Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 221

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

Сообщалось о связи между наличием в крови IgA аКЛ с основны ми клиническими проявлениями АФС, то есть тромбозами и акушер ской патологией, а также более редкими признаками, например, язва ми голени, сетчатым ливедо, поражением клапанов сердца, легочной гипертензией и нейропсихическими нарушениями49. Наряду с СКВ и АФС, аФЛ класса IgA обнаруживают при многих заболеваниях, в том числе при РА, синдроме Шегрена, системной склеродермии, кожном лейкоцитокластическом васкулите, увеите, некоторых вирусных ин фекциях, синдроме Гийена—Барре, ассоциированном с HTLV 1 спас тическом парапарезе.

Подклассы IgG аКЛ

Изучение распределения аФЛ по подклассам имеет большое значение для определения их патогенетической активности. Известно, что под классы IgG различаются по способности активировать систему компле мента и по связыванию с Fcγ рецепторами мононуклеарных клеток53. Распределение IgG антител по подклассам зависит от свойств антигена: белковые антигены вызывают Т зависимый синтез антител изотипов IgG1 и IgG3, а углеводородные антигены — Т независимый синтез анти тел изотипа IgG353.

Данные, касающиеся распределения подклассов IgG аКЛ, проти воречивы. По мнению одних авторов, аКЛ чаще относятся к изотипам IgG1 и IgG354 56, а по данным других, развитие АФС связано с синтезом аКЛ подкласса IgG257 59. Существуют данные о том, что аКЛ подклас са IgG2 чаще и в более высоком титре обнаруживаются именно у IgG β2 ГП I позитивных пациентов, чем у β2 ГП I негативных. При этом β2 ГП I чаще принадлежат именно к подклассу IgG2. Обнаружение аКЛ подклассов IgG2 и IgG3 коррелирует с артериальными тромбоза ми, а IgG2 и IgG3 β2 ГП I — c венозными.

Как уже отмечалось, IgG2 ответ обычно является Т независимым. Полагают, что синтез анти β2 ГП I запускается углеводородным компо нентом β2 ГП I, стимулирующим В лимфоциты. Однако расщепление β2 ГП I N глюконазой не влияет на связывание антител с β2 ГП I. По

скольку димеризация β2 ГП I на фосфолипидной мембране приводит к

221

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 222

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

аффинности аβ2 ГП I, нельзя исключить, что формирова эпитопов может вызвать Т независимый иммун

.

к протромбину (аПТ)

определения аПТ в принципе не отличается от метода опре аβ2 ГП I, поскольку в обоих случаях антиген эффективно только с активированным полистиролом60. Недавно ме аПТ был усовершенствован путем иммобилизации

фосфатидилсерине (аПТ/ФС)61. Частота обнаружения и уро аПТ/ФС лучше коррелирует с обнаружением ВА и клинически АФС, чем аПТ62, 63. Полагают, что аПТ могут распоз "скрытый" эпитоп или неоантиген, формирующийся в процес ПТ с анионными ФЛ, или могут представлять собой антитела, взаимодействующие с протромбином за

бивалентного связывания64. По данным T. Akimoto et al.65, аПТ главным образом с фрагментом 1, реже с комплексом фраг

+ α тромбин.

антитела

антитела к другим фосфолипидсвязывающим белкам (бе белок S и аннексин V), как и аβ2 ГП I, и аПТ, выявляются только антигена на полистироловом носителе (таблица что они реагируют не с "нативными", а с конформацион

эпитопами этих молекул4.

8.3. Частота обнаружения различных аФЛ у 168 больных СКВ66

222

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 223

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

При интерпретации результатов определения антител к другим фос фолипидсвязывающим белкам необходимо иметь в виду возможность перекрестной реактивности аФЛ. Полагают, что независимо от того, ка кой антиген иммобилизован на твердой фазе, аФЛ фактически распозна ют одну общую для всех антигенную детерминанту4. Например, имеются данные о том, что N терминальный участок протромбина имеет выра женную гомологию с другими витамин К зависимыми белками.

Клиническое значение аФЛ

Наиболее часто (и в высокой концентрации) аФЛ выявляется при СКВ. При других заболеваниях они обычно присутствуют в низком тит ре. Не случайно именно при СКВ наблюдается тесная связь между обна ружением аФЛ и основными клиническими проявлениями АФС19, 67 70

(таблица 8.4).

Таблица 8.4. Связь аФЛ с тромботическими осложнениями, тромбоцитопеB нией и акушерской патологией при СКВ40

В результате анализа опубликованных результатов 21 исследова ния, включавших 1428 больных с СКВ и волчаночно подобными синдромами, было установлено, что аФЛ обнаруживаются у 39% больных, а тромботические нарушения — в 24% случаев. Развитие тромбоза достоверно чаще отмечено у больных с аФЛ (42%) по срав нению с больными, не имевшими аФЛ в крови (13%). Анализ резуль татов обследования 869 больных СКВ (13 исследований) показал, что общая частота обнаружения аФЛ составила 47%. Рецидивирующая тромбоцитопения обнаружена у 23% пациентов, причем она досто верно чаще развивалась у больных с аФЛ (38%) по сравнению с боль

ными без аФЛ (11%).

223

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 224

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

результаты были получены при сопоставлении частоты нарушений и тромбоцитопении у больных, имевших в ВА и/или аКЛ, и у больных, не имевших этих аутоантител. Так,

вВА позитивной группе наблюдались у 51%, а в ВА негатив

у14% больных. Подобная закономерность прослеживалась и при аКЛ (соответственно в 31 и 12% случаев) (p<0,0001).

развивалась соответственно у 55% больных с ВА и

ВА (p<0,0001), у 29% пациентов с аКЛ и у 9% — без аКЛ

.

стойкое увеличение концентрации аФЛ более четко с клиническими проявлениями АФС, чем низкий уро антител. Увеличение уровня аКЛ классов IgG и IgM на каждые

. GPL/MPL связано с увеличением риска тромботических ос на 5—7%71. При сравнении больных, у которых в крови бы аутоантитела одного типа, с больными, имевшими различных антител (например, только аКЛ vs аКЛ в соче с ВА или только аКЛ vs аКЛ в сочетании с ВА и аβ2 ГП I), уда

установить, что одновременное обнаружение нескольких типов связано с увеличением риска тромбоэмболических осложнений —70%.

всыворотках больных АФС часто обнаруживают и ВА, и аКЛ (до

уряда больных выявляется только какой либо один тип

6, 72 (таблица 8.5).

8.5. Распространенность различных аФЛ у 1000 пациентов с АФС72

224

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 225

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

По данным J. Musial и соавт.16, которые для оценки клинического зна чения аФЛ использовали ROS анализ (см. выше), IgG аКЛ были более чувствительным и специфичным маркером тромбозов и акушерской па тологии, чем IgM аКЛ. Хотя ВА также тесно ассоциировался с тромбозм (ОР=3,04) и особенно акушерской патологией (ОР=8,7), связь с этими проявлениями была наиболее сильной у IgG аКЛ.

Недавно M. Galli и соавт.73 провели системный анализ публикаций, посвященных изучению связи между обнаружением аФЛ и развитием основных клинических проявлений АФС. Они проанализировали ис следования за период с 1988 по 2000 гг., из них 11 исследований — "слу чай—контроль", 9 — проспективных, 3 — одномоментных и 2 — амбис пективных. Все исследования включали 4184 пациента (большинство без СКВ, но с аФЛ) и 3151 лицо контрольной группы. В 20 исследовани ях, посвященных сравнительной ценности ВА и аКЛ, было установлено, что обнаружение ВА ассоциируется с развитием тромбозов (ОР=5,71— 9,4), в то время как связь между обнаружением аКЛ и тромбозами была недостоверной. Кроме того, выявление ВА ассоциировалось с тромбо зом глубоких вен и мозговым инсультом (ОР 4,09—16,2). В 16 исследо ваниях (3205 пациентов в основной и 2469 — в контрольной группе) оце нивали клиническое значение аКЛ. Установлено, что обнаружение IgG аКЛ связано с развитием тромбозов (ОР=3,66), особенно при выявле нии высоких (> 33—40 GPL) титров IgG аКЛ.

Таким образом, ВА и IgG аКЛ (в высоком титре) являются факторами риска тромботических осложнений46, 47, 71.

С целью изучения клинического значения различных изотипов аКЛ на ми исследованы сыворотки 210 больных СКВ с АФС или без АФС70. В це лом по группе увеличение концентрации хотя бы одного изотипа аКЛ бы ло обнаружено у 109 (49%) пациентов, наиболее часто обнаруживали IgG аКЛ (в 34% случаев), реже — IgM аКЛ (24%) и IgA аКЛ (16%). У 13% боль ных одновременно находили IgG аКЛ и IgA аКЛ, а у 14% — аКЛ классов IgG и IgM. У 10% пациентов в сыворотках обнаруживали аКЛ классов IgM и IgA. У 8% пациентов отмечалось увеличение концентрации всех трех изо типов аКЛ. Наиболее значимые взаимосвязи между обнаружением аКЛ и

клиническими проявлениями АФС при СКВ суммированы в таблице 8.6.

225

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 226

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Таблица 8.6. Связь между изотипами аКЛ и тромбозами при СКВ

Как видно из таблицы 8.6, тромботические осложнения наиболее часто развивались у пациентов с увеличенной концентрацией IgG и IgM и всех изотипов аКЛ (ОР=7,11). Изолированное увеличение уровня IgM и IgA аКЛ реже было связано с развитием тромбозов, чем увеличение титров IgG аКЛ. Кроме того, по нашим данным, частота развития тромбозов досто верно увеличивалась по мере возрастания уровня IgG аКЛ.

Важные результаты получены нами при изучении аФЛ при СКВ у

мужчин (глава 6). Всего было обследовано 72 пациента, у которых тром

226

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 227

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

ботические осложнения достоверно были связаны с гиперпродукцией аФЛ. Так, IgG aКЛ выявлены у 17 (89,5%) из 19 больных с тромбозами и только у 16 (28,6%) из 56 больных без тромбозов (p<0,01). Особенно су щественная связь прослеживалась между тромботическими нарушения ми и умеренно/высокопозитивным уровнем IgG aКЛ класса IgG (p<0,01). Увеличение титров IgG aКЛ достоверно ассоциировалось с ве нозными тромбозами (p<0,0001) и тромбоцитопенией (p<0,05). Интерес но, что IgG аКЛ были обнаружены у всех 5 больных с тромбозом коро нарных артерий, причем в 3 случаях наблюдался высокопозитивный уро вень антител, в то время как среди 3 больных с церебральными тромбо зами IgG аКЛ выявлены у 1 больного, а у остальных — только IgM аКЛ. Развитие хореи отмечено только в IgG аКЛ позитивной группе больных. Поражение клапанного аппарата сердца также чаще наблюдалось у боль ных с высокопозитивными уровнями аКЛ класса IgG. Частота обнаруже ния аКЛ класса IgM у больных с тромбозами (47,4%) была достоверно выше, чем у больных без тромбозов (16,1%), (p<0,05), однако связи меж ду степенью позитивности и частотой тромбозов не прослеживалось. По вышение уровня IgM аКЛ достоверно коррелировало с развитием мигре ни (p<0,05) и асептических некрозов костей (p<0,05). Поражение клапа нов сердца чаще наблюдалось у больных с умеренно/высокопозитивным уровнем IgG аКЛ класса IgM, чем у больных с отрицательными результа тами определения аКЛ (различия приближаются к уровню статистичес кой достоверности). Одномоментное увеличение концентрации обоих изотипов аКЛ отмечено у 7 из 19 больных с тромбозами и лишь у 4 из 56 больных без тромбозов (p<0,01). Необходимо отметить, что другие кли нические проявления, характерные для СКВ, не коррелировали с резуль татами определения аКЛ.

У больных с положительными результатами определения ВА частота артериальных тромбозов (21,4%), тромбоцитопении (32,1%) и хроничес ких язв ног (21,4%) была достоверно выше, чем у больных без ВА (2,7, 5,4

и2,7% соответственно, p<0,05 во всех случаях).

Вдругом нашем исследовании изучали чувствительность и специфич ность аКЛ и аβ2 ГП I у 115 больных, включая 19 пациентов с первичным

АФС, 23 пациента с СКВ и АФС и 73 пациента с СКВ без АФС74.

227

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 228

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

видно из таблицы 8.7, IgG аβ2 ГП I были более чувствительным и маркером АФС и тромбозов, чем IgG аКЛ, однако эти раз

были статистически не достоверными (p>0,05 во всех случаях).

8.7. Чувствительность и специфичность IgG аКЛ и β2BГПBI класса IgG

нашего исследования хорошо согласуются с материалами авторов, касающимися чувствительности и специфичности аКЛ и

для диагностики АФС22, 41, 75 82.

другие авторы выявили более высокую чувствительность IgG сравнению с aβ2 ГП I класса IgG при вторичном АФС, связан СКВ83, 84. По данным O. Amengual и соавт.75, чувствительность IgG группе больных СКВ с АФС (n=71) составила 70,4%, а чувстви aβ2 ГП I класса IgG — только 53,5%. D. Detkova и соавт.83 об 42 больных первичным АФС и СКВ с АФС. Авторы обнаружи аКЛ в 95%, а aβ2 ГП I класса IgG — в 86% случаев. Эти различия

зависеть от выбранного уровня позитивности IgG аКЛ и аβ2 ГП I IgG, подбора больных АФС и от методических особенностей оп аФЛ. Например, по данным R. Roubeu и соавт.82, при уровне IgG аКЛ 10 GPL чувствительность этих антител составила не отличалась от чувствительности аβ2 ГП I класса IgG. При уров 20 GPL чувствительность IgG аКЛ составила 35% и бы

чем чувствительность аβ2 ГП I класса IgG (22%). При СКВ без aβ2 ГП I класса IgG обнаруживали реже, чем IgG аКЛ. Поэтому aβ2 ГП I класса IgG для АФС (83,8%) была выше, чем IgG аКЛ (73,5%). По данным D. Detkova и соавт.83, кото 32 больных СКВ без АФС, специфичность aβ2 ГП I

IgG составила 91%, а IgG аКЛ — 75%. В исследовании O. Amen

228

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 229

ГЛАВА 8. Клиническое значение антифосфолипидных антител

gual и соавт.75, включавшем 49 больных СКВ без АФС, специфичность aβ2 ГП I была 96%, а IgG аКЛ — 75%. Согласно результатам R. Roubey и соавт.82, специфичность aβ2 ГП I класса IgG составила 82%, а специфич ность IgG аКЛ — 43%. АФС был диагностирован только у 10% пациентов с изолированным увеличением аКЛ и у 67% — с изолированным увели чением уровня аβ2 ГП I. По данным E.N. Harris и соавт.84, специфич ность aβ2 ГП I класса IgG для диагностики АФС составила 82%. По дан ным других авторов, если уровень позитивности аβ2 ГП I составлял 9 УЕ/мл, положительные результаты анализа были получены у всех паци ентов с АФС, у 5% больных СКВ без АФС, у 1% больных с инсультом, 13% больных инфекционным мононуклеозом, 10% пациентов с ВИЧ инфекцией и у 8% — с ложноположительной реакцией Вассермана. При уровне позитивности аКЛ 15,1 GPL аβ2 ГП I позитивными оказались все пациенты с АФС, 30% больных CКВ без АФС, 88% больных с ВИЧ инфекцией, 94% — с сифилисом, 62% — с инфекционным мононуклео зом, 9% больных с ревматоидным фактором в крови, 74% — с ложнопо ложительной реакцией Вассермана и 47% — с инсультом40. По данным S. Najmey и соавт.85, аβ2 ГП I были обнаружены у 81% пациентов с одним симптомом АФС и у 92% больных, имевших два и более клинических проявлений АФС.

По нашим данным, определение IgG аКЛ и IgG aβ2 ГП I имеет сходную чувствительность в отношении тромбозов (54,5 и 58,1%), од нако специфичность aβ2 ГП I класса IgG несколько выше (84,6%), чем специфичность IgG аКЛ (72,7%). По данным D. Horbach и со авт.64, обследовавших 75 больных СКВ, чувствительность IgG аКЛ и aβ2 ГП I класса IgG при тромбозах составляла соответственно 55% и 29%, специфичность — 72% и 82,6%. У 6 больных с клиническими проявлениями АФС были обнаружены только aβ2 ГП I класса IgG. Сходные результаты, указывающие на относительно низкую частоту изолированного выявления aβ2 ГП I класса IgG при АФС, приводят и другие авторы22, 86, 97.

По нашим данным, только у 4 больных АФС были обнаружены IgG аКЛ при отсутствии aβ2 ГП I класса IgG. D. Detkova и соавт.83 также со

общали о 6 больных АФС, позитивных только по аКЛ. Можно полагать,

229

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 230

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

с такой специфичностью обладают способностью реаги только с неоантигеном, образующимся в процессе взаимодейст 2 ГП I с кардиолипином (но не антигенными детерминантами экспрессирующимися при его иммобилизации на твердую фа распознают бычий, а не человеческий β2 ГП I, или являются аКЛ, обладающими протромботической актив 2. При этом не было выявлено существенных различий в спект

проявлений АФС у больных с изолированным увеличе концентрации аКЛ и/или аβ2 ГП I и пациентами с повышенным

обоих антител.

образом, aβ2 ГП I класса IgG — ценный дополнительный мар

.При наличии у пациентов характерных клинических призна

иотрицательных результатов определения аКЛ и ВА в стандарт тестах целесообразно определять aβ2 ГП I для под

диагноза АФС. Однако для более точной диагностики АФС одновременное определение аКЛ с помощью стандарти

β2 ГП I зависимого ИФМ и аβ2 ГП I.

с акушерской патологией

аФЛ связана с развитием нескольких форм патоло

(глава 7).

исследованиях (554 больных СКВ) частота выявления аФЛ соста а акушерской патологии — 25%. При этом акушерская патоло чаще встречалась у беременных с аФЛ (38%), чем без аФЛ у 36% беременных с ВА и у 13% без ВА (p<0,0001), у 39% беремен

аКЛ и 18% больных без аКЛ (p<0,0001)19. Особенно характерно раз патологии беременности для женщин, страдающих СКВ и имею

титры аФЛ88, 89.

данные о клиническом значении аФЛ в общей популяции лиц беременности более противоречивы. Хотя синтез аФЛ ассо

спотерей плода (на 10 й неделе беременности и позже), воз

спреэмбриональными (на сроке менее 6 недель беременности) и потерями (6—9 недель беременности)90, 91, различные

патологии беременности и особенно ранняя потеря плода могут

230