2 курс / Нормальная физиология / ТКАНЕВАЯ ТЕРАПИЯ. ПЛАЦЕНТА

чественные продукты питания, чрезмерное увлечение лекарственными препаратами и алкоголем. Поврежде­ния печени реализуются через химические и иммунологические механизмы. Выделяют следующие кли- нико-морфологические виды повреждений печени:

1.Митохондриальные поражения – связаны с развитием блокады ферментов­ дыхательнойцепии заключаютсявразвитиифиброза,иногда сопровождаются­ пролиферацией желчных протоков, могут быть вызваны лекар­ственным поражением при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, антиретровирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов; па­рентеральным питанием.

2.Белковая дистрофия гепатоцитов – нарушение синтеза белков, развивается­ вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсиче­скими составляющими, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные воздействия.

3.Фиброз – развивается при большинстве лекарственных повреждений печени (цитостатические препараты, особенно метотрексат, ретиноиды, включая витамин А. Фиброзная ткань нарушает кровоток

всинусоидах, вы­зывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов.

4.Холестаз – возникает под влиянием многих токсических, токсикоаллергических, токсикоиммунных воздействий – вирусных, алкогольных, лекар­ственных, пищевых и растительных.

5.Сосудистые поражения печени – могут быть представлены несколь­кими морфологическими вариантами: расширением синусоидов, пелиозом и веноокклюзионной болезнью.

Расширение синусоидов преимущественно локализуется в I (перипортальной) зоне гепатоцита и может возникать при применении контрацептивов­ .

Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью и часто­ выстланных синусоидальными клетками) обусловлен проникновени­ем эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Это повреждение печени может развиваться при применении контрацептивов, андрогенов, препаратов с антиэстрогеновым (тамоксифен) и антигонадотропным (даназол) действием.

При веноокклюзионной болезни в первую очередь поражаются мелкие печеночные вены III зоны, что характерно для азатиоприна, циклофосфамида, цитостатиков из группы производных мочевины.

6. Гипервитаминозы – также вызывают повреждения печени, например гипервитаминоз А; морфологически это выражается в гиперплазии клеток с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают лекарства. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента спо-

671

https://t.me/medicina_free

собны вызвать гепатит, нередко протекающий­ с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов.

7.Непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, воспалительную инфильтрацию, гипоксию, аллергию и идиосинкразию. При этом биохимическим исследо­ванием крови фиксируется повышение уровня трансаминаз.

8.Сгущение желчи (сладж-синдром) характеризуется нарушением пассажа­ желчи, в основном по внепеченочным протокам. Сгущение желчи обусловлено, с одной стороны, нарушением транспорта желчных кислот в печени, с другой – экскрецией липидов с желчью. При этом в желчи отмечается­ повышенное содержание кальциевых солей лекарственных препаратов­ . Наиболее часто сладж-синдром развивается при применении цефалоспоринов, в первую очередь цефтриаксона и цефтазидима.

Однако печень относится к органам, способным к регенерации после по­вреждений благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов­ реакции острой фазы и синтезу ряда веществ протекторной при­роды (рис. 1).

Активация клеток с фиброгенерирующей

активностью – клеток Купфера, липоидов, фибробластов, эпителиальных клеток синусоидов и т. п.

Повышение продукции веществ экстрацеллюлярного матрикса – гиалуроновой кислоты,

протеогликанов, ламинина, коллагена

Рис. 1. Процессы, приводящие к фиброзу печени

672

https://t.me/medicina_free

Таблица 1

Активность и стадия фиброза по классификации Metavir

АО – отсутствие активности; А1 – минимальная активность; А2 – умеренная активность; А3 – высокая активность.

Роль окислительного стресса в патогенезе повреждений печени

Практически во всех случаях, независимо от этиологии болезни, общим пато­генетическим звеном служит окислительный стресс. Окислительный стресс – состояние­ , при котором антиоксидантные системы клетки не способны противо­стоять образованию и накоплению в ней свободных радикалов.

Свободные радикалы – это молекулы со свободным, непарным электро­ном. Наличие свободного электрона создает электрохимическую нестабильность­ и придает молекуле «агрессивность». Свободные радикалы, «вырывая» электрон у других молекул, повреждают клеточные белки и мембраны. Атакованная­ «пострадавшая» белковая или липидная молекула, в свою очередь, ста­новится свободным радикалом. В результате развивается перекисное окисле­ние – цепная реакция повреждения клеточных структур.

Выработка активных форм кислорода – обычное явление в процессе клеточного­ дыхания. К категории свободных радикалов, образующихся в клетке в процессе жизнедеятельности, относятся гидроксильные, пероксильные, нитроксильные, алкоксильные, супер- оксиданион-радикалы, перекись водорода и синглетный молекулярный кислород.

673

https://t.me/medicina_free

Содержание свободных радикалов чрезмерно повышается при повреждении печени и воспалении (независимо от этиологии), дефиците антиоксидантов, ги­поксии, в условиях алкогольной интоксикации, воздействии некоторых лекарств.

В условиях воспаления печени источником выработки активных форм кис­лорода служат клетки воспалительного инфильтрата. Катализатором реакций перекисного окисления служат железо и медь. Известно, что при хронических болезнях печени наблюдается повышенное накопление в паренхиме железа; при холестатических заболеваниях – меди.

Свободные радикалы оказывают прямое и опосредованное цитотоксическое действие. Мишенями прямого цитотоксического действия свободных радикалов оказываются клеточные мембраны, внутриклеточные липиды, белковые моле­кулы, ДНК. Повреждение этих молекул сопровождается нарушением структуры и функций органелл, генетическими мутациями, гибелью клетки. Нарушение це­лостности мембран митохондрий приводит к «утечке» цитохрома С в цитоплаз­ му, где он катализирует каскад ферментов апоптоза. Непрямое цитотоксическое действие свободных радикалов ведет к формированию аутоантигенов.

Процессы перекисного окисления и повреждение гепатоцитов тесно взаимосвязаны­ с повышенной продукцией провоспалительного цитокина – туморнекротизирующего фактора-альфа (TNF-α). TNF-α выступает как один из универсальных факторов повреждения паренхимы печени при воспали­тельных и дистрофических процессах различной этиологии. TNF-α вырабатывает­ активированные макрофаги печени и клетки воспалительного ин­фильтрата, способен вызывать программированную гибель (апоптоз) клеток печени. Накопление TNF-α сопровождается разобщением процессов окисле­ния и фосфорилирования в митохондриях клетки, а также накоплением сво­бодных радикалов кислорода.

Окислительный стресс и TNF-α-опосредованный механизм повреждения печени наиболее хорошо изучены при неалкогольном стеатогепатите и вирусных­ гепатитах, алкогольной болезни печени.

Продукты перекисного окисления оказывают стимулирующее воздей­ствие на развитие фиброза печени. Центральную роль в продукции компо­нентов межклеточного матрикса, матриксных протеаз и их ингибиторов в печени­ играют звездчатые клетки. В развертывании процесса фиброзирования ключевыми этапами служат активация звездчатых клеток и их превращение в миофибробласты, продуцирующие межклеточный матрикс. Эти события происходят под действием некоторых биологически активных факторов, сре­ди которых особую роль играют активные формы кислорода.

674

https://t.me/medicina_free

По данным экспериментальных работ, лекарственные формы антиокси­дантов способствуют подавлению воспалительно-некро- тической реакции в печени, торможению развития фиброза, стимулируют процессы регенерации­ и снижают риск злокачественной трансформации гепатоцитов. На осно­вании этих экспериментов предложено использование антиоксидантов (в том числе, растительного происхождения) в лечении различных хронических за­болеваний печени, учитывая общие патогенетические черты их развития.

Билиарная недостаточность

До настоящего времени многие моменты функциональных взаимоотноше­ний печени, желчного пузыря и желчевыделительной системы остаются недостаточно­ изученными и, как следствие, в лечении и профилактике заболеваний в большинстве случаев упускаются из виду (В. А. Максимов и соавт., 2013).

Печень ежедневно выделяет объем желчного секрета, сравнимый с объемом другой биологической жидкости – мочи. Желчеобразование и желчеотделение представляют собой очень сложный процесс, в котором задействована вся система органов пищеварения. Но в клинике изучение состава желчи при заболеваниях­ пищеварительной системы исследуется менее чем в 0,001% случаев. Однако важность данного исследования при патологии органов пищеварения ничуть не меньшая, чем анализ мочи при патологии мочевыделительной систе­мы. Нарушения желчеобразующей и желчевыделительной функций печени, а также и моторной функции билиарного тракта приводят к развитию синдро­ма билиарной недостаточности (В. А. Макси-

мов, 1970, 1975, 2008) (рис. 2).

Согласно современным представлениям, желчеотделение в норме осуществляется­ двумя механизмами: непрерывного образования желчи печенью и выхода желчи в двенадцатиперстную кишку. Во время процесса пищеваре­ния желчь из протоков направляется непосредственно в двенадцатиперстную кишку и не поступает в желчный пузырь. В момент расслабления желчного пузыря небольшое количество печеночной желчи может поступать в желчный­ пузырь. При этом происходит перемешивание желчи, однако вследствие малого размера желчного пузыря и небольшого количества старой желчи гомогенизация желчи в желчном пузыре происходит значительно быстрее. При небольших интервалах в приемах пищи в течение дня периоды опорож­нения и заполнения желчного пузыря могут наслаиваться друг на друга. Таким­ образом, желчный пузырь здорового человека находится в состоянии почти непрерывной деятельности, строго приспособленной к работе пище­варительного аппарата.

675

https://t.me/medicina_free

Нарушение качественного и количественного состава желчи в двенадцатиперстной кишке

Нарушение пищеварения и всасывания жира

Снижение бактерицидности содержимого двенадцатиперстной кишки

Микробное обсеменение двенадцатиперстной кишки

Рис. 2. Виды билиарной недостаточности и ее последствия

Определение понятия билиарной недостаточности было сформулировано В. А. Максимовым в 1968 г. и уточнено в дальнейшем в работах в соавторстве с А. Л. Чернышевым (1986). Были выделены три степени тяжести билиарной не­достаточности при хронических заболеваниях печени органов пищеварения.

К концу ХХ столетия появилось уже множество работ, посвященных билиарной недостаточности.

Проблема вопроса современного лечения заболеваний печени и желчевыво­дящих путей, а также их многочисленных и опасных для жизни больных ослож­нений остается окончательно не решенной и продолжает привлекать внимание широкого круга практических врачей и научной общественности во всем мире.

Вопросы лечения гепатобилиарной патологии достаточно хорошо изучены и изложены в соответствующей литературе, однако большая часть работ посвя­щена лечению какого либо одного заболевания, без учета характерных особен­ностей и взаимоотягощающей патологии со стороны органов, входящих в единую зону функционирования данной системы.

676

https://t.me/medicina_free

Основными принципами, на которых, на наш взгляд, должны основывать­ся терапевтические подходы к данной проблеме, являются строго индивидуальный­ подход и комплексный подход к больному, включающий в себя обязательное­ изучение функционального состояния печени, билиарного тракта, биохимического состава желчи.

Влияние состава желчи на микробиоту

Определение «микробиота» используют для того, чтобы описать популя­цию микроорганизмов, которая населяет определенную область, например кишечник. Данный термин является более предпочтительнымпо сравнениюс термином«микрофлора»,таккак включает не только бактерии, но и вирусы и простейшие. О значении микробиоты в развитии системных расстройств («кишечных токсинов») было известно еще во времена античности, но научное обоснование роли кишечной микробиоты в развитии болезней печени полу­чено только в середине прошлого века, когда была установлена взаимосвязь между печеночной комой и абсорбцией соединений азота из кишечника. Поз­же было обнаружено большое количество бактерий группы кишечной палочки в тонком кишечнике у больных циррозом печени. Роль кишечной микробиоты подтверждена клиническими исследованиями, которые показали, что приме­нение антибиотиков у пациентов с печеночной энцефалопатией (ПЭ) приво­дило к клиническому улучшению. Впоследствии было доказано, что бактерии кишечника связаны с развитием такого осложнения цирроза печени и портальной­ гипертензии, как спонтанный бактериальный перитонит (СБП). Со­гласно последним данным, кишечная микробиота может играть определенную роль в патогенезе или прогрессировании таких печеночных патологий, как алкогольная­ болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), болезнь печени, ассоциирующаяся с недостаточностью кишечника (БПАНК), первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Причинная роль кишечной микробиоты связана либо с прямым влиянием бактерий и их продуктов на выработку воспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (FNO-α), либо с перекрестными реакциями между микробнымиантигенамии компонентамитканейчеловека.В частности,при ПСХ атипичные антинуклеарные цитоплазматические антитела (p-ANCA) реагируют как с в изоформой-5 тубулина нейтрофилов человека, так и с белком­ FtsZ, связанным с делением бактериальных клеток. Воспалительные ме­диаторы играют большую роль в развитии и поддержании гидродинамической циркуляции, характерной для портальной гипертензии, а также в нарушении печеночных функций и гемостаза. Исходя из этих данных, очевидно, что воз­действие на кишечную ми-

677

https://t.me/medicina_free

кробиоту является перспективным направлением лечения болезней печени и профилактики старения.

На состояние микробиоты существенное влияние оказывает состав желчи, вырабатываемой­ гепатоцитами. В случае изменения состава желчи, связанного с нарушением­ функции печени, микробиота изменяется, что приводит к нарушению функции пищеварения и иммунной защиты.

Возрастассоциированные морфологические изменения

впечени

Свозрастом печень – главная биохимическая «лаборатория» организ­ма – претерпевает существенные морфологические и функциональные измене­ния. Уменьшаются ее вес и размеры. Если у людей зрелого возраста печень весит около 1600 г, то в старческом возрасте

еевес уменьшается до 930–980 г. Несмотря на значительное общее снижение веса, в печени происходит относительное уве­личение содержания жира. В стенках кровеносных сосудов наблюдается разной степени выраженности увеличение коллагеновых волокон, количество капилля­ров на единицу площади печени после 60 лет снижается

в3–4 раза, что приво­дит к значительному уменьшению регионарного кровотока. Изменяется также содержание ряда важнейших микроэлементов в печеночных клетках.

Функциональные изменения печени при старении:

–  снижается ее белковообразовательная функция: уменьшается содержание­ альбуминов, увеличивается количество глобулинов;

–  уменьшается синтез нуклеиновых кислот; –  ослабевает гликогенсинтезирующая функция печени, понижает-

ся ее устойчивость к действию ядов; –  снижается функциональная активность гепатоцитов.

Известно шесть механизмов поражения гепатоцита

1.Нарушение плазматической мембраны.

2.Изменение белковотранспортных систем.

3.Лекарственное поражение функциональных структур эндоплазматического ретикулума.

4.Нарушение везикулярных структур гепатоцита.

5.Ингибирование рецепторных механизмов.

6.Нарушение работы митохондрий.

Печень является органом, относительно медленно стареющим. Это обусловлено­ морфофункциональной полноценностью гепатоцитов и сохранно­стью иммунной системы, наблюдающихся в те-

678

https://t.me/medicina_free

чение длительного периода. Начиная со зрелого возраста печень человека претерпевает ряд структур­ных изменений, часть которых носит компенсаторно-приспособительный характер и обеспечивает удовлетворительное функционирование органа в процессе старения. Так, после 50 лет отмечено уменьшение массы печени примерно на 20 %. Это коррелирует с соотношением массы печени человека и тела. В связи с развитием возрастных изменений после 70 лет орган умень­шается на 150–200 г. Атрофия печени отмечается лишь к 8 му десятилетию, значительно варьирует, но не достигает резкой степени выраженности даже у долгожителей. Начиная с 45–50 лет отмечено уменьшение общего числа ге­патоцитов (приблизительно на 6 клеток в поле зрения), в старческом возрас­ те (75–89 лет) – на 3–4 клетки, а у долгожителей (старше 90 лет) – на 5 клеток­ . Наряду с этим в старческом возрасте выявлены увеличение количества и размера лизосом, а также колебания активности лизосомных ферментов. При старении обнаружено повышенное включение липофусцина в гепатоцитах центральных долек с тенденцией к атрофии этих клеток. Изменяются раз­меры митохондрий, растет число вторичных лизосом.

В результате этих деструктивных процессов развиваются следующие патологические состояния:

1.Жировое перерождение печени (стеатозы).

1.1.Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП).

1.2.Алкогольная жировая болезнь печени (АЖБП).

2.Острые и хронические диффузные (то есть, в отличие от очаговых, рас­пространяющиеся на весь орган) воспалительные заболевания печени раз­личной этиологии (гепатиты).

3.Фиброз печени.

4.Цирроз печени.

Понятие гепатопротекции и ее практическое значение

вантивозрастной медицине

Вклассификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) всех лекарственных средств нет такой категории, как «гепатопротекторы», есть раздел «Препараты для лечения заболеваний печени

ижелчевыводящих путей­ » – код А05.

Гепатопротекторы – лекарственные средства, повышающие устойчи­вость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов, усиливающие их детоксицирующие функции, а также способствующие вос­становлению функций печени после влияния различных повреждающих факторов (табл. 2).

679

https://t.me/medicina_free

Действие гепатопротекторов направлено на:

•восстановление гомеостаза в печени;

•повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов;

•нормализацию функциональной активности;

•стимуляцию в печени процессов регенерации.

Известно до 1000 препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, обладающих отдельными свойствами патогенетической направленно­сти для лечения патологии гепатобилиарной системы.

Среди них выделяют гепатопротекторы – вещества, препятствующие по­вреждающему воздействию экзогенных или эндогенных факторов на печень, усиливающие ее функцию и способствующие репаративным процессам в гепатоцитах.

Критерии «идеального» гепатопротектора, по R. Preisig (1970):

•достаточно полная абсорбция;

•наличие эффекта «первичного прохождения» через печень;

•выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;

•возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;

•подавление фиброгенеза;

•стимуляция регенерации печени;

•естественный метаболизм при патологии печени;

•экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

•отсутствие токсичности.

В таблице 2 представлена современная версия проф. В. А. Максимова об «идеальном» гепатопротекторе.

ЛАЕННЕК – гидролизат плаценты человека Состав Лаеннека

1. Цитокины (активные центры) 1.1. Факторы роста клеток (всего 36):

HGF (ФРГ фактор роста гепатоцитов) NGF (ФРН фактор роста нервов)

EGF (ФРЭ фактор роста эпидермальный)

FGF (ФРФ фактор роста фибробластов) CSF (ФРК фактор роста колоний)

IGF (ИФР инсулиноподобный фактор роста) TGF (ТФР трансформирующий фактор роста) VEGF (ФРСЭ фактор роста эндотелия сосудов)

680

https://t.me/medicina_free