в структуру инфильтрата, под действием протеолитических ферментов нейтрофилов расплавляются и отторгаются. Формируются полости распада, которые затем могут трансформироваться в каверны.

Обратное развитие туберкулезного воспаления сопровождается постепенным рассасыванием экссудата и уплотнением зоны казеозного некроза. Иногда в зоне некроза накапливаются соли кальция. В туберкулезных гранулемах и очагах усиливается образование соединительной ткани, вокруг гранулем и очагов формируется фиброзная капсула. Трансформация туберкулезных грануляций в соединительную ткань может привести к фиброзным изменениям в пораженном органе. Отсутствие в осумкованных очагах специфической грануляционной ткани указывает на благополучное завершение процесса и подтверждает клиническое излечение туберкулеза с формированием остаточных посттуберкулезных изменений. Могут быть представлены рубцом, кальцинированным или инкапсулированным фиброзным очагом, участком очагового или диффузного склероза. Иногда исходом становятся плотные осумкованные фокусы или «санированные» полости распада. Реже наблюдаются карнификация легкого и формирование бронхоэктазов. Инволюция туберкулезного воспаления с полным рассасыванием очагов наблюдается редко.