Профілактика та медикаментозні підходи до усунення проявів лікарської хвороби

1. Ретельно зібраний алергологічний анамнез. Хворого треба детально розпитати, які медикаменти він приймав напередодні розвитку алергічної реакції, про наявність лікарської сенсибілізації до лікарських препаратів. При цьому треба пам'ятати, що існує «прихована сенсибілізація», обумовлена додаванням антибіотиків, гормонів в корм сільськогосподарським тваринам, деяких речовин в тонізуючі напої. Слід враховувати, що багато хворих не вважають ліками ті препарати, які вони приймають щодня (послаблюючі, седативні, очні краплі, краплі в ніс, анальгетики).

2. Елімінаційні проби полягають у відміні всіх лікарських препаратів. При цілеспрямованих елімінаціях необхідно брати до уваги можливість перехресних реакцій і надходження лікарських препаратів у складі комбінованих препаратів, в продуктах харчування і смакових добавках.

3. Шкірні алергічні проби (внутрішньошкірні, скарифікаційні, аплікаційні) дають різко позитивні реакції з визначеними лікарськими алергенами.

4. Провокаційні проби (назальні, інгаляційні, кон’юнктивальні.)

5. Базофільний тест.

6. Реакція гемагглютинації полягає в аглютинації сироваткою хворого еритроцитів навантажених алергеном.

Лікування ЛХ будується на єдиних принципах, але з урахуванням особливостей клінічної картини ЛХ. Призначають ліжковий (стаціонарний) режим, дієту легку з достатнім введенням рідини, відміною всіх медикаментів, призначенням десенсибілізуючої терапії (кальцію хлориду), антигістамінних засобів, глюкокортикоїдів. Проводять при можливості специфічну гіпосенсибілізацію.

Лікування анафілактичного шоку й інших алергозів вимагає термінових заходів по боротьбі з судинною гіпотонією, бронхоспазмом, гострою серцевою недостатністю, як описано вище у відповідному підрозділі.

При розвитку синдромів Лайєла і Стівенса–Джонсона основний напрям невідкладної терапії — це поповнення втрати рідини, як у опікових хворих (навіть при стабільному стані пацієнта на момент огляду). Проводиться катетеризація периферичної вени і починається переливання рідин (колоїдні і сольові розчини 1–2 л), по можливості — пероральна регідратація, преднізолон внутрішньовенно 60–150 мг. За доцільне вважається вживання пульс-терапії у високих дозах у ранні терміни з моменту початку гострої токсико-алергічної реакції, тому що планове їх призначення збільшує ризик септичних ускладнень і може привести до зростання числа летальних результатів. Має бути готовність до штучної вентиляції легенів, трахеотомії при розвитку асфіксії і негайна госпіталізація в реанімаційне відділення.

Наслідки ЛХ - це одужання – повне зникнення ознак непереносимості лікарських препаратів (80%) або перехід у хронічний перебіг. Типовим прикладом хронічного перебігу ЛХ є бронхіальна астма, рецидивуючі агранулоцитози, хронічний лікарський гепатит, хронічний інтерстиціальний нефрит; залишкові явища після затяжного перебігу лікарської алергії з необоротними явищами в окремих органах (міокардитичний кардіосклероз, пневмосклероз, остеосклероз, адгезивний кон'юнктивіт). Смертність хворих від ЛХ достатньо висока - 6.3%. Її причини – анафілактичний шок, гіпопластичені анемії, агранулоцитоз, геморагічний енцефаліт, міокардит, васкуліти).

Профілактика ЛХ ділиться на заходи загального порядку й індивідуальні. Заходи загального порядку - це боротьба з поліпрагмазією, заборона продажу ліків без рецептів, удосконалення технології виробництва несинтетичних гормонів, заборона використовувати ліки як консерванти (ацетилсаліцилова кислота при консервації фруктів, левоміцетин при заготовці крові й плазми, пеніцилін для збереження м'яса при перевезеннях в жарку погоду).

До індивідуальних методів профілактики відносяться: ретельний збір алергологічного анамнезу і використовування одноразових шприців.

184. Антихелікобактерна терапія. Схеми ерадикації HHelicobacter pylori і клініко-фармакологічна характеристика ЛП, які входять у ці схеми.

Після відкриття в 1982 р. НР і встановлення домінуючої ролі даного збудника в етіології виразкової хвороби та хронічного гастриту типу В схеми лікування ВХ були радикально з мінені — основою лікування стала не антисекреторна, а антибактеріальна терапія.

Згідно консенсусів Маастріхт-1 (1996), Маастріхт-2 (2000) і Маастріхт-3 (2005) у лікуванні хворих на виразкову хвороба в активній і неактивній фазах, гастрит Нр-асоційований, при кровотечі з виразки та ін. потрібно застосовувати потрійну або квадро антихелікобактерну терапію.

З великої кількості антибіотиків, що застосовувалися раніше для ерадикації H.pylori, в даний час використовують амоксицилін, кларитроміцин, тетрациклін і метронідазол.

Кларитроміцин - антибіотик групи макролідів, напівсинтетичний похідний еритроміцину. Змінена структура молекули робить препарат більш біодоступним, стабільним у кислому середовищі, збільшує концентрацію в тканинах, подовжує період напіввиведення, що дає змогу призначати препарат двічі на день і тим самим поліпшувати процес лікування хворих. Препарат пригнічує в мікробній клітині синтез білка, взаємодіючи з рибосомами бактерій. За активностю проти H.pylori перевершує інші макроліди та похідні нітроімідазолу. Антихелікобактерну дію кларитроміцину in vitro посилює амоксицилін.

Фармакокінетичні властивості кларитроміцину описані у 2 розділі.

У комбінації з антисекреторними препаратами (омепразолом, ранітидином), похідними нітроімідазолу, амоксициліном, препаратами вісмуту кларитроміцин проявляє виражену антіхелікобактерну дію і входить до основних схем ерадикаційної терапії. Однак, слід мати на увазі, що у 5-10% хворих може відмічатися резистентність Н.pylori до кларитроміцину.

Призначається по 0,25 або 0,5г 2 рази на день всередину, в деяких схемах - по 0,5г 3 рази на день.

Із побічних дій можливі нудота, блювання, пронос, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, висипання на шкірі, головний біль, дисбактеріоз.

Амоксицилін - це напівсинтетичний антибіотик з групи пеніцилінів широкого спектру дії. Інактивується бета-лактамазами (пеніциліназами), які продукують деякі штами бактерій. Його фармакокінетичні властивості описані у 2 розділі.

При поєднанні з похідними нітроімідазолу амоксицилін перешкоджає розвитку резистентності Н.pylori до цих препаратів.

При проведенні ерадикаційної антихегелікобактерної терапії амоксицилін призначається по 0,5г 3 рази на день або по 1,0г 2 рази на день всередину.

Під час лікування можливе виникнення алергічних реакцій, розладів травного тракту - нудоти, блювання, діареї.

Тетрациклін - один з перших антибіотиків, що був застосований для ерадикації хелікобактер у складі "класичної" потрійний комбінації.

Бактеріостатичний антибіотик широкого спектру дії з групи тетрациклінів. Порушує утворення комплексу між транспортною РНК та рибосомою, що веде до порушення синтезу білка. Добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті при прийомі натще, екскретується через нирки та кишечник. Період напіввиведення становить близько 8 годин.

Має побічні дії (див. розділ 2).

У схемах антихелікобактерної терапії тетрациклін призначається в добовій дозі 2,0г. У даний час розглядається як компонент резервної схеми квадротерапії, що застосовується при неефективності традиційних схем лікування.

До похідних нітроімідазолу відносяться метронідазол і тінідазол. Емпірично їх стали застосовувати при виразковій хворобі ще до того, як був виявлений H.pylori, оскільки вважали, що ці препарати стимулюють процеси регенерації в слизовій оболонці шлунка. Нітроімідазоли добре всмоктуються при прийомі всередину. Метаболізуються в печінці, екскретуються нирками і через кишечник.

Застосовуються в складі багатьох схем ерадикації, хоча серйозною проблемою, як з'ясувалося останнім часом, є резистентність мікроорганізмів до нітроімідазолу, яка в розвинених країнах зустрічається у 30%, а в тих, що що розвиваються - майже у 70-80% хворих. Розвиток резистентності обумовлений широким і часто безконтрольним застосуванням нітроімідазолів для лікування кишкових та урогенітальних інфекцій. Тим не менше, нітроімідазоли зберігають своє місце в схемах антихелікобактерної терапії. Почасти це пов'язано з тим, що, володіючи високою активністю проти анаеробної флори, вони при призначенні у поєднанні з іншим антибіотиком, знижують ризик розвитку псевдомембранозного коліту.

Метронідазол - це синтетичний антибактеріальнмй засіб широкого спектру дії, похідний імідазолу. Механізм дії обумовлений порушенням структури ДНК мікроорганізмів. Активний щодо простіших, облігатних анаеробів, у тому числі грамнегативних і грампозитивних бактерій, грампозитивних коків, а також щодо H. pylori. Фармакокінетичні властивості описані у розділі 2.

Призначається в схемі ерадикаційної терапії по 0,25г 4 рази на день або по 0,5г 2 рази на день всередину.

Тинідазол (фазіжін), що має довший період напіввиведення, застосовується по 0,5г 2 рази на день всередину

Останніми роками набули поширення комбіновані препарати для лікування виразкової хвороби, що робить проведення ерадикаційної терапії зручнішим (Табл..44).

ТАБЛИЦЯ 44

Комбіновані препарати для ерадикації H. Pylori.

Торгівельна назва	Склад
Орністат	Рабепразол, Кларитроміцин, Орнідазол
Бета-клатінол	Пантопразол, Кларитроміцин, Амоксицилін
Пілобакт Нео	Омепразол, Кларитроміцин, Амоксицилін
Гастростат*	Тетрациклін, Метронідазол, Вісмуту субцитрат
Клатінол	Ланзопразол, Кларитроміцин, Тінідазол
Пілобакт, Піломат	Омепразол, Кларитроміцин, Тінідазол

* - Препарат використовується для квадротерапії в поєднанні з інгібіторами протонної помпи

185. Клінічна фармакологія антацидів.

Антацидні засоби – це лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового вмісту шляхом нейтралізації соляної кислоти.

Традиційно в групі антацидних препаратів виділяють антациди, що всмоктуються (гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, оксид магнію), і антациди, що не всмоктуються з ШКТ (гідроокис алюмінію, фосфат алюмінію, гідроокис магнію, трісилікат магнію).

Антациди, що всмоктуються, рідко застосовуються в клінічній практиці, що пояснюється великою кількістю небажаних реакцій. Вступаючи в пряму реакцію нейтралізації з соляною кислотою, ці препарати дають швидкий, але дуже нетривалий ефект, після чого показники внутрішлункового рН знов знижуються. Вуглекислота, що утворюється при цьому, викликає відрижку і здуття живота, описаний випадок розриву шлунка після прийому великої кількості гідрокарбонату натрію.

Прийом антацидів, що всмоктуються (зокрема, карбонату кальцію) може призвести до виникнення феномена "рикошету", тобто вторинного - після початкового олужнювального ефекту - підвищенню секреції соляної кислоти. Цей феномен пов'язаний як із стимуляцією гастринпродукуючих клітин, так і з безпосередньою дією катіонів кальцію на парієтильні клітини слизової оболонки шлунка.

Гідрокарбонат натрію і карбонат кальцію майже повністю всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і змінюють кислотно-лужну рівновагу організму, призводячи до розвитку алкалозу.

Гідрокарбонат натрію здатний негативно впливати на водно-сольовий обмін. Тому у хворих, особливо літнього віку, можуть з'являтися набряки, підвищуватись артеріальний тиск, наростатимуть ознаки серцевої недостатності.

Численні недоліки антацидів, що всмоктуються призвели до практично повної втрати ними свого значення в лікуванні виразки. В даний час при використанні терміну "антациди" мають на увазі лише антацидні препарати, що не всмоктуються: маалокс, фосфалюгель, альмагель, гастал та ін.

Гідроокис алюмінію (альмагель) також погано розчиняється у воді, діє повільніше гідроокису магнію, але триваліше.

Тому, комбінація гідроксиду магнію та гідроксиду алюмінію (маалокс) є оптимальною з точки зору досягнення швидкого (протягом декількох хвилин) і досить тривалого (до 2-3 годин) олужнювального ефекту. Маалокс діє вдвічі швидше і довше, ніж альмагель.

Антациди, що не не всмоктуються, зменшують протеолітичну активність шлункового соку (як за допомогою адсорбції пепсину, так і за рахунок підвищення рН середовища, тому пепсин стає неактивним), мають обволікаючі властивості, зв'язують лізолецитин і жовчні кислоти, які чинять несприятливий вплив на слизову оболонку шлунку.

В останні роки опубліковані дані про цитопротективну дію антацидів, що містять гідроокис алюмінію, зокрема, їх здатність запобігати в експериментальних та клінічних умовах виникненню пошкоджень слизової оболонки шлунка при прийомі етанолу та нестероїдних протизапальних препаратів. Цитопротективний ефект алюмінійвмісних антацидів (зокрема, маалоксу) обумовлений підвищенням вмісту простагландинів у стінці шлунка, посиленням секреції бікарбонатів і збільшенням вироблення глікопротеїнів шлункового слизу. Цитопротективні властивості антацидів гельної структури можуть бути пов'язані з утворенням захисної плівки на поверхні шлунка. Виявлено також, що антациди здатні зв'язувати епітеліальний фактор росту і фіксувати його в ділянці виразкового дефекту, стимулюючи тим самим клітинну проліферацію, ангіогенез і регенерацію тканин.

186. Клінічна фармакологія блокаторів Н2-рецепторів гістамину та селективних М1- блокаторов.

Неселективні М-холінолітики. При захворюваннях органів травлення застосовують препарати беладони (настоянку беладони, екстракт беладони сухий), комбіновані препарати беладони (наприклад, бекарбон, беластезін, белалгін), препарати природних і синтетичних речовин з М-холіноблокуючими властивостями (атропін, платифілін, гіосциамін, гіосциаміну бутилбромід, скополамін, пірензепін).

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти. Препарати цієї групи блокують М-холінорецептори, внаслідок знижують секреторну функцію травних і бронхіальних залоз, тонус і перистальтичні рухи гладких м'язів стравоходу, шлунка і кишечника, сечового міхура, чинять бронхорозширювальну дію, збільшують ЧСС, покращують передсердно-шлуночкову провідність, викликають розширення зіниць і параліч акомодації.

Основним ефектом, що дозволяє використовувати їх в гастроентерологічній практиці, є зниження ними базальної та нічної секреції шлункового соку, а також стимульованої секреції (але в меншій мірі). Зменшуючи кількість і загальну кислотність шлункового соку (особливо при переважанні холінергічної регуляції секреції), вони пригнічують вироблення муцину, знижують можливість травматизації слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.

При передозуванні препаратів розвиваються психічне збудження, галюцинації, судоми, параліч дихального центру, розширення зіниць (мідріаз), параліч акомодації очей, підвищення внутрішньоочного тиску. У токсичних дозах вони блокують також Н-холінорецептори у вегетативних гангліях і скелетній мускулатурі.

Атропін має виражену М-холіноблокуючу дію, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. При введенні у вену максимальний ефект розвивається через 2-4 хв, при прийомі всередину - через 30 хв. З білками плазми зв'язується приблизно 18% дози. Препарат метаболізується в печінці, частково виводиться нирками у незміненому вигляді.

Скополамін - четвертинна азотиста сполука, практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр; менше, ніж атропін збільшує частоту серцевих скорочень.

Платифілін за дією близький до атропіну, але менш ефективний.

Показання. М-холіноблокатори показані при хронічних гастритах з підвищеною секреторною функцією, гострих і хронічних виразках шлунка і дванадцятипалої кишки, особливо з супутнім пілороспазмом.

Протипоказання: глаукома, гіпертрофія передміхурової залози.

Селективні М₁-холінолітики При захворюваннях органів травлення застосовують препарати синтетичних речовин з селективною М₁-холіноблокуючою властивістю (пірензепін).

Пірензепін - представник підгрупи специфічних блокаторів М₁-холінорецепторів. Він вибірково пригнічує секрецію соляної кислоти й пепсиногену і лише незначно блокує М-холінорецептори слинних залоз, серця, гладких м'язів ока та інших органів. Препарат має більшу спорідненість до М₁-холінорецепторів в нервових сплетеннях шлунка, ніж до парієтальних клітин і гладких м'язів, тому чинить переважно антисекреторну, а не спазмолітичну дію. Пірензепін на 50% знижує базальну секрецію шлунка при прийманні всередину і на 80-90% при внутрішньовенному введенні. При прийманні всередину всмоктується 20-50% дози, максимальну концентрацію реєструють через 2 год. Препарат добре зв’язується з білками крові, незначно метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів, виводиться в основному нирками. Т_1/2 дорівнює 11 год

Показання. Пірензепін стимулює загоєння виразок шлунка, його застосовують по 50-150 мг на добу протягом 3-4 тижнів. Препарат застосовують також при хронічних гастритах з підвищеною секреторною функцією, особливо з супутнім пілороспазмом.

Протипоказання: паралітична непрохідність кишечника, вагітність, період годування груддю, дитячий вік.

Блокатори Н₂-рецепторів гістаміну почали застосовуватися в клінічній практиці з середини 70-х років, в даний час належать до найпоширеніших антисекреторних препаратів. Відомо кілька поколінь цих ліків. Після циметидину були послідовно синтезовані ранітидин, фамотидин, а дещо пізніше - нізатидин і роксатидин.

Фармакодинаміка. Основним ефектом Н₂-блокаторів є антисекреторний: за рахунок конкурентного блокування Н₂-гістамінових рецепторів у слизовій оболонці шлунка вони пригнічують вироблення соляної кислоти. Цим і обумовлюється їх висока антисекреторна активність. Препарати нових поколінь перевершують циметидин за ступенем пригнічення нічної і загальної добової секреції соляної кислоти, а також за тривалістю антисекреторного ефекту. Крім того, вони пригнічують базальне та стимульоване вироблення пепсину, збільшують продукцію шлункового слизу і бікарбонатів, посилюють синтез простагландинів у стінці шлунка, поліпшують мікроциркуляцію в слизовій, стимулюють репаративні процеси.

Фармакокінетика. При прийманні всередину Н₂-блокатори добре всмоктуються в проксимальних відділах тонкої кишки, досягаючи пікових концентрацій у крові через 30-60 хвилин. Біодоступність циметидину становить 60-80%, ранітидину - 50-60%, фамотидину - 30-50%, нізатидину - 70%, роксатидину - 90-100%. Екскреція препаратів здійснюється через нирки, причому 50-90% прийнятої дози - у незміненому вигляді. Період напіввиведення циметидину, ранітидину і нізатідину становить 2 години, фамотидину - 3,5 години, роксатидину - 6 годин.

Показання - хронічний гастрит з підвищеною та збереженою секреторною функцією, дуоденіт, виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, симптоматичні виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, стероїдні виразки, рефлюкс-езофагіт.

187. Клінічна фармакологія інгібіторів протонної помпи.

Інгібітори Н⁺,К⁺-АТФази або інгібітори протонного (кислотного) насоса (ІПН) займають центральне місце серед антисекреторних лікарських засобів. Це пов'язано з тим, що за антисекреторною активністю і клінічною ефективністю вони значно перевершують інші препарати. ІПН створюють сприятливе середовище для антихелікобактерної дії антибактеріальних засобів, у зв'язку з чим вони включаються в якості невід'ємного компонента в більшість схем ерадикації Н. pylori. З препаратів цієї групи в клініці в даний час використовуються омепразол, а також пантопразол і лансопразол.

За хімічною природою вони є слабкими основами, і накопичуючись в секреторних канальцях парієтальних клітин, під впливом соляної кислоти перетворюються у речовини, які утворюють ковалентні дисульфідні зв'язки з цистеїном Н⁺,К⁺-АТФази, інгібуючи даний фермент. Для відновлення секреції парієтальна клітина змушена синтезувати новий білок фермента, на що потрібно близько 18 годин.

Висока терапевтична ефективність ІПН обумовлена їх вираженою антисекреторною активністю, в 2-10 разів вищою, ніж у Н₂-блокаторів. При прийманні середньої терапевтичної дози 1 раз на день (незалежно від часу доби) шлункове кислотовиділення протягом доби пригнічується на 80-98%, водночас як при прийомі Н₂-блокаторів - на 55-70%.

По суті, ІПН на сьогодні є єдиними препарати, що здатні підтримати показники інтрагастрального рН на рівні вище 3 більше 18 годин, і є ідеальними противиразковими засобами.

Фармакокінетика. При прийомі всередину ІПН, потрапляючи в кисле середовище шлункового соку, можуть передчасно перетворитися на речовини, які погано всмоктуються у кишечнику. Тому вони застосовуються в капсулах, стійких до дії шлункового соку. Біодоступність омепразолу в такій лікарській формі складає близько 65%, пантопразолу - 77%, у лансопразолу вона варіабельна. Препарати досить швидко метаболізуються в печінці, екскретуються нирками (омепразол, пантопразол) і шлунково-кишковому тракті (лансопразол). Період напіввиведення омепразолу - 60 хвилин, пантопразолу - 80-90 хвилин, лансопразолу - 90-120 хвилин. При захворюваннях печінки і нирок ці величини суттєво не змінюються.

Покази до застосування. Основне показання ІПН - гастродуоденальні виразки, резистентні до терапії Н₂-блокаторами. ІПН застосовуються також для протирецидивної терапії виразкової хвороби, для лікування виразкових уражень, викликаних прийомом НПЗП.

188. Клінічна фармакологія антидіарейних ЛП.

Антидіарейні засоби можна безпечно застосовувати у хворих з легкою та помірною гострою діареєю. Проте їх не слід призначати пацієнтам з домішками крові у випорожненнях, лихоманкою або проявами системної інтоксикації, зважаючи на ризик обтяження основної причини діареї. Застосування протидіарейних засобів слід припиняти, коли діарея посилюється, незважаючи на прийом препаратів. Протидіарейні засоби також призначають для симптоматичного лікування у разі хронічної діареї при синдромі подразненого кишечника та запальних захворюваннях кишечника.

Алгоритм лікування будь-якої діареї повинен включати такі обов'язкові етапи:

• верифікація діагнозу та ідентифікація основних механізмів діареї;

• усунення причини діареї, якщо це можливо (корекція побічних впливів лікарських засобів, відмову від алкоголю тощо);

• лікування основного захворювання, вторинним симптомом якого є діарея (цукровий діабет, тиретоксикоз, склеродермія, уремія та ін);

• лікування основного захворювання (етіотропна або патогенетична терапія), провідним симптомом якого є діарея (кишкові інфекції, хвороби тонкої і товстої кишки, панкреатит та ін.);

• вибір додаткового симптоматичного антидіарейного засобу.

Сучасні антидірейні засоби поділяються на такі групи:

1. Антибактеріальні препарати (різні групи);

2. Ентерол (Saccharomyces boulardii);

3. Препарати В. subtilis и В. Cereus (бактисуптил, споробактерин);

4. Ферментні препарати (креон, панцитрат, мезим);

5. Інгібітори кишкової моторики: опіати (лоперамід); аналоги соматостатину (октреотид); холінолітики (атропіну сульфат, гастроцепін); антагоністи 5-НТ₃ серотонінових рецепторів (ондансетрон, алосетрон, цилансетрон);

6. Інгібітори кишкової секреції: опіати (лоперамід); аналоги соматостатину (октреотид); інгібітори синтезу простагландинів (НПВС);

7. В’яжучі засоби, адсорбенти (смектит, препарати білої глини (каолін, атапульгіт), препарати вісмуту, лігнін, полівідон);

8. Стимулятори абсорбції (аналоги соматостатину (октреотид), кортикостероїди);