Глава 2

СТРАТЕГИЯ ЗАЩИТЫ МОЗГА ВО ВРЕМЯ ОПЕРАЦИЙ НА СЕРДЦЕ

Физиология головного мозга

По отношению к другим органам мозг характеризуется боль­шими метаболическими потребностями, 50% которых используется на поддержание электрохимических градиентов для нейрональной активности. Потребление головным мозгом кислорода (CMRO ) составляет 3 мл на 100 г мозговой ткани в минуту. Мозг не мо­жет удовлетворять свои энергетические потребности с помощью одного анаэробного гликолиза. Как только церебральный кровоток снижается менее критического уровня, экстракция кислорода из артериальной крови увеличивается. При этом образование лакта-та из глюкозы увеличивается, но CMRO₂ остается постоянным до тех пор, пока доставка кислорода не снижается значительно.

В нормальных условиях общий мозговой кровоток (МК) у че­ловека в покое составляет около 55 мл/(100 г ■ мин) - количество, эквивалентное 15-20% сердечного выброса в покое. Недавние ис­следования доказали динамическое колебание мозгового кровото­ка, связанное, в первую очередь, с удовлетворением метаболичес­ких потребностей, возникающих соответственно локальным физиологическим изменениям в головном мозге.

В регулировании микроциркуляции головного мозга выделяют два типа управляющих влияний: гуморальные (прямое действие эн­догенных активных веществ, в том числе метаболической приро­ды, к которым можно отнести и газы крови) и нейрогенные (изби­рательные влияния на эффекторы регуляции, т. е. на специфические

микрососуды, обеспечивающие изменение микроциркуляции в том или ином сегменте головного мозга).

Благодаря ауторегуляции сопротивление мозговых сосудов из­меняется в ответ на изменение артериального давления (АД) таким образом, что церебральный кровоток (ЦК) остается постоянным, несмотря на значительные колебания системного давления. В нормальных условиях у взрослого человека существует ауто-регуляция мозгового кровотока при изменении АД в пределах от 50 до 150 мм рт. ст., или при среднем АД от 60 до 160 мм рт. ст. При снижении АД ниже 50 мм рт. ст. уменьшается и церебральный кровоток. При повышении артериального давления выше 150 мм рт. ст. церебральный кровоток резко увеличивается. Существуют зна­чительные индивидуальные различия в границах ауторегуляции це­ребрального кровотока.

При изменении парциального напряжения углекислого газа в артериальной крови (РаСО,) в пределах от 20 до 60 мм рт. ст. про­исходят значительные изменения ЦК. Увеличение РаСО₂ сопро­вождается увеличением кровенаполнения головного мозга (ГМ), приводя к увеличению внутричерепного давления (ВЧД).

В нормальных условиях у человека наименьший церебраль­ный кровоток, который может быть достигнут, составляет 18-20 мл/(100 г ■ мин) при РаСО₂, равном 10 мм рт. ст. Эффект воздей­ствия углекислого газа крови на мозговые сосуды осуществляется путем изменения концентрации водородных ионов в среде, окружа­ющей кровеносные сосуды, в которой содержание углекислого газа быстро уравновешивается вследствие высокого коэффициента диффузии. Из-за того, что СО, быстро диффундирует через гема-то-энцефалический барьер (ГЭБ) в интерстициальное пространство, где он превращается в Н⁺ и НСО₃", увеличение внутрисосудистого СО₂ ведет к закислению среды и вазодилятации. Ответ церебраль­ного кровотока на изменение РаСО₂ происходит очень быстро - в течение 1 мин [172].

Уменьшение РаСО₂ сопровождается противоположным эф­фектом. У пациентов с отеком головного мозга или повышенным ВЧД гипервентиляция - наиболее эффективное начальное мероп­риятие для уменьшения ВЧД. Быстрое возвращение к нормокарбии после продолжительной гипервентиляции может повышать кро­венаполнение сосудов головного мозга и ВЧД. Изменения в напря­жении кислорода в артериальной крови РаО₂ в пределах от 50 до 250 мм рт. ст. практически не влияют на церебральный кровоток. Как только РаО₂ уменьшается менее 50 мм рт. ст., происходит зна­чительное уменьшение ЦК.

В условиях нормооксии тканевое РО₂ составляет 25 мм рт. ст. Было показано [176], что локальный рН начинает уменьшаться (и ЦК увеличиваться) при снижении тканевого рО₂ менее этого уровня. В данном случае вазодилятация может быть результатом прямого действия кислорода на О₂-чувствительные ионные кана­лы гладкомышечных клеток или воздействия образуемых в ус­ловиях гипоксии вазоактивных субстанций. Последние работы показали, что определенную роль здесь играют аденозин, N0, простациклин, ангиотензин и опиоиды (энкефалин и лейэнкефалин) [64, 198].

Многочисленные исследования влияния анестезии на цереб-роваскулярную физиологию отрицали эффекты автономной нервной системы в регуляции сосудистого тонуса. Сосуды головного мозга богато иннервированы постганглионарными симпатическими не­рвными окончаниями, отходящими от верхнего шейного симпати­ческого сплетения, и волокнами парасимпатической нервной сис­темы [24, 130, 198]. В физиологических условиях (нормотензия, нормоксия и нормокапния) автономная нервная система оказыва­ет незначительное влияние на церебральный кровоток. Напротив, высокий уровень симпатической активности, например при гемор­рагическом шоке, сдвигает кривую ауторегуляции вправо и умень­шает как гипоксическую, так и гиперкапническую вазодилятацию [37, 144]. Адренэргические антагонисты или симпатэктомия сдви­гают кривую влево [165]. При внезапном повышении артериально­го давления активация симпатической нервной системы и сужение церебральных сосудов имеет компенсаторной характер и направ­лена на уменьшение церебральной гиперемии и нарушения целост­ности гематоэнцефалического барьера. Этот феномен наиболее ак­тивен в стволе головного мозга и супратенториальной части. Стимуляция парасимпатической нервной системы также играет роль в вазодилятации церебральных сосудов, особенно во время анестезии [186].

Удовлетворение энергетических потребностей головного моз­га полностью зависит от процессов гликолиза и тканевого дыхания. Мозг потребляет 3,0-3,5 мл кислорода в минуту на 100 г. ткани, т.е. 20% всего кислорода, потребляемого организмом в покое. Глюко­за служит основным субстратом для выработки энергии клетками головного мозга. Энергия фиксируется в виде фосфорных соеди­нений - аденозинтрифосфата (АТФ) и фосфокреатина (ФК). При этом основным источником энергии является АТФ, а ФК выполня­ет функции запасного источника богатых энергией фосфорных свя­зей. Фосфокреатин по мере надобности передает аденозиндифос-фату (АДФ) молекулы фосфорной кислоты с образованием креатина и АТФ. Преимущество глюкозы как источника энергии определяется специфическими свойствами ГЭБ, строго ограничи­вающего или облегчающего проникновение веществ в мозг или их выведение из него и регулирующего узкий гомеостаз этого органа. Окисление глюкозы протекает, в первую очередь, по схеме Эмб-дена-Мейергофа, т.е. возникает пировиноградная кислота (ПВК) с образованием АТФ из АДФ и фосфата, восстановленного никоти-намидадениндинуклеотида (НАДН) из никотинамидадениндинукле-отида (НАД) путем присоединения атома водорода [ПО]. Пирови­ноградная кислота в дальнейшем окисляется, вступая в цикл трикарборновых кислот (цикл Кребса), что сопровождается обра­зованием дополнительного количества НАДН. В митохондриях пе­реход НАДН обратно в НАД сопровождается, хотя и не напрямую, продукцией АТФ из АДФ и фосфата. Весь энергетический процесс головного мозга характеризуется формулами:

Глюкоза +2АДФ+2Р=2лактат+2АТФ(гликолиз)

Глюкоза + 6О₂+38АДФ+38Р=6СО₂+6Н₂О+38АТФ.

Фактическое соотношение эффективности дыхания и гликоли­за составляет 18:1. Поскольку ферменты, участвующие в гликоли­зе, могут усилить свое действие только в 6 раз, то один гликолиз не в состоянии удовлетворить энергетические потребности голов­ного мозга. Эта недостаточность активности гликолитических фер­ментов объясняет постоянную потребность в кислороде головного

мозга. Инсулин, по-видимому, не нарушает сколько-нибудь суще­ственно ни потребление, ни метаболизм глюкозы, хотя, очевидно, способствует ее усвоению мозгом. Через ГЭБ могут транспорти­роваться и кетоновые тела, обеспечивающие увеличение резерва топлива для мозга. Утилизация кетонов может обеспечить 30% энергетической потребности мозга [140]. Роль пентозофосфатного пути окисления глюкозы в мозговой ткани в физиологических ус­ловиях невелика. Запасы гликогена, который может стать источ­ником глюкозы путем фосфоролиза при участии системы цАМФ при недостаточном поступлении последней, малы настолько, что при адекватной скорости метаболизма могут обеспечить нормальную функцию головного мозга не более 2-3 мин.

Патофизиологические изменения при гипоксии

В условиях нормотермии образование и поддержание энергии (АТФ и фосфокреатин) осуществляется с помощью аэробного ме­таболизма. Большая часть энергии АТФ и фосфокреатина расхо­дуется на поддержание ионного гомеостаза головного мозга. В конеч­ном итоге, 50-75% высокоэнергетических фосфатов расходуется на поддержание трансмембранного ионного градиента [19, 63, 87]. Прекращение кровотока в условиях нормотермии приводит к быс­трому истощению запасов высокоэнергетических фосфатов [136]. При снижении объемного кровотока до 30 мл/100 г ткани мозга/мин, наблюдаемом при глубокой ишемии мозга, происходит активация анаэробного гликолиза, увеличение экстракции из крови лактата и развитие лактацидоза. При снижении объемного кровотока до 20 мл/100 г ткани мозга/мин отмечается дестабилизация клеточных мембран и нарушение ионного транспорта.

Компенсаторная активация анаэробного гликолиза обусловли­вает избыточное накопление молочной кислоты и вторичную бло­каду многих ферментативных систем за счет увеличения внутри­клеточной концентрации протонов, что в наибольшей степени выражено в условиях гипергликемии. Через 2 мин полной ишемии уровень АТФ падает до 10% от исходного [135]. Одновременно с истощением запасов АТФ происходит выброс возбуждающих нейротрансмиттеров (НТ) - глутамата и аспартата [21, 81]. Общим для всех образований мозга является положение о па­тологической роли увеличения уровня возбуждающих нейромедиаторов [102]. Постепенное увеличение уровня внеклеточного глутама­та смещает механизмы смерти клетки от апаптоза к некрозу [141].

Выброс нейротрансмиттеров не специфичен только для ише­мии и может осуществляться при других ситуациях, таких как ги­погликемия [82]. Считается общепризнанным, что такая реакция отражает общий ответ ГМ на любое его повреждение. Выброс НТ оказывает влияние на проницаемость мембран для ионов [128]. Снижение уровня АТФ в сочетании с выбросом возбуждающих НТ вызывает значительные изменения в поддержании трансмембран­ного ионного градиента. Исчезают электрохимические градиенты для калия, кальция, натрия в связи с неконтролируемой проницае­мостью ионов через мембраны. Потеря ионного градиента вовсе на означает потерю целостности клеточных мембран, и, хотя запа­сы АТФ истощаются, имеются доказательства того, что в тече­ние первых двух минут ишемии при нормотермии не происходит дисфункции АТФ-зависимых ионных каналов [122, 201]. Однако низкий уровень АТФ может нарушить восстановление трансмемб­ранного ионного градиента после начального входа и выхода ионов.

Массивный вход ионов кальция в клетку - предвестник по­вреждения клетки. Около 95% внеклеточного кальция переходит во внутриклеточное пространство во время периода повышенной про­ницаемости мембран. Вход кальция повреждает клетку, активируя кальцийзависимые ферменты - фосфолипазы, эндонуклеазы и ксантиноксидазу.

Большинство клеточных ядер «кальцийзависимо», и вход кальция является важным фактором активности ядра [193]. Разры­вы в одной цепи ДНК легко подвергаются репарации [200]. Однако разрывы на большом протяжении подвержены повторному повреж­дению в присутствии активных радикалов кислорода. Конверсия одноцепочечных разрывов в двухцепочечные летальна для клетки [33, 148].

Активное протекание в мозге индуцированных процессов пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) обусловлено более высоким содержанием в нем фосфолипидов [5], высоким отношением липиды/белки [2], высоким содержанием Fe2+, низкой активностью глутатион-пероксидазы и практически полным отсутствием катала-зы [54]. Очевидная недостаточность в головном мозге антиоксидантных защитных систем на фоне его хорошего кровоснабжения и высокого содержания катехоламинов, повидимому, отчасти ком­пенсируется довольно большим количеством естественного антиоксиданта - аскорбиновой кислоты [58], а также систем, способ­ных повышать ее содержание почти в 10 раз по сравнению с кровью [85]. Свободнорадикальное окисление непрерывно протека­ет в норме во всех тканях организма и при малой интенсивности считается одним из типов нормальных метаболических процессов. В условиях гипо- и аноксии интенсивность процессов ПОЛ значи­тельно увеличивается [65, 185]. При ацидозе значительно усилива­ется образование свободных радикалов [90]. Гидроксильный ради­кал активирует модификацию белков и нуклеиновых кислот, ииактивирует некоторые ферменты и разрушает ДНК, инициирует перекисное окисление липидов, вызывая тем самым структурные нарушения биологических мембран.

Фосфолипазы СиА₂ повышают содержание свободных жир­ных кислот (СЖК), таких как арахидоновая кислота [189]. Свобод­ные жирные кислоты являются продуктами для перекисного окис­ления липидов и ингибируют образование АТФ из АДФ на митохондриальной мембране, будучи разобщителями окислитель­ного фосфорилирования. Арахидоновая кислота с помощью цикло- и липоксигеназы метаболизируется в простагландины и лейкотриены во время постишемической реперфузии. Церебральная ишемия обуславливает изменение в образовании простагландинов [15, 73]. Образующийся тромбоксан вызывает агрегацию тромбоцитов, ко­торая ведет к тромбозу мелких сосудов.

В нормальных условиях в головном мозге лейкотриены не оп­ределяются [15]. Однако при ишемии и последующей реперфузии уровень лейкотриенов значительно возрастает [125]. Как и простагландины, лейкотриены относятся к мощным вазоконстрикторам. Кроме того, лейкотриены выполняют функцию медиаторов «вто­ричного ишемического повреждения» посредством повышения про­ницаемости капилляров и выхода лейкоцитов в ткань головного мозга. В результате усиливается СЖК-индуцированное повреждение клетки, повышение проницаемости ведет к отеку головного мозга, агрегации тромбоцитов и нарастающему тромбозу сосудов.

Энзиматическое расщепление АДФ до аденозинмонофосфата (АМФ) не только требует определенной энергии, но и способству­ет гипоксическому повреждению клетки [79]. Аденозинмонофосфат в свою очередь дефосфорилируется до аденозина или инозин-монофосфата. Аденозин проникает через клеточную мембрану и действует как локальный вазодилятатор. Посредством выброса аденозина клетка пытается улучшить доставку кислорода. Во вре­мя тяжелой гипоксии, однако, и инозинмонофосфат, и аденозин ме-таболизируются в гипоксантин. Последний в присутствии фермен­та ксантиноксидазы превращается в радикалы О₂- и Н,О₂-, которые выступают в качестве важных медиаторов ишемическо­го повреждения головного мозга. Свободные радикалы определя­ются как молекулы, содержащие непарный электрон. В присут­ствии свободного железа свободные радикалы превращаются в мощные окислители, которые повреждают белки, полиненасыщен­ные липиды мембран и ДНК. Результатом всего этого оказывает­ся прогрессивное повреждение клеточных мембран, нуклеиновых кислот и ферментативных систем [16, 67].

В отличие от первичных повреждений, возникающих непос­редственно при уменьшении кровотока, вторичные повреждения развиваются после восстановления перфузии. Реперфузия ишемизированного или реоксигенация гипоксического головного мозга практически никогда сразу не сопровождается восстановлением в органе кровотока до исходного уровня [1]. После 15 мин полной ишемии мозга кроликов и его реперфузии большая часть (95%) органа не содержала красителя [17], а после 60 мин билатераль­ной окклюзии сонных артерий и резкой гипотензии кровоток в боль­шинстве отделов мозга составлял 50% от исходного; после асфик­сии новорожденных ягнят и их реанимации отмечалась реактивная гиперемия, которая сменялась фазой гипоперфузии [161]. Основной причиной возникновения феномена no-reflow являются вазоспасти-ческие изменения тонуса мелких резистивных сосудов, в то время как имеющие место механические препятствия для кровотока: отек эндотелия, внутрисосудистый стаз крови, перикапиллярный отек и сдавление капилляров - служат дополнительными факторами, ини­циирующими, усугубляющими или осложняющими функциональные изменения - вазоспастическую реакцию сосудистой стенки [1].

Восстановление ионного гомеостаза в постаноксическом пе­риоде начинается тогда, когда концентрация тканевой АТФ в моз­ге достигает 30-40% от исходного уровня и зависит от интенсив­ности процессов рефосфорилирования АМФ, АДФ и синтеза новых аденозиновых нуклеотидов [10]. Даже при значительном дефиците макроэргических соединений восстановление ионного гомеостаза завершается в первые 5-10 мин рециркуляции.

Электрическая гиперактивность головного мозга после ишемии способствует усилению повреждения из-за повышенных энергети­ческих потребностей и массивного выброса нейротрансмиттеров. Смерть клетки повышает концентрацию глутамата в интерстициальном пространстве, что вызывает повышение активности других нейронов. Таким образом, последовательность событий, начинаю­щихся с повышения возбудимости одного нейрона и его смерти, распространяется на прилегающие участки с экспоненциальным характером. Введение антагонистов глутамата после ишемическо­го повреждения головного мозга и восстановления кровотока об­ладает защитным эффектом у животных и человека [62, 171].

Скорость и степень восстановления внеклеточной концентра­ции нейромедиаторов в постаноксическом периоде зависит от дли­тельности аноксии и степени деструкции основных систем жизнеобес­печения нейронов. После 30 мин аноксии концентрация возбуждающих нейромедиаторов восстанавливается через 10-15 мин рециркуля­ции, а после 60-минутной аноксии - через 25 мин [175].

Нарушение функции клеток и апоптоз ведут к отсроченной (через несколько дней) гибели нейронов. Невозможность восста­новления кальциевого гомеостаза и структурных белков связана с потерей клеточных функций и последующей смертью [69, 179]. Апоптоз (программируемая гибель клетки) - активный энергоза­висимый процесс, характеризующийся медленным разрушением и фагоцитированием клетки. Глубокая длительная ишемия ведет к некрозу клеток, тогда как менее выраженная - к апоптозу. Апоптозу в основном подвержены клетки в зонах, прилегающих к ише-мизированным. Это зоны с пониженным содержанием энергии, та­кие как «пенумбра», которая окружает зону фокальной ишемии [89].