24. Специфический обмен циклических аминокислот, характеристика путей и образующихся веществ. Обмен циклических аминокислот фенилаланина и тирозина

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, а тирозин - заменимая аминокислота. Фенилаланин вступает в незначительное количество превращений в тканях. Кроме включения этой аминокислоты в структуру молекул белка, единственным путем метаболизма фенилаланина у здорового человека является его окисление в тирозин с участием фермента микросомального окисления, специфической монооксигеназой - фенилаланингидроксилазой: Тирозин вступает в многочисленные реакции в различных тканях. В результате этих превращений тирозин не только распадается до конечных продуктов, но и дает промежуточные метаболиты, из которых образуются ряд важных соединений, некоторые из которых являются биологически активными веществами. Из тирозина образуются: а) гормоны мозгового слоя надпочечников адреналин и норадреналин, б) меланины - пигменты кожи, волос, радужной оболочки глаза, в) йодсодержащие гормоны щитовидной железы - тироксин и трийодтиронин. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ФЕНИЛАЛАНИНА И ТИРОЗИНА Нарушения обмена этих АК связано с нарушением биосинтеза некоторых ферментов, которые катализируют метаболические превращения этих АК. Результатом нарушения синтеза ферментов является возникновение наследственных генетических заболеваний: 1) фенилкетонурия - нарушен синтез фенилаланин-гидроксилазы, поэтому фенилаланин превращается в фенилпируват, который оказывает токсическое воздействие на развитие некоторых отделов головного мозга. 2) альбинизм - нарушен синтез ферментов, превращающих ДОФА в ДОФА-хром, поэтому нарушается синтез меланинов. 3) алкаптонурия - нарушен синтез диоксигеназы гомогентизиновой кислоты, она выделяется с мочой, моча приобретает черный цвет. 4) кретинизм - нарушен синтез йодиназы, что приводит к нарушению синтеза йодсодержащих гормонов щитовидной железы. 5) может быть нарушен синтез фермента тирозиназы, который катализирует превращение тирозина в ДОФА, следовательно будет нарушаться синтез гормонов мозгового слоя надпочечников и меланина. Из всех этих заболеваний в настоящее время удается лечить фенилкетонурию, для этого из рациона ребенка исключают фенилаланин и увеличивают в пище количество тирозина. Если ребенка держать на этой диете до 6-7 лет, тогда не возникает умственная отсталость, т.к. к 6-7 годам успевают развиться отделы головного мозга, развитие которых задерживается при избытке в ткани мозга фенилпирувата.

25. Специфический обмен серосодержащих аминокислот, характеристика путей и образующихся веществ. В состав белков человека входят 2 аминокислоты, содержащие серу, - метионин и цистеин. Эти аминокислоты метаболически тесно связаны между собой.

1. Особенности обмена метионина Метионин - незаменимая аминокислота. Она необходима для синтеза белков организма, участвует в реакциях дезаминирования, является источником атома серы для синтеза цистеина. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции. Метальная группа метионина - мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метильной группы метионина на соответствующий акцептор называют реакцией трансметилирования, имеющей важное метаболическое значение. Цистеин (α-амино-β-тиопропионовая кислота; 2-амино-3-меркаптопропановая кислота) — алифатическая серосодержащаяаминокислота. Оптически активна, существует в виде L- и D- изомеров. L-Цистеин входит в состав белков и пептидов, играет важную роль в процессах формирования тканей кожи. Имеет значение для дезинтоксикационных процессов. Цистеин — заменимая аминокислота. Он может синтезироваться в организме млекопитающих из серина с участием метионина как источника серы, а также АТФ и витамина В6. В некоторых микроорганизмах источником серы для синтеза цистеина может быть сероводород. Цистеин способствует пищеварению, участвуя в процессах переаминирования. Способствует обезвреживанию некоторых токсических веществ и защищает организм от повреждающего действия радиации. Один из самых мощных антиоксидантов, при этом его антиоксидантное действие усиливается при одновременном приеме витамина С и селена. Цистеин является предшественникомглутатиона — вещества, оказывающего защитное действие на клетки печени и головного мозга от повреждения алкоголем, некоторыми лекарственными препаратами и токсическими веществами, содержащимися в сигаретном дыме. 26. Специфический обмен аминокислот. Гликогенные и кетогенные аминокислоты. Привести примеры. Гликогенные и кетонные аминокислоты Катаболизм всех аминокислот сводится к образованию шести веществ, вступающих в общий путь катаболизма: пируват, ацетил-КоА, α-кетоглутарат, сукцинил-КоА, фумарат, оксалоацетат Аминокислоты, которые превращаются в пируват и промежуточные продукты ЦТК (α-КГ, сукцинил-КоА, фумарат) и образуют в конечном итоге оксалоацетат, могут использоваться в процессе глюконеогенеза. Такие аминокислоты относят к группе гликогенных аминокислот. Некоторые аминокислоты в процессе катаболизма превращаются в ацетоацетат (Лиз, Лей) или ацетил-КоА (Лей) и могут использоваться в синтезе кетоновых тел. Такие аминокислоты называют кетогенными. Ряд аминокислот используется и для синтеза глюкозы, и для синтеза кетоновых тел, так как в процессе их катаболизма образуются 2 продукта - определённый метаболит цитратного цикла и ацетоацетат (Три, Фен, Тир) или ацетил-КоА (Иле). Такие аминокислоты называют смешанными, или гликокетогенными .

27. Современные представления о биосинтезе белка и его регуляции. Биосинтез белка — это многостадийный процесс синтеза и созревания белков, протекающий в живых организмах. В биосинтезе белка выделяют два основных этапа: синтез полипептидной цепи из аминокислот, происходящий на рибосомах с участием молекул мРНК и тРНК (трансляция), и посттрансляционные модификации полипептидной цепи. Процесс биосинтеза белка требует значительных затрат энергии. Биосинтез белка происходит в два этапа. В первый этап входит транскрипция и процессинг РНК, второй этап включает трансляцию. Во время транскрипции фермент РНК-полимераза синтезирует молекулу РНК, комплементарную последовательности соответствующего гена (участка ДНК). Терминатор в последовательности нуклеотидов ДНК определяет, в какой момент транскрипция прекратится. В ходе ряда последовательных стадий процессинга из мРНК удаляются некоторые фрагменты, и редко происходит редактирование нуклеотидных последовательностей. После синтеза РНК на матрице ДНК происходит транспортировка молекул РНК в цитоплазму. В процессе трансляции информация, записанная в последовательности нуклеотидов, переводится в последовательность остатков аминокислот.

28. Биохимия пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Циклические нуклеотиды. Биологическая роль нуклеотидов. Циклические нуклеотиды Циклические нуклеотиды – это нуклеотиды, у которых образуется химическая связь между двумя атомами углерода рибозы. Биологическое значение имеют циклические нуклеотиды со связью между С_3′ и C_5′ углеродными атомами рибозы. Наиболее изученными являются производные аденозина и гуанозина – циклический АМР (сAMP) и циклический GMP (cGМP).

cАМP cGМP

Основными функциями циклических нуклеотидов являются передача и усиление молекулярного сигнала при действии различных биологически активных соединений (гормонов, цитокинов и др.); сAMP, как вторичный мессенджер, регулирует различные функции клетки путем активации или ингибирования специфических клеточных белков. Изменяя активность белков. сAMP регулирует экспрессию специфичных генов. cGМP участвует в преобразовании зрительного сигнала у животных.

29. Обмен нуклеотидов. Биосинтез пуриновых нуклеотидов, их регуляция. Биосинтез пуриновых нуклеотидов начинается с рибозо-5-фосфата Синтез пуриновых оснований происходит во всех клетках организма, главным образом в печени. Исключение составляют эритроциты, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты. Условно все реакции синтеза можно разделить на 4 этапа: 1) Синтез 5'-фосфорибозиламина Первая реакция синтеза пуринов заключается в активации углерода в положении С1 рибозо-5-фосфата, это достигается синтезом 5-фосфорибозил-1-дифосфата (ФРДФ). Рибозо-5-фосфат является тем якорем, на основе которого синтезируется сложный пуриновый цикл. Вторая реакция – это перенос NH2-группы глутамина на активированный атом С1 рибозо-5-фосфата с образованием 5'-фосфорибозиламина. Указанная NH2-группа фосфорибозиламина уже принадлежит будущему пуриновому кольцу и ее азот будет атомом номер 9. Параллельно фофорибозилдифосфат используется при синтезе пиримидиновых нуклеотидов. Он реагирует с оротовой кислотой и рибозо-5-фосфат связывается с ней, образуя оротидилмонофосфат (реакция). 2) Синтез инозинмонофосфата 5-фосфорибозиламин вовлекается в девять реакций, и в результате образуется первый пуриновый нуклеотид – инозинмонофосфорная кислота (ИМФ). В этих реакциях источниками атомов пуринового кольца являются глицин, аспартат, еще одна молекула глутамина, углекислый газ и производные тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). В целом на синтез пуринового кольца затрачивается энергия 6 молекул АТФ. 3) Синтез аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата а) Гуанозинмонофосфат (ГМФ) образуется в двух реакциях – сначала он окисляется ИМФ-дегидрогеназой до ксантозилмонофосфата, источником кислорода является вода, акцептором водорода – НАД. После этого работает ГМФ-синтетаза, она использует универсальный клеточный донор NH2-групп – глутамин, источником энергии для реакции служит АТФ. б) Аденозинмонофосфат (АМФ) также образуется в двух реакциях, но в качестве донора NH2-группы выступает аспарагиновая кислота. В первой, аденилосукцинат-синтетазной, реакции на присоединение аспартата используется энергия распада ГТФ, во второй реакции аденилосукцинат-лиаза производит удаление части аспарагиновой кислоты в виде фумарата.

30. Обмен нуклеотидов. Превращения пуриновых нуклеотидов в конечные продукты. Мочевая кислота, нормальное содержание в крови и моче, диагностическое определение. Биохимические мех-мы коррекции гиперурикемии. Распад пиримидинов идет до аммиака, углекислого газа и воды Распад пиримидиновых нуклеотидов происходит параллельно, с использованием одинаковых реакций и ферментов. Можно отметить несколько специфичных ферментов: 1. Фермент 5'-нуклеотидаза отщепляет 5'-фосфатную группу от ЦМФ, УМФ и ТМФ . 2. Аденозин-дезаминаза проводит окислительное дезаминирование цитидина. 3. Нуклеозид-фосфорилаза удаляет рибозу от уридина и тимидина. 4. Дигидроурацил-дегидрогеназа – восстановление урацила и тимина. 5. Дигидропиримидиназа осуществляет гидролитическое расщепление пиримидинового кольца. 6. Далее происходит гидролитическое отщепление аммиака и углекислого газа. 7. После окончательного разрушения пиримидинового кольца появившиеся β-аминокислоты направляются в реакции трансаминирования, после чего соответствующие кетокислоты изомеризуются и далее сгорают в ЦТК.

Мочевая кислота восстанавливает фосфорновольфрамовый реактив с образованием комплекса голубого цвета. Интенсивность окраски пропорциональна содержанию в пробе мочевой кислоты. Нормальные величины Сыворотка (указанный метод) дети 0,12-0,32 ммоль/л мужчины 0,24-0,50 ммоль/л женщины 0,16-0,44 ммоль/л Моча (с использованием уриказы) 1,48-4,43 ммоль/сут Желудочный сок 47,6-118,9 мкмоль/л Слюна около 0,088 мкмоль/л Влияющие факторы Пища, богатая пуринами; диуретики, салицилаты, кортикостероиды, лекарственные вещества — производные пурина, фенола, гемолиз. Клинико-диагностическое значение Определение концентрации мочевой кислоты имеет особое значение для диагностики начальных стадий поражения почек и подагры. Сыворотка В крови выделяют два типа повышения содержания мочевой кислоты (гиперурикемии): первичную и вторичную. Первичная гиперурикемия отмечается в связи с подагрой, связанной с увеличением эндогенного синтеза мочевой кислоты в результате нарушения обмена нуклеопротеидов, снижением содержания в плазме уратсвязывающего белка и замедлением выведения уратов с мочой. Также выявляется при синдроме Леша-Нихана, при котором метаболиты распада пуринов превращаются в мочевую кислоту, а не используются повторно для синтеза нуклеотидов.

Вторичная гиперурикемия сопровождает почечную недостаточность, выявляется при поликистозе почек, гематологических заболеваниях, при злокачественных заболеваниях (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь и другие диссеминированные опухолях), при сердечно-сосудистых заболеваниях (гипертония, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), токсикозах беременности, синдроме Дауна, также встречается у больных эндокринными и обменными заболеваниями (диабет, гликогеноз I типа, гипо- и гиперпаратиреодизм, акромегалия, микседема), после применения лекарственных препаратов.

Гипоурикемия отмечается при лимфогранулематозе, миеломной болезни, гепатоцеребральной дистрофии (синдром Вильсона-Коновалова), ксантинурии.

31. Обмен нуклеотидов. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов, их регуляция. Пиримидиновые нуклеотиды синтезируются из аспаратата и рибозофосфата. В этом случае сначала образуется шестичленное кольцо, а затем к нему присоединяется рибозофосфат: Дезоксирибонуклеотиды образуются из соответствующих рибонуклеотидов в реакциях восстановления атома углерода во 2’-положении. Водород поступает от НАДФН2, но в его передаче участвует особый белок тиоредоксин.

Свободные пуриновые и пиримидиновые основания непрерывно образуются в клетках и значительная их часть не распадается, а реутилизируется опять для построения нуклеотидов.