Повреждение головного мозга в условиях искусственного кровообращения и стратегии нейропротекции

С началом эры кардиохирургии в середине 1950-х годов наи­более частым осложнением операций в условиях искусственного кровообращения было повреждение головного мозга [111]. Невро­логические осложнения при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения сопровождаются повы­шением летальности, сроков госпитализации и могут вести к ухуд­шению качества жизни пациентов. Риск неврологических осложне­ний, по данным ряда авторов, составляет от 0,8 до 6,0%. Частота неврологических осложнений зависит от вида оперативного вмеша­тельства. При закрытых операциях (АКШ) она составляет 2-6% [114], тогда как при открытых (пороки сердца) - 4,2-13,0% [138], хотя более тонкие неврологические изменения в раннем послеопе­рационном периоде регистрируются у 61% больных [126] и выяв­ляются лишь с помощью специальных нейропсихологичесюжтестов. Кроме того, было показано, что в течение первой послеоперацион­ной недели у 83% пациентов после операций реваскуляризации ми­окарда регистрируется та или иная степень когнитивной дисфунк­ции. В период от 1 до 5 лет после операции у 35% пациентов имеются нейропсихологические нарушения.

Механизмы, которые вызывают эти повреждения, до настоя­щего не совсем ясны. К факторам риска, влияние которых уже дав­но доказано, относятся: возраст, женский пол, атеросклероз аорты, предшествовавший ишемический инсульт, эпизоды гипотензии, про­должительность операции и искусственного кровообращения, ис­пользование внутриаортальной баллонной контрпульсации и наруше­ния ритма сердца [35,43, 52, 91].

Одним из значимых факторов риска развития неврологических осложнений при кардиохирургических вмешательствах оказывается возраст пациентов. Выявлена высокая частота перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных, по сравнению с младенцами (54 и 4%, соответственно) при операциях в условиях ИК с использова­нием или без использования глубокой гипотермической остановки кровообращения [70]. Незрелость олигодендроглиальных клеток у новорожденных делает их особо чувствительными к токсическим эффектам гипоксических и реперфузионных повреждений [74].

Пожилые пациенты также находятся в группе высокого рис­ка, несмотря на то, что современные технологии ИК сопровожда­ются минимальными неврологическими осложнениями у большин­ства больных. У пожилых пациентов наиболее вероятно развитие таких осложнений, как инсульт, энцефалопатия и нейропсихические расстройства, связанные с сопутствующими заболеваниями (ате­росклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, высокая частота неврологических осложнений в анамнезе) [117, 190, 194]. По данным ряда авторов, частота неврологических осложнений со­ставляет от 19 до 80% [60, 86, 156, 174]. У пациентов старше 75 лет после операций реваскуляризации миокарда вероятность развития неврологических осложнений в девять раз выше, чем у пациентов моложе 65 лет [194].

Этиология повреждения ГМ многофакторна; повреждение ча­сто возникает из-за интраоперационной микро- и макроэмболизации, нарушения церебральной перфузии, реперфузионного повреж­дения, воспалительного и гуморального ответа. Одной из частых причин неврологических осложнений при операциях в условиях ис­кусственного кровообращения является эмболизация сосудов го­ловного мозга [196] (рис. 1). Транзиторная неврологическая дис­функция обычно связана с неадекватной церебральной перфузией или микроэмболизацией. Микроэмболы включают атероматозные массы, жир, воздух, тромбоцитарные агрегаты [27, 28, 32, 149]. Фо­кальные неврологические осложнения, выявляемые у 0,8-5,2% па­циентов, связаны с макроэмболизацией [156]. Основным источни­ком материальных эмболии служит проксимальный атероматоз аорты. С помощью ультразвукового исследования было показано, что разрыв или отрыв атероматозной бляшки - это следствие травмы при канюляции и наложения зажима на аорту.

80 -|		5 . i
70 ■
60 ■ 50 ■	, ■ >	К
40 ■
30 ■
20 ■		■ J
10 ■	1 2 3	1 Я 1а/ ^

120

100

20 40 60 80

Время, мин

Рис. 1. Этапы наибольшей эмболизации при операциях в условиях ис­кусственного кровообращения [196]:

1 - канюляция аорты; 2 - начало ИК; 3 - снятие зажима с аорты; 4 ~ пустое сокращающееся сердце; 5 - кратковременное наполнение бьющегося серд­ца; б - повторное наполнение сердца; 7 - окончание ИК.

Другой причиной материальной эмболии при закрытых вмеша­тельствах могут быть внутрижелудочковые тромбы, которые могут оторваться при манипуляциях на сердце. Клапанная хирургия при выраженном кальцинозе также ассоциируется с повышенным риском мозговых осложнений.

Открытые вмешательства (закрытие дефектов перегородок, аневризмэктомия, протезирование клапанов) практически всегда сопровождаются риском артериальной аэроэмболии. При закрытых процедурах возможность аэроэмболии может быть связана с ис­пользованием дренажа левого желудочка (ЛЖ), установленного через устье верней легочной вены (создание отрицательного дав­ления ретроградно «подсасывает» воздух из места введения дрена­жа). Использование чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) может, помочь в визуализации остаточного воздуха в левых отде­лах сердца перед снятием зажима с аорты.

Гипотеза о том, что при искусственном кровообращении про­исходит выраженная эмболизация сосудов головного мозга, дает возможность предположить наличие связи между продолжительно­стью ИК и тяжестью неврологических осложнений [129, 182]. По мнению одних авторов, неврологические осложнения связаны с продолжительностью ИК [117, 197], тогда как, по мнению других, такой зависимости выявлено не было [86].

Было показано, что церебральный кровоток уменьшается при увеличении сроков ИК [147, 159]. За период с 20-й по 30-ю минуту после начала ИК, при стабильной назофарингеальной температуре, РаСО₂ и среднем артериальном давлении имеет место уменьше­ние ЦК с 0,7 до 1,0% в минуту [159]. Второе исследование этих же авторов показало, что уменьшение ЦК с течением времени, очевидно, связано с уменьшением чувствительности кровеносных сосудов к углекислому газу [147]. При исследовании церебрально­го кровотока во время ИК в эксперименте на собаках было обна­ружено, что кровоснабжение коры головного мозга и мозжечка во время гипотермическои перфузии в течение 120 мин не меняется как при применении стратегии альфа-стат, так и в условиях рН-стат [95]. Клинические исследования также не показали зависимости между продолжительностью ИК и величиной ЦК [50, 53]. Таким образом, продолжительность ИК - независимый фактор послеопе­рационной неврологической дисфункции. При длительности перфу­зии более 90 мин частота когнитивной дисфункции увеличивается по сравнению с ИК меньшей продолжительности.

Очень важно отметить, что некоторые факторы, которые про­лонгируют ИК, сами по себе могут вызывать неврологические по­вреждения. Медленно работающий хирург может способствовать увеличению длительности ИК. С другой стороны, сложные хирурги­ческие вмешательства (протезирование клапанов и множественное коронарное шунтирование), осложнения или технические проблемы (кровотечение, расслоение аорты) и сложности при отключении от ИК могут пролонгировать перфузию. Становится ясным, что все эти факторы могут отражать тяжесть заболевания в популяции хи­рургических пациентов, что, естественно, неблагоприятным обра­зом сказывается и на неврологическом исходе.

Вместе с тем было обнаружено, что периоперационная гипотензия (систолическое давление менее 40 мм рт. ст. во время ИК и менее 80 мм рт. ст. на других этапах операции в течение 10 мин), использование дренажа ЛЖ через его верхушку, застойная сердеч­ная недостаточность на день операции или заболевания перифери­ческих сосудов не относятся к факторам риска неврологических осложнений при кардиохирургических вмешательствах.

Безусловно, что не все неврологические осложнения связаны с эмболизацией. Искусственное кровообращение не физиологично, а нейроны особенно чувствительны к нарушению кровотока, изме­нениям давления и доставки кислорода. Нейроны при проведении перфузии находятся в состоянии стресса, особенно у пациентов по­жилого возраста и с нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе. Независимо от причины, будь то гипоперфузия, эмболи­зация, реперфузионные повреждения или воспаление, результатом становится нейрональное повреждение и ишемия.

Во время ИК тканевая травма, ишемически-реперфузионные повреждения, введение протамина, выброс эндотоксина из кишеч­ника индуцируют воспалительный ответ, включающий активацию комплемента, выброс цитокииов, экспрессию молекул адгезии, ак­тивацию лейкоцитов, ведущих к повреждению тканей, повышению сосудистой проницаемости и полиорганной дисфункции [55, 84, 101, 167, 199]. Активация воспалительного ответа начинается сразу после контакта крови с чужеродной поверхностью контуров ИК. Активация комплемента по альтернативному пути ведет к расщеп­лению СЗ и С5 до СЗа и С5а [45].

Ишемия и дальнейшая реперфузия сердца и легких наряду с генерализованным воспалительным ответом - неотъемлемые ча­сти искусственного кровообращения. Ишемия и реперфузия акти­вируют лейкоциты и ведут к адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию [57, 77]. Впоследствии сосудистая целостность может быть нарушена или из-за блокады капилляров или из-за освобож­дения свободных радикалов, пероксида водорода и протеолитических ферментов, выбрасываемых при дегрануляции лейкоцитов [84]. Была показана дисфункция эндотелия в кровеносных сосудах лег­ких и сердца при реперфузии [68, 170, 173]. Искусственное кровообращение может также изменять и функцию не ишемизированных тканей посредством других механизмов [67, 146].

В дополнение к локальному воспалению, которое характерно для ИК, контакт крови с чужеродной поверхностью активирует тромбо-, моноциты и нейтрофилы [40, 153]. В норме эндотелий ин-гибирует агрегацию тромбоцитов и активацию и связывание лей­коцитов [104, 166]. Однако контактная активация форменных эле­ментов крови и активация комплемента, выброс целого ряда цитокинов [131] стимулирует эндотелий, который активно начинает связывать форменные элементы крови. В результате этого крово­ток к головному мозгу, кишечнику и почкам значительно уменьша­ется [197]. Кроме того, газовые и материальные эмболы ведут к дальнейшему нарушению перфузии в микроциркуляции. Восстанов­ление «нормального» кровотока после прекращения ИК сопровож­дается реперфузионными повреждениями, что поддерживает воспа­лительный ответ. Временное нарушение церебрального кровотока вызывает транзиторный гиперемический ответ, сопровождающий­ся постепенным снижением церебрального кровотока, называемым феноменом «no-reflow» [160]. Адгезия нейтрофилов к эндотелию становится начальным шагом к постишемической дисфункции мик­роциркуляции - основной причине феномена «no-reflow» [17]. Ад­гезия нейтрофилов сопровождается выбросом токсических суб­станций, вызывающих периваскулярный отек, усугубляя уже имеющиеся нарушения кровотока [56].

Несмотря на то, что воспалительный ответ во многих орга­нах в условиях искусственного кровообращения уже хорошо изу­чен, данные об исследовании церебрального воспалительного от­вета немногочисленны. В экспериментах показано, что оксид азота (N0) может индуцировать ишемическое повреждение головного мозга. NO синтезируется из L-аргинина с помощью фермента N0-синтазы (NOS). В головном мозге N0 вырабатывается васкуляр-ным эндотелием, астроцитами и нейтрофилами. Хотя NO продуци­руется только 1-2% нейронов в ГМ, это газ, который свободно диффундирует через клеточные мембраны [72]. В отличие от NO, вырабатываемого нейронами, продукция N0 эндотелием цереб-ропротективна во время гипоксии [46]. Эффект NO in vivo заключается в вазодилятации, уменьше­нии агрегации тромбоцитов и блокаде NMDА-рецепторов [112,118]. Однако продукция N0 паренхимой в состоянии гипоксии может оказывать повреждающий эффект [71]. Повышение продукции N0 нейронами взаимодействует со свободными радикалами и вызы­вает блокаду гликолитических процессов, нарушение транспорта электронов в митохондриях и блокаду цикла трикарбоновых кислот [71]. Продукция N0 нейронами связана с активацией рецепторов для возбуждающих аминокислот, и прежде всего NMDА-рецепто­ров. Экспериментальными исследованиями было показано, что степень нейронального повреждения может быть значительно сни­жена путем превентивного введения блокаторов NO-синтазы [ИЗ].

Дисфункция микроциркуляции после полной гипотермической остановки кровообращения и увеличение проницаемости капилля­ров в головном мозге повышают риск послеоперационных мозго­вых осложнений. Если ГМ не может увеличить метаболизм после полной гипотермической остановки кровообращения (ПГОК), фак­торы, увеличивающие метаболические потребности (гипертермия) или уменьшение доставки субстратов (синдром низкого сердечно­го выброса или гипогликемия) могут усугубить неврологическую симптоматику. Гипертермия, часто возникающая после ПГОК, мо­жет быть связана с дисфункцией гипоталамуса.

Увеличение проницаемости капилляров может привести к оте­ку ГМ. Данные показывают, что после операций в условиях ПГОК давление в сагиттальном синусе увеличивается [36]. Этот факт не имеет большого значения в раннем постперфузионном периоде. Од­нако, если в раннем послеоперационном периоде появляется право-желудочковая недостаточность, которая обусловливает повышение давления в правом предсердии, это может способствовать нараста­нию отека головного мозга в связи с повышением гидростатичес­кого давления. Результатом всего этого становится увеличение ВЧД и уменьшение церебрального перфузионного давления. Таким образом, эти факторы наряду с большой длительностью ИК и пе­риодом полной гипотермической остановки кровообращения могут способствовать увеличению частоты неврологических осложнений при реконструктивных операциях на дуге аорты.