6 курс / Гастроэнтерология / Острый_панкреатит_Савельев_В_С_,_Буянов_В_М_,_Огнев_Ю_В_

последовательно развивающиеся патобиохимические фазы острого панкреатита — трипсиновую и липазную. Локальные осложнения (некроз забрюшинной клетчатки и перитонит), а также общие клинические проявления панкреатогенной интоксикации (коллапс, шок, делирий, дегенеративные изменения в паренхиматозных органах) объясняются патологическим воздействием попавших в кровь и лимфу трипсина и липазы. При этом трипсину отводят главную роль в развитии коллапса, поражения капилляров и почек. Липаза вызывает жировой некроз печени, плеврит, перикардит и перитонит [Шела-гуров А. А., 1967; Акжигитов Г. Н., 1974, и др.]. В результате ряда фундаментальных биохимических и клинико-

биохимических исследований ферментная теория патогенеза острого панкреатита была существенно дополнена и видоизменена. В работах последнего времени прослеживается тенденция к формулированию и обоснованию новой, как мы ее называем, патобиохимической теории патогенеза острого панкреатита [Виноградов В. В. и др., 1974;

Акжигитов Г. Н., 1974; Creutzieldt, Schmidt, 1970; Trapnell, 1981; Anderson, Schiller, 1973, и др.]. (Согласно новым воззрениям,

трипсину отводится лишь начальная, пусковая, роль в активировании других протеаз поджелудочной железы (эластаза, карбоксипептидаза, химотрипсин), калликреин-кининовой системы и системы ферментативного фибринолиза крови, которые в свою очередь вызывают ряд тяжелых местных и общих патобиохимических расстройств.

При изучении различных аспектов патогенеза острого панкреатита были получены также и данные, противоречащие основным положениям ферментной теории. С одной стороны, в ткани поджелудочной железы у животных с ЭОП не было обнаружено активного трипсина [Werle, Trautschold, 1966]. С другой стороны, было показано, что липаза поджелудочной железы не действует на внутриклеточные триглицериды [Panabokke, 1958, и др.]. Наконец, ряд клиницистов не смогли выявить симптомов гипертрипсинемии и гиперлипаземии у больных с клиническими признаками так называемой ферментной токсемии. Таким образом, положения теории патогенеза острого панкреатита были достаточно противоречивы и нуждались в углубленном изучении, уточнении ряда принципиально важных вопросов и в теоретическом обобщении.

На основании наших исследований были сформулированы клиническая концепция и теория патогенеза острого панкреатита. Клиническая концепция патогенеза острого панкреатита основывается на следующих положениях:

1) ведущая патобиохимическая роль в развитии заболевания

принадлежит липолитической и протеолитической системам ферментов поджелудочной железы, ККС, плазминовой, тромбиновой, а также симпатико-адреналовой системам;

2)панкреатогенная токсемия сопровождается глубокими нарушениями центральной и периферической гемодинамики;

3)очаги панкреонекробиоза и воспалительная демаркационнаяреакция первично асептичны.

Основные моменты принятой нами патобиохимической теории патогенеза острого панкреатита представлены в схеме 2.

секрета поджелудочной железы в интерстициальную ткань например при разрыве дуктоацинарных соединений вследствие остро развивающейся внутрипротоковой гипертензии, под воздействием липолитических ферментов может наступить некробиоз панкреоцитов и интерстициальной жировой клетчатки. Известно, что липаза поджелудочной железы не действует на неповрежденную клетку Как показали Arnesjo (1968), Yjone и соавт. (1967), Anderson (1973), фактором, повреждающим клеточные мембраны и способствующим проникновению в клетку липазы, является фосфолипаза А. Липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды с образованием жирных кислот. Усилению липолитического эффекта способствует освобождение тканевой липазы [Theve, 1972].

Вокруг очагов жирового некробиоза формируется демаркационная воспалительная реакция, характер которой регулируется степенью вовлечения в патологический процесс местных медиаторов воспаления — гистамина, серотонина и катехоламинов, а также калликреин-кининовой, плазминовой и тромбиновой систем микроциркуляторного русла [Чернух А. М., 1979]. Если патобиохимический процесс ограничивается, как это показано на схеме, первым каскадом, то формируется жировой панкрео-некроз. Преобладание перифокального плазморрагического отека и клеточной инфильтрации при жировом панкреонекрозе в известной мере позволяет предположить ведущее значение местных медиаторных механизмов в формировании его морфофункциональных отличий. Возможно, вследствие появления в интерстиции в результате плазморрагии ингибирующих факторов часто происходит спонтанное купирование аутолитического процесса и быстрая инволюция мелкоочагового панкреонекроза, абортивные формы которого клинически выделяются как отечный панкреатит. Таким образом, жировой панкреонекроз формируется в результате патобиохимического воздействия липолитической группы ферментов поджелудочной железы и местных медиаторов воспаления, поэтому он склонен к абортивному или медленно прогрессирующему (рецидивирующему) течению.

Развертывание второго патобиохимического каскада мы связываем, как это показано на схеме, с накоплением в поврежденных липазой панкреоцитах свободных жирных кислот. При этом рН клетки сдвигается до 3,5—4,5. Только в этих условиях в результате аутокаталитической реакции внутриклеточный трипсиноген может трансформироваться в трипсин (Т) [Werle, Trautschold, 1966]. Трипсин освобождает и активирует лизосо-мальные ферменты, в

частности эластазу, а также ряд других протеаз (карбоксипептидазу, химотрипсин, коллагеназы и др.). Трипсин и другие протеазы вызывают протеолитический некробиоз панкреоцитов. Под влиянием эластазы происходит лизис преимущественно венулярных стенок и междольковых соединительнотканных перемычек [Черноярова О. Д., 1976], что (приводит к обширным кровоизлияниям и способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в поджелудочной железе и за ее пределами. Одновременно в микроциркуляторном кровеносном и, отчасти, лимфатическом русле поджелудочной железы трипсин активирует калликреин, кининовую, плазминовую и тромбиновую системы. Патологическая активация этих систем ведет к углублению локальных нарушений микроциркуляции крови, увеличению плазморрагического и геморрагического отека, развитию диссеминированных микротромбозов. При геморрагическом панкреонекрозе одновременно освобождаются и липолитические ферменты — фосфолипаза А и липаза, что усиливает активирование Т; таким образом поддерживается и усиливается цикличность взаимоактивирующих влияний липолитического и протеолитического процессов.

Плазморрагия, по нашему мнению, возможно, играет в некотором роде положительную роль, так как одновременно в ин-терстициальное пространство попадают мощные плазменные поливалентные ингибиторы протеаз: а1-антитрипсин и а2-макроглобулин, которые инактивируют Т и другие протеазы, тормозят активность калликреинкининовой системы. Другим фактором, способствующим уменьшению воспалительной реакции, являются катехоламины, содержание которых в плазме больных панкреонекрозом повышено. Клеточная перифокальная воспалительная реакция при геморрагическом панкреонекрозе практически отсутствует. При усилении эффекта торможения в этих условиях крайне редко наблюдаются спонтанное купирование аутолиза и инволюция воспаления. Чаще протеолитический некробиоз панкреоцитов, деструкция микрососудов и нарушения микроциркуляции прогрессируют катастрофически быстро. Таким образом, геморрагический панкреонекроз формируется в результате патобиохимического воздействия протеолитической группы ферментов поджелудочной железы и вовлечения в патологический процесс ККС, плазминовой и тромбиновой систем микроциркуляторного русла, поэтому он склонен к быстро прогрессирующему течению.

«Каскадность» развития патобиохимических реакций, возможность

спонтанного купирования аутолиза и, наоборот, взаимоактивирующая связь процессов липолиза и протеолиза объясняют отмеченную всеми авторами склонность к волнообразности или цикличности клинического течения острого панкреатита. Эти же процессы лежат в основе трансформации жирового панкреонекроза в геморрагический. Попадание в кровь и лимфу токсогенных полипептидов, липидов и других продуктов ферментной аутоагрессии, панкреатических ферментов и биогенных аминов, активирование ККС, плазминовой и тромбиновой систем крови обусловливает развитие токсемии, которая сопровождается нарушениями центральной и периферической гемодинамики, функциональной недостаточностью паренхиматозных органов и токсемическими осложнениями. Таким образом, в патогенезе острого панкреатита основное значение имеют четыре взаимообусловленных патобиохимических и морфофункциональных процесса: 1) липолиз, 2) протеолиз, 3) демаркационное воспаление с выраженными; нарушениями микроциркуляции крови и лимфы, 4) панкреатогенная токсемия.

В процессе клинического и экспериментального изучения механизмов опосредования патологических воздействий ферментов поджелудочной железы была выяснена также роль в патогенезе острого панкреатита лизолецитина [Poncelet, Thomspon, 1972], продуктов аутолиза гемоглобина [Nemir et al., 1967] и лизосомальных гидролаз [Geokas, 1972]. Вместе с тем последовательность, взаимозависимость и причина развития тех или-иных патобиохимических реакций до настоящего времени остаются нераскрытыми, а выдвинутые многочисленные гипотезы требуют дальнейшего углубленного изучения. Дискутабельными и малоизученными остаются вопросы интрацеллюлярного активирования проферментов (трипсиногена, химотрипсиногена, прокарбоксипептидазы, проэластазы и профосфолипазы) и механизмов воздействия их на ткань.

ПАТОМОРФОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНОГО АФФЕКТА И КЛИНИКОАНАТОМИЧЕСКИХ ФОРМ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

Несмотря на то что патоморфология острого панкреатита описана в руководствах по патологической анатомии [Абрикосов А. И., 1957; Давыдовский И. В., 1958; Klebs, 1870], специальных монографиях

[Бойко Ю. Г., 1970; Blumenthal, Prob-stein, 1959; Fruhling, Oppermann, 1961] и изучена в экспериментальных исследованиях [Doerr, 1965; Wanke, 1968; Anderson, Schiller, 1973], морфофункциональная

характеристика клинико-анатомических форм острого панкреатита не достаточно ясна. В особенности это касается начальных изменений в железе — первичного аффекта. Во введенное нами ранее понятие «первичный аффект» мы вкладываем представления о морфофункциональных особенностях начального, или первичного, ферментного повреждения поджелудочной железы независимо от вызвавшей его причины.

Мы проследили морфологические изменения ацинарного аппарата и стромальных элементов и морфофункциональные нарушения микроциркуляторного русла поджелудочной железы на ранних стадиях ЭОП белых крыс. В серии контрольных исследований изучены морфологические изменения в паренхиме и морфофункциональные нарушения микрососудистого русла поджелудочной железы в условиях имитации «пищевой» гиперемии пилокарпином, внутрипротоковой гипертензии, вызванной блокированием выводящей системы, и, наконец, травматического отека поджелудочной железы.

Уже через l,5 ч с момента индукции ЭОП обнаруживались очаги деструкции ацинарных клеток, окруженные обширной зоной демаркационного воспаления. При этом характерная картина воспалительной реакции наблюдалась только в сочетании с очагами микродеструкции ацинарного аппарата (рис. 5) «и значительно отличалась по морфологическим признакам от реактивного травматического и гипертензионного отека и «постпрандиальной» реакции стро-шальных элементов в контрольных исследованиях.

Через 3 ч ЭОП на фоне панкреоцитов, сохраняющих нормальное строение, выявлялись клетки с вакуолизированной цитоплазмой, гиперхромными мелкими ядрами и полным отсутствием зонального подразделения, что, вероятно, и отражает процессы некробиоза железистой паренхимы. Следует отметить, что преобладающее количество неповрежденных панкреоцитов находится в стадии выведения секрета, на что указывает скудность секреторных гранул в апикальных зонах клеток, снижение четкости их поляризации на гомо- и зимогенную зоны. Другая (меньшая) часть клеток, наоборот, отличается резкой базофилией цитоплазмы и сравнительным обилием зимогенных гранул в надъядерной зоне, т. е. признаками, характерными для фазы синтеза секрета. Морфофункциональные изменения стромы выявляются прежде всего во всех звеньях микроциркуляторного русла: стаз, краевое стояние лейкоцитов, гибель и слу-щивание эндотелиоцитов в просвет сосуда, плазморрагическое пропитывание сосудистой стенки и паравазальной соединительной ткани (рис. 6).

В меж- и внутридольковой соединительной ткани выявляются очаги круглоклеточной инфильтрации.

Через 24 ч паренхима железы уже представляет мозаичную картину вследствие чередования очагов некроза с дискомплексацией ацинусов и зонами нормальной гистоструктуры (рис. 7).

Воспалительная реакция стромы в этот период носит выраженный и распространенный характер. Резко нарушена сосудистая проницаемость, что проявляется обильной плазморрагией и распространенностью диапедезных кровоизлияний. Пикноз ядер и сморщивание гладких мышечных клеток, разрыхление и плазморрагическое пропитывание адвентиции свидетельствуют о глубоких деструктивных изменениях сосудистой стенки. Круглоклеточная инфильтрация распространяется внутрь долек. Таким образом, морфофункциональная картина острого панкреатита соответствует демаркационному типу воспаления вокруг очагов первичного некробиоза панкреоцитов. Особенностью этого воспаления является гиперергическая сосудистая реакция, придающая ему своеобразный морфофункциональный характер.

Наши данные согласуются с результатами исследований Н. К. Пермякова и А. Е. Подольского (1973, 1974), которые постулировали первичность повреждения ацинарных клеток и морфофункциональное единство отечной и некротической форм острого панкреатита.

Таким образом, результаты исследований позволяют нам рассматривать первичный аффект при остром панкреатите как очаг некробиоза панкреоцитов с демаркационной воспалительной реакцией. Следовательно, предсуществование первичного отека

стромы при остром панкреатите с патоморфологической и морфофункциональной точки зрения весьма сомнительно. Остается лишь рассмотреть клинический аспект этого положения. Представления о последовательно-фазовом характере патологического процесса при остром панкреатите разделяют большинство клиницистов. Согласно этому представлению, инициальным моментом в развитии заболевания и первой его фазой является интерстициальный отек поджелудочной железы, который вследствие активирования в интерстиции ферментов становится причиной развития панкреонекроза [Маждраков Г. М., 1961; Шелагуров А. А., 1967; Виноградов В. В. и др., 1974]. Это кардинальное положение современной панкреатологии, казалось бы, не противоречит многолетнему клиническому опыту, так как самым веским аргументом, подтверждающим это мнение, является спонтанное выздоровление большинства больных отечной формой острого панкреатита. Однако этот факт позволил ряду клиницистов и морфологов отрицать причинную связь между острым отечным панкреатитом и панкреонекрозом и даже считать их самостоятельными заболеваниями [Давыдовский И. В., 1958; Pizzicco, 1960, и др.].

Согласно принятому мнению, острый отечный панкреатит— предфаза панкреонекроза. В этом плане все случаи благоприятного течения отечной формы острого панкреатита можно рассматривать как идеальную клиническую модель первичного аффекта. Исходя из этого положения, проведен анализ историй болезни 44 больных отечным панкреатитом, экстренно оперированных в острый период заболевания, и 126 больных, которые были оперированы по поводу причинных заболеваний жел-чевыводящих путей по стихании острых явлений. Во всех случаях были выявлены признаки деструкции поджелудочной железы: отек железы и окружающей клетчатки, серозный или серозно-геморрагический выпот, очаги кровоизлияний, единичные и множественные очаги жирового некроза.

У 172 находившихся под нашим наблюдением больных с отечной формой острого панкреатита была исследована активность трансамидиназы — ТА. По данным А. А. Карелина и А. А. Беляева (1972), Г. Н. Акжигитова (1974) и др., это — высокочувствительный диагностический тест при панкреонекро-зе. Считается доказательным обнаружение активности этого фермента в крови даже при микроочаговой деструкции поджелудочной железы. У большинства обследованных (87,5%) выявлена активность ТА, причем у 2/з — в первые сутки заболевания. Она составляла в среднем 3,58±0,92