Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 151

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

•Мультиинфарктная деменция

•Некрозы кожи

•Аваскулярный некроз костей

•Легочная гипертензия

•Тромбоз подключичной вены

•Острая энцефалопатия

•Рестенозы после АКШ

•Поражение ЖКТ***

•Тромбоз артерий сетчатки

•Инфаркт селезенки

•Легочный микротромбоз

•Нейропатия зрительного нерва

Частота менее 1%

•Транзиторная амнезия

•Тромбоз мозговых вен

•Церебральная атаксия

•Внутрисердечный тромбоз

•Инфаркт поджелудочной железы

•Синдром Аддисона

•Поражение печени****

•Тромбоз вен сетчатки

•Кровоизлияния в ногтевое ложе

•Послеродовой кардиопульмональный синдром

•Другие типы поражения легких*****

*Симптомы расположены по частоте

**Тромбоз клубочков, инфаркт почек, тромбоз почечных артерий, тромбоз почечных вен

***Ишемия пищевода и кишечника

****Синдром Бадда Киари, тромбоз мелких почечных вен

*****Острый респираторный дистресс синдром взрослых, легочные геморрагии, тромбоз легочной артерии

Сходные данные о частоте и спектре клинических проявлений АФС получены и нами — в результате длительного наблюдения 189 пациентов

(таблица 7.3).

151

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 152

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

7.3. Клинические признаки АФС у 189 пациентов (собственные данные)

аборты: в числителе — число женщин со спонтанными абортами в анамнезе;

— число женщин, имевших беременности на фоне заболевания

тромбозы

тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних ко

— наиболее частое проявление АФС, в том числе в дебюте

.В общей популяции аФЛ выявляются примерно у 10%

свенозными тромбозами (глава 1). При АФС частота ве тромбозов колеблется от 29 до 55% в течение 6 лет наблюде

. У половины больных развиваются тромбоэмболии легочных

13 15.

обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей,

— в печеночных, портальных, поверхностных венах и др. Ха повторные эмболии легочных артерий из глубоких вен нижних

. Иногда это приводит к развитию легочной гипертензии. (чаще при первичном, чем вторичном) — вторая по частоте причи Бадда Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников

приводить к надпочечниковой недостаточности.

152

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 153

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

Артериальные тромбозы

Артериальные тромбозы в целом встречаются реже, чем венозные. Они проявляются ишемией и/или инфарктами мозга, коронарных арте рий, нарушениями периферического кровообращения. Наиболее частой локализацией тромбоза (в 50% случаев) являются мозговые, реже коро нарные артерии. К редким проявлениям АФС относится тромбоз круп ных артерий16 19, а также восходящего отдела аорты (с развитием синдро ма дуги аорты) и брюшной аорты20 23.

Рецидивы тромбозов

Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидиви рования венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с пер вым тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы, как правило, происходят в венозном русле24. В ис следовании S. Schulman и соавт.25, которые наблюдали 412 пациентов с первым эпизодом венозного тромбоза, было установлено, что повторные тромбозы развивались в два раза чаще у лиц с позитивными результата ми определения аКЛ (в 29% случаев), по сравнению с аКЛ негативными пациентами (14%). По данным проспективного исследования, включав шего 360 пациентов с АФС, за 4 года повторные тромбозы развились у 39 (9%) больных24. По данным S.R. Levine и соавт.26, наблюдавших 81 паци ента с АФС, повторный ишемический инсульт отмечен у 31% пациентов. У пациентов с высоким уровнем IgG аКЛ в сыворотке (>100 GPL) по вторные нарушения мозгового кровообращения развивались в более ранние сроки, чем у пациентов с низким уровнем аФЛ.

Поражение ЦНС

Наличие в крови аФЛ связано с чрезвычайно широким спектром па тологии центральной и периферической нервной системы. Поражение нервной системы относится к наиболее частым и тяжелым (потенциаль но смертельным) проявлениям АФС и включает6, 27, 28:

•транзиторные ишемические атаки;

•ишемический инсульт;

153

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 154

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

ишемическую энцефалопатию; мозговых вен;

склероз;

миелит; внутричерепную гипертензию;

неврологические синдромы; тугоухость;

Гийена Барре; общую амнезию;

синдромы;

гипертонус;

нарушения;

психиатрические заболевания;

.

подробно проблемы неврологических нарушений при АФС

вмонографии Л.А. Калашниковой6.

итранзиторные ишемические атаки (ТИА) — вторые по час венозных тромбозов клинические проявления АФС29, 30.

причиной поражения ЦНС является тромбоз мозговых арте приводит к ишемии мозга, однако выделяют ряд невроло

инейропсихических проявлений, связанных с другими меха

. Например, у пациентов с хореей очаговые изменения при КТ

не выявляются31, 32.

ишемии мозга (обычно очаговой) могут быть транзиторны приходящими. Их рецидивирование ведет к мультиинфарктной де

. Клинически ТИА проявляются потерей зрения33, транзиторны

154

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 155

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

ми парестезиями34, двигательной слабостью, головокружением, транзи торной общей амнезией35 и нередко за много недель и даже месяцев предшествуют инсульту.

Ишемический инсульт может быть изолированным, но чаще множе ственным и рецидивирующим36. Чаще в процесс вовлекается средняя мозговая артерия, однако описано поражение любых сосудов мозга37.

Мультиинфарктная деменция проявляется когнитивными нарушени ями, снижением способности к концентрации внимания и памяти и дру гими неспецифичными для АФС симптомами. Поэтому ее нередко труд но дифференцировать от болезни Альцгеймера, сенильной деменции, метаболического (или токсического) поражения мозга.

Иногда ишемия мозга связана с тромбоэмболией, источником кото рой служат клапаны и полости сердца или внутренняя сонная артерия. В целом частота ишемического инсульта выше у пациентов с поражени ем клапанов сердца (особенно левых отделов)38 40.

При МРТ мозга у пациентов с АФС ассоциированным ишемическим инсультом обычно выявляют кортикальные дефекты, соответствующие поражению крупных артерий. Реже обнаруживают небольшие очаги по вышенной плотности в белом веществе мозга, связанные с поражением мелких артерий. Следует, однако, подчеркнуть, что эти изменения не яв ляются специфичными для АФС. Их иногда трудно дифференцировать от проявлений рассеянного склероза. Поэтому можно предположить, что в основе этих изменений лежит не тромбоз мелких сосудов, а деми елинизация41.

Эпи синдром

Связь между аФЛ и развитием эпи синдрома описана очень многими авторами42 45. Развитие эпи синдрома коррелирует с титрами IgG аКЛ (но не IgM). По данным H.H. Liou45, который обследовал 252 пациента с СКВ, относительный риск развития эпи синдрома у пациентов с высоки ми титрами аКЛ составил 3,7. Это дает основание рассматривать эпи син дром как ведущее нейропсихическое проявление АФС при СКВ.

Хотя, в принципе, синтез аФЛ может быть связан с приемом противо

эпилептических препаратов, D. Verrot и соавт.46 обследовали 163 пациен

155

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 156

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

и выявили аФЛ у 20% — независимо от типа эпилепсии противоэпилептических препаратов. В исследовании J.T.

исоавт.47 установлено, что частота обнаружения IgG аКЛ выше у

свпервые развившейся эпилепсией (21%) по сравнению с па без эпилепсии (7%). А у пациентов с локализованной формой IgG аКЛ выявляли чаще (в 17% случаев), чем при генерализо

эпилепсии (8%). Примечательно, что уровень IgM аКЛ тоже был выше у пациентов с различными вариантами судорожного (60% — при локализованной, 42% — при генерализованной и

при впервые выявленной эпилепсии), по сравнению с контроль (7%).

боли

боли традиционно рассматриваются как одно из наиболее клинических проявлений АФС. При АФС характер головных бо от классических интермитирующих мигренозных болей до невыносимых болей. Однако данные, касающиеся связи болями и аФЛ, в популяции противоречивы14, 48, 49. Это связано с мигренозные боли чрезвычайно широко распространены, а аФЛ достаточно редко. Головные боли не всегда носят истинно характер и могут предшествовать развитию ТИА или ин 50. Полагают, что аФЛ в большей степени связано с "мигреноподоб

проявлениями, чем с истинной "мигренозной" головной болью51 53. G. Sanna и соавт.54, аФЛ (особенно IgG аКЛ) ассоциируются головными болями при СКВ, но не с каким либо опре

типом головной боли или мигренью.

дисфункция

нарушения варьируют от минимального когнитивного до тяжелой мультиинфарктной деменции. Самая частая жалоба

—нарушение памяти, трудность концентрации внимания. "скрытых" форм когнитивной дисфункции во многом свя

широким применением нейрофизиологических опросников в про

обследования пациентов с СКВ. Связь между когнитивной дис

156

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 157

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

функцией и аФЛ доказана в процессе многочисленных исследований55, 56, в том числе проспективных57, 58. По данным S.D. Denburg и соавт.56, ког нитивная дисфункция встречается у ВА позитивных пациентов в 2—3 раза чаще, чем у ВА негативных. По данным S. Menon и соавт.58, которые длительно наблюдали 45 пациентов с СКВ, стойкое увеличение концен трации IgG аКЛ (в течение 2—3 лет наблюдения) ассоциируется со зна чительным нарушением когнитивной функции. В своем 5 летнем про спективном исследовании J.G. Hanly и соавт.57 проанализировали связь между когнитивной функцией и аКЛ. Оказалось, что у пациентов со стойким увеличением уровня IgG аКЛ наблюдается замедление психо моторных реакций. При этом не было обнаружено связи между отрица тельной динамикой когнитивной функции и уровнем антител к ДНК. Следовательно, нарушение когнитивной функции развивается независи мо от активности СКВ.

Деменция

При хроническом мультифокальном поражении мозга, связанном с рецидивированием нарушений мозгового кровообращения, нередко раз вивается мультиинфарктная деменция59 61. Деменция обычно проявляет ся потерей когнитивных функций, снижением способности выполнять повседневную работу, нарушением способности к концентрации, ослаб лением памяти и др. Мультиинфарктную деменцию при АФС практиче ски невозможно дифференцировать от болезни Альцгеймера, сенильной деменции, метаболического/токсического поражения мозга. При мор фологическом исследовании ткани мозга обнаруживается тромботичес кая окклюзия сосудов, выраженная гиперплазия эндотелия артериол. Это свидетельствует не о воспалительном характере васкулопатии, а о ее связи с тромбозом мелких сосудов62. Описан пациент (мужчина 55 лет) с АФС, страдающий прогрессирующей деменцией. При изучении метабо лизма глюкозы и кровотока с помощью ПЭТ у этого больного было вы явлено диффузное нарушение утилизации глюкозы в коре головного мозга в сочетании с нарушениями артериальной перфузии, а при МРТ были обнаружены атрофия мозга и умеренное количество участков с по

вышенной интенсивностью сигнала в белом веществе мозга. Эти данные

157

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 158

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

о том, что АФС ассоциированная деменция сопровож потерей нейронов в коре головного мозга, которая преимущест связана с тромбозом мелких сосудов.

психиатрические нарушения

АФС описано развитие психозов и депрессии. Однако обнаруже может быть во многом связано с лекарственными аутоиммун

реакциями на прием нейролептиков.

— хорошо известное проявление СКВ, встречающееся пример —3% пациентов.

данные о том, что хорея значительно чаще развивается при АФС, чем без АФС63 65. По данным литературы, из 50 пациентов с хо АФС66 у 58% была "классическая" СКВ, у 12% — "волчаночно подоб синдром и у 30% — первичный АФС. У 20% больных хорея развилась после начала приема эстрогенсодержащих пероральных контрацепти большинства пациентов (66%) был только один эпизод хореи, двусто

хорея отмечена у 55% больных. При КТ признаки перенесенного инсульта были выявлены только в 35% случаев.

склероз

рамках АФС описано развитие симптомокомплекса, напоминаю рассеянный склероз41, 67, 72. Однако данные о связи аФЛ и рассеян склероза неоднозначны. Рассеянный склероз — аутоиммунное за при котором нередко обнаруживают увеличение титров АНФ 68. По данным D. Karussis и соавт.69, у 100 пациентов с "атипичны рассеянного склероза отмечена необычно высокая

обнаружения аФЛ. У подавляющего большинства аФЛ позитив наблюдался довольно стереотипный набор клинических включающий прогрессирующую миелопатию, спинально симптомы и оптический нейромиелит, головные боли. Недав J. Cuadrado и соавт.41 проанализировали результаты клинического и

обследования 27 пациентов с предполагаемым диа

158

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 159

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

гнозом "рассеянный склероз". Оказалось, что у 8 пациентов имел место первичный АФС, а у 6 — вторичный АФС (в сочетании с СКВ). Пациен ты с АФС и рассеянным склерозом достоверно не различались по лабо раторным показателям и данным МРТ. Примечательно, что у пациентов с первичным АФС наблюдалась очень хорошая положительная динами ка неврологических нарушений на фоне антикоагулянтной терапии, а при вторичном АФС эффект был не столь значительным. Таким образом, неврологические проявления АФС могут практически не отличаться от таковых при рассеянном склерозе. На основании этих результатов опре деление аФЛ было рекомендовано всем пациентам с подозрением на рассеянный склероз, однако в другом исследовании было показано, что аФЛ (аКЛ и/или аβ2 ГП I) обнаруживают у трети пациентов с предпола гаемым диагнозом "рассеянный склероз"70. При этом частота аФЛ при рассеянном склерозе была существенно выше, чем у пациентов с идио патическим ишемическим инсультом, при котором, как уже отмечалось, также нередко обнаруживают аФЛ. Не отмечено связи между аФЛ и ка кими либо особенностями клинической картины рассеянного склероза. Это позволило сделать вывод, что определение аФЛ не подходит для дифференциальной диагностики АФС и рассеянного склероза. Сходные выводы сделали J. Sastre Garriga и соавт.71, которые, обследовав 259 па циентов с рассеянным склерозом и 51 здоровых доноров, обнаружили аФЛ (аКЛ, аβ2 ГП I или аПТ) в 6 случаях. Какие либо отличия между аФЛ позитивными и аФЛ негативными больными не выявлены. По мнению авторов, определять аФЛ целесообразно только при наличии клинических симптомов, позволяющих заподозрить АФС, но не в общей популяции пациентов с рассеянным склерозом. Тем не менее, по мне нию G. Sanna и соавт.27, некоторым пациентам с АФС ставится непра вильный диагноз "рассеянный склероз", что может неблагоприятно вли ять на выбор терапии, а следовательно, и на прогноз болезни. Такие при знаки, как острое начало, быстрая динамика симптомов (особенно поте ря зрения), атипичные неврологические нарушения (головные боли, эпи припадки) должны заставить предположить АФС. Таким образом, в определенной группе пациентов с рассеянным склерозом, по крайней

мере у лиц с атипичным его течением, следует определять в крови аФЛ.

159

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 160

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

миелит

между аФЛ и поперечным миелитом описана очень мно авторами73 75. По данным C. Lavalle и соавт.73, аФЛ были обнаруже из 12 пациентов с СКВ, у которых развился поперечный миелит,

— имела место ЛПРВ.

внутричерепная гипертензия

внутричерепная гипертензия (син. pseudotumor cere повышением внутричерепного давления, которое не сдавлением опухолью, нарушениями оттока спинномозго или очаговыми изменениями мозга. Термин "идиопатиче

подчеркивает необходимость исключения внутричерепного тром синусов. Идиопатическое внутричерепное кровоизлияние связано с аФЛ; в частности, оно может быть первым проявлени

. Истинная его распространенность неизвестна. J. Sussman и со обнаружили аФЛ у 11 (29%) из 38 пациентов с идиопатической вну гипертензией, однако только у 4 пациентов не было других АФС или тромбоза синусов. R.R. Leker и соавт.77 обнаружи у 6 (43%) из 14 пациентов с идиопатической внутричерепной ги однако связи между клиническими проявлениями и наличи

не отмечено. В ретроспективном исследовании A. Kesler и со обнаружили более низкую частоту аФЛ (8,1%) при идиопатической

гипертензии, чем в других исследованиях.

тугоухость

нейросенсорной тугоухости с АФС подтверждена во многих 79 82. E. Toubi и соавт.81 обследовали 30 пациентов, у 11 из внезапно развилась глухота, а у 19 — прогрессирующая нейро тугоухость. АФЛ были обнаружены у 27% пациентов в низ умеренном титре. Высказано предположение о патогенетичес аФЛ, по крайней мере у некоторых больных, и о необхо проведения антикоагулянтной терапии. По данным M. и соавт.82, нейросенсорная тугоухость может быть первым

АФС.

160