Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 171

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

* n — число больных; у одного больного возможно поражение нескольких костей

Патология беременности

Напомним, что неблагоприятные исходы беременности классифици руются следующим образом:

•Аборт, спонтанный или искусственный, до 20 й недели беременности. В первом триместре аборт развивается до 13 й недели беременности, во втором триместре — между 14 и 20 й неделями.

•Рецидивирующая потеря плода (спонтанный аборт) определяется как 2 и более развивающихся последовательно спонтанных аборта.

•Преэмбриональная потеря плода развивается от момента зачатия до конца 4 й недели.

•Эмбриональная потеря плода развивается между 5 и 9 й неделями бе ременности.

•Гибель плода — внутриутробная смерть в любое время после 10 недель беременности.

•Преждевременные роды — рождение жизнеспособного или мертво рожденного ребенка после 20 й и до 37 й недели беременности.

Потеря плода — неточный термин, который используется для опреде

ления аборта или гибели плода в любой произвольно выбранный период

171

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 172

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

. Потеря беременности означает аборт, гибель плода или нежизнеспособного ребенка в любой период беременности.

этих недостаточно стандартизованных терминов при пациентов существенно повлияло на результаты, касающиеся

значения определения аФЛ.

аФС ассоциируется с развитием нескольких форм патологии250:

внутриутробная гибель плода после 10 й недели бере

тяжелая преэклампсия и эклампсия; задержка роста плода и аритмия у плода;

и более необъяснимых последовательно развивающихся cпонтан выкидыша до 10 й недели беременности, хотя, по мнению ряда аФЛ не вызывают потерю эмбриона до 10 й недели беремен

251, 252;

и/или артериальные тромбозы у матери.

по данным ряда авторов, обнаружение аФЛ ассоциируется и с частоты неудач при искусственном оплодотворении, мета 7 материалов опубликованных исследований не подтвердил этой

253.

нарушения

— типичный гематологический признак АФС, од геморрагические осложнения наблюдаются редко и, как правило, с сопутствующим дефектом специфических факторов свертыва патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Раз кровоточивости может косвенно свидетельствовать о наличии ан

к протромбину254, 255.

результатов 13 исследований, в которые в сумме было включе пациентов с СКВ (или волчаночно подобным синдромом), пока тромбоцитопения чаще встречается у пациентов с аФЛ (37%), в

сВА (55%) и аКЛ (29%), чем у пациентов без аФЛ256. С другой

всыворотке пациентов с тромбоцитопенией часто обнаружива

172

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 173

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

ются аФЛ. Например, по данным ряда авторов, аФЛ были обнаружены у 70—82% пациентов с СКВ и тромбоцитопенией и у 30—40% больных с идиопатической иммунной тромбоцитопенией (ИИТ)256 258. Полагают, что именно гиперпродукция аФЛ может быть одной из причин развития тром бозов у пациентов с ИИТ. Например, по данным R. Diz—Kucukkaya и со авт.258, которые длительно наблюдали 82 пациента с ИИТ, за 5 лет развитие тромбозов отмечено у 60% пациентов с аФЛ и только у 2—4% лиц без аФЛ. В течение 38 месяцев наблюдения примерно у половины пациентов разви лись характерные клинические признаки АФС.

Нередко наблюдается Кумбс положительная гемолитическая анемия (10%), реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Антифосфолипидный синдром у детей

Хотя АФС реже встречается у детей, чем у взрослых, он является важной причиной тромбофилии в детском возрасте11, 259, 260. По данным R. Cervera и соавт.12, АФС развился в возрасте моложе 15 лет у 28 (2,8%) из 1000 пациентов с АФС.

У детей с СКВ аФЛ обнаруживают примерно в 65% случаев261 266, что со ответствует частоте их выявления у взрослых с СКВ. E.Y. von Scheven и со авт.266 обследовали 122 ребенка, в том числе 57 детей — с СКВ (из них 14 — также с АФС), 25 — с первичным АФС, 16 — с волчаночно подобным забо леванием, 6 здоровых аФЛ позитивных детей и 6 детей с другими ревмати ческими и неревматическими заболеваниями. aβ2 ГП I были обнаружены у 48%, аКЛ — у 53%, ВА — у 23% обследованных. В целом у 68% пациентов выявлялся по меньшей мере один тип (или изотип) аФЛ.

Как и у взрослых, у детей описано развитие как вторичного (связан ного с СКВ), так и первичного АФС267. Однако диагностические крите рии АФС (глава 9) у детей пока не разработаны. В целом клиническая картина АФС у детей не отличается от картины у взрослых259, 260. Возмож ны развитие тромбоза мозговых артерий, хорея, тромбоз переднего са гиттального синуса, мигренозные головные боли, судороги, синдром Бадда—Киари, тромбоз глубоких вен голени, артериальные и венозные

тромбозы различных органов, включая почки, надпочечники, легкие и

173

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 174

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

а также тромбоцитопения. Нередко первые проявления АФС после инфекций, например, ветрянки, гепатита С, инфек мононуклеоза, на фоне ВИЧ инфекции или инфекции парво В19268. Описано несколько случаев "катастрофического" АФС и тромбоза, связанного с трансплацентарной передачей матери к плоду. Интересно, что по данным E.Y. von Scheven и со

,обнаружение в крови аβ2 ГП I ассоциировалось только с инсуль не с другими проявлениями АФС; аβ2 ГП I очень редко выявлял

первичном АФС. В целом определение аβ2 ГП I обладало значи более низкой чувствительностью для диагностики АФС по срав с определением аКЛ.

изучали клиническое значение аКЛ у 50 детей с СКВ в возрасте 15 лет (средний возраст — 12,3 года)269. Контрольную группу со 30 здоровых детей. Увеличение уровня IgG аКЛ отмечено у 18 (35,2%) (у 16 — средний или высокий уровень), IgM аКЛ вы у 14 детей (27,4%), у 11 (21,5%) — обнаружены оба изотипа аФЛ. увеличение уровня IgG аКЛ отмечено у 8 детей, уровня

— только у одного ребенка. Как видно из таблицы 7.6, при СКВ аКЛ достоверно связано с тромбозами, гемолитической

и поражением клапанов сердца.

7.6. Частота клинических признаков АФС в зависимости определения аКЛ

174

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 175

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

Только у 3 детей (5,8%) со стойким повышением уровня IgG аКЛ не было признаков АФС. Частота клинических проявлений, характерных для СКВ, не зависела от обнаружения аКЛ. Более подробная характери стика клинических проявлений АФС представлена в таблице 7.7.

Таблица 7.7. Частота клинических проявлений АФС у 18 пациентов

Как видно из таблицы 7.7, наиболее частыми проявлениями АФС бы ли венозные тромбозы, а также "малые" признаки АФС, такие как цито пения, поражение клапанов сердца и сетчатое ливедо. Эти данные свиде тельствуют о необходимости разработки критериев диагностики АФС у детей. Интересно, что у 15% пациентов с СКВ заболевание начиналось с симптомов, характерных для АФС: у 6 — с тромбоцитопении ( у одного — в сочетании с гемолитической анемией), у 2 — с тромбозов глубоких вен голеней. Таким образом, АФС является клинически значимой патологи

ей не только у взрослых, но и у детей.

175

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 176

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром у пожилых

По данным R. Cervera и соавт.12, у 127 (12,7%) из 1000 пациентов АФС развился в возрасте старше 50 лет. Установлено, что для АФС, развивше гося в пожилом возрасте, характерно преобладание мужчин (34% vs 16%, р<0,001), более высокая частота развития инсульта (30% vs 18%, р<0,005) и ишемической болезни сердца (9% vs 2%, p<0,001), но более редкая встречаемость сетчатого ливедо (13% vs 26%, p<0,005). По частоте других проявлений достоверных различий выявлено не было.

Антифосфолипидный синдром у мужчин

Распространенность аФЛ и основные клинические признаки АФС были описаны главным образом у женщин. В то же время имеются дан ные о существовании определенных различий в спектре клинических проявлений и лабораторных нарушений при СКВ у мужчин и жен щин270, 271, что отражает участие половых гормонов в иммунопатогенезе СКВ272. По данным литературы, частота отдельных клинико лаборатор ных нарушений, которые потенциально могут быть связаны с продукци ей аФЛ, при СКВ у мужчин колеблется в широких пределах: частота тромбоцитопении — 8—43%, нейропсихических нарушений — 18—67%, Кумбс положительной гемолитической анемии — 28—33%23 276. Соотно шение женщин и мужчин при первичном АФС, не связанном с СКВ, равно 2:1, что значительно ниже обычного соотношения при СКВ как с АФС, так и без АФС277.

Нами обследовано 75 лиц мужского пола с достоверным диагнозом СКВ278.

Увеличение уровня аКЛ IgG было обнаружено у 33 больных (44%), аКЛ IgM (>27,5 MPL) — у 18 (24%) больных. В целом аКЛ IgG и/или IgM изотипов присутствовали в сыворотке 40 (53,3%) больных. ВА обна ружен у 28 (43,1%) из 65 обследованных больных, а ЛПРВ отмечена толь ко у 3 больных (4%), причем все больные с ЛПРВ имели высокие уровни аКЛ и ВА.

Тромботические осложнения имелись у 19 (25,3%) больных, из них венозные тромбозы — у 12, артериальные тромбозы — у 5, сочетание ве

нозных и артериальных тромбозов — у 2 больных (таблица 7.8).

176

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 177

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

Таблица 7.8. Частота основных и "малых" признаков АФС у 75 мужчин с СКВ

За период наблюдения рецидивы тромбозов отмечены у 10 больных: у 8 это были повторные венозные тромбозы, а у 2 — артериальные. В целом у 19 больных наблюдалось 37 тромботических эпизодов (таблица 7.9).

Таблица 7.9. Локализация тромботических осложнений у мужчин с СКВ

177

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 178

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

них в 28 случаях развивались рецидивирующие венозные тромбо частой локализацией в глубоких венах нижних конечнос случаев), 8 эпизодов тромбоэмболии легочной артерии, 1 тромбоз вен с развитием синдрома Бадда—Киари и 3 тромбоза по вен нижних конечностей. Артериальные тромбозы зарегис в 9 случаях, в том числе в 5 случаях развился тромбоз коро

артерий с характерными клиническими, лабораторными и элек признаками инфаркта миокарда, в 3 случаях —

мозговых сосудов и в 1 случае — тромбоз артерий конечности. отмечена у 12 (16%) больных, у 8 больных она соче

с тромбозами. Другими клиническими проявлениями, связанными были мигренозные головные боли (26,7%), эпилептиформные при (10,7%), хорея (4%), мультиинфарктная деменция (18,7%), пораже аппарата сердца (25,5%) больных, легочная гипертензия сетчатое ливедо (20%), хронические язвы нижних конечностей

и асептические некрозы головок бедренных костей (13,3%). осложнения достоверно были связаны с гиперпро

IgG аКЛ, которые выявлены у 17 (89,5%) из 19 больных с тром и только у 16 (28,6%) из 56 больных без тромбозов (p<0,01). Осо существенная связь прослеживалась между тромботическими на и умеренно/высокопозитивным уровнем АКЛ класса IgG

.Увеличение титров IgG аКЛ достоверно ассоциировалось с ве тромбозами (p<0,0001) и тромбоцитопенией (p<0,05). Интерес

IgG аКЛ были обнаружены у всех 5 больных с тромбозом коро артерий, причем в 3 случаях наблюдался высокопозитивный уро в то время как среди 3 больных с церебральными тромбо

IgG аКЛ выявлены у одного больного, а у остальных — только IgM Развитие хореи отмечено только в IgG аКЛ позитивной группе

. Поражение клапанного аппарата сердца также чаще наблюда

178

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 179

ГЛАВА 7. Клинические проявления антифосфолипидного синдрома

лось у больных с высокопозитивными уровнями IgG аКЛ. Частота обна ружения IgM аКЛ у больных с тромбозами (47,4%) была достоверно вы ше, чем у больных без тромбозов (16,1%), (p<0,05), однако связи между степенью позитивности и частотой тромбозов не прослеживалось. Повы шение уровня IgM аКЛ достоверно коррелировало с развитием мигрени (p<0,05) и асептических некрозов костей (p<0,05). Поражение клапанов сердца чаще наблюдалось у больных с умеренно/высокопозитивным уровнем IgG и IgM аКЛ, чем у больных с отрицательными результатами определения аКЛ (различия приближаются к уровню статистической до стоверности). Одномоментное увеличение концентрации обоих изоти пов аКЛ отмечено у 7 из 19 больных с тромбозами и лишь у 4 из 56 боль ных без тромбозов (p<0,01). Необходимо отметить, что другие клиничес кие проявления, характерные для СКВ, не коррелировали с результатами определения аКЛ.

У больных с положительными результатами определения ВА частота артериальных тромбозов (21,4%), тромбоцитопении (32,1%) и хроничес ких язв ног (21,4%) была достоверно выше, чем у больных без ВА (2,7, 5,4 и 2,7% соответственно, p<0,05 во всех случаях).

Критериям АФС соответствовало 29 из 75 (38,7%) мужчин. Больные СКВ с АФС не отличались от больных без АФС по возрасту в начале за болевания, однако продолжительность болезни до установления диагно за СКВ в группе больных с АФС (5,6±6,5 года) была несколько больше, чем у больных без АФС (3,3±4,8 лет). По основным клиническим прояв лениям СКВ (фотосенсибилизация, поражение кожи и слизистых, арт рит, полисерозит, нефрит, гематологические нарушения, обнаружение АНФ и антител к ДНК) сравниваемые группы практически не различа лись между собой. Активность болезни по индексу SLAM у больных с АФС была достоверно выше (18,1±6,3 балла), чем у больных без АФС (14,5±6,7 балла).

Тромбозы отмечены только у больных с АФС: венозные тромбозы встречались у 14 из 29 (48,3%) больных, а артериальные — у 7 из 29 (24,1%) больных. В группе без АФС тромботических осложнений не на блюдалось. Частота тромбоцитопении (37,9%) была значительно выше у

больных с АФС по сравнению с больными без АФС (2,2%), при этом в

179

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 180

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

без АФС тромбоцитопения была зарегистрирована на фоне высо основного заболевания. Частота таких симптомов, как (48,3%), эпи припадки (20,7%), хорея (10,3%), поражение кла аппарата сердца (52,6%) и легочная гипертензия (17,2%) у боль

АФС значительно превышала таковую у больных без АФС. проводили у 51 больного в возрасте от 15 до 47 лет. Больные

были разделены на 2 группы: 1 группу составили 19 мужчин с кли проявлениями АФС, 2 ю группу — 32 мужчины без

АФС (таблица 7.10).

поражения клапанного аппарата сердца оказалось достовер у больных с АФС — 52,6% по сравнению с частотой у больных (9,4%, p<0,05).

7.10. Распространенность эхокардиографических изменений с СКВ

приближаются к уровню статистической достоверности

различия между группами больных с и без АФС

того, у больных с АФС ЭхоКГ изменения были более выра чаще отмечалось утолщение митральных створок с развитием регургитации 2—3 й степени; только в этой группе наблюда признаки поражения аортального и трехстворчатого клапанов, со значительной регургитацией. У 3 больных АФС, пере инфаркт миокарда, выявлены зоны гипо и акинеза левого желу

в этой группе больных также чаще обнаруживали дилатацию лево

180