книги2 / 75

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

подтипа С (ВИЧ-1С), но не ВИЧ-1 подтипа В (ВИЧ-1В), может инфицировать ГСК [7].

ВИЧ-индуцированный апоптоз ГСК-клеток

В исследованиях показали, что комплексы антитела/вирусный белок, такие как комплексы анти-gp120/gp120, способны с высокой аффинностью связываться с молекулами CD4, экспрессируемыми на поверхности ГСК, и тем самым индуцировать апоптоз через Fasзависимый механизм. Этоттмеханизм не зависит от прямой ВИЧинфекции ГСК. Вирусные белки, такие как gp120 и Tat, по-видимому, не только играют роль в ВИЧ-опосредованном апоптозе ГСК, но также нарушают пролиферацию ГСК, увеличивая

продукцию трансформирующего фактора роста β1 (TGFβ1), негативного регулятора гемопоэза [5].

Нарушение оптимального функционирования сети стромальных клеток костного мозга.

Строма костного мозга относится к клеточной фракции костного мозга, за исключением ГСК. Строма костного мозга состоит из гетерогенного пула клеток, включая макрофаги, эндотелиальные клетки, мезенхимальные стромальные клетки и шванновские клетки. Оптимальная микросреда стромы костного мозга необходима для поддержания, регуляции и поддержки пролиферации и дифференцировки ГСК. ВИЧ-инфекция приводит к изменениям стромальной структуры костного мозга. Например, в костном мозге ВИЧ-инфицированных наблюдается повышенное количество фибробластов и макрофагоподобных клеток. Кроме того, макрофаги, ассоциированные с костным мозгом, чувствительны как к CCR5-, так и к CXCR4-тропным штаммам ВИЧ-1 [8] ВИЧ-инфекция также приводит к изменению мультипотентного клоногенного потенциала мезенхимальных стромальных клеток, ассоциированных с костным мозгом. Исследования показывают, что мезенхимальные и эндотелиальные клетки, происходящие из костного мозга, могут быть напрямую инфицированы ВИЧ, что приводит к изменению передачи сигналов цитокинов и, следовательно, к гибели ГСК. Эти связанные с ВИЧ изменения в составе стромы костного мозга и в клеточной сигнальной среде приводят к созданию поддерживающей микросреды. В результате возникает нарушение кроветворения [8].

ВИЧ-ассоциированные аутоиммунные реакции

~ 270 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

Основной причиной ВИЧ-ассоциированной ИТП является иммуноопосредованное разрушение тромбоцитов вследствие аутоиммунной реакции, в результате которой антитела против белков оболочки ВИЧ перекрестно реагируют с эпитопом GPIIIa, присутствующим на поверхности тромбоцитов.Также предполагается, что перекрестная реакция между антителами к эритропоэтину (антиEP1) и вирусным фрагментом Gag аутоантителами приводит к нарушению эритропоэза и последующему проявлению анемии. Опосредованное разрушение эритроцитов приводит к проявлению аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА).Хотя и редко, но есть сообщения о ВИЧ-инфицированных людях с АИГА. Патофизиология ВИЧ-ассоциированного АИГА до конца не выяснена, и было предложено несколько потенциальных механизмов. Предполагаемые механизмы включают аномальную регуляцию Вклеток ВИЧинфицированными Т-клетками, прямую ВИЧ-индуцированную активацию В-клеток и ответ В-клеток на ЦМВ или вирус ЭпштейнаБарр. Предполагается, что эти механизмы приводят к ВИЧассоциированному нарушению регуляции выработки антител [10].

ВИЧ-опосредованное нарушение клеточной сигнальной

сети

ВИЧ изменяет среду цитокинов в строме костного мозга. ВИЧопосредованное нарушение передачи сигналов цитокинов включает различные цитокины и гемопоэтические факторы, такие как интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-18 и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и другие. Эти цитокины играют критическую роль в регуляции и поддержании нормального кроветворения, и любой дисбаланс может негативно повлиять на кроветворение. Несколько исследований показали, что профили цитокинов плазмы ВИЧ-инфицированных людей отличаются от профилей неинфицированных людей. Более высокие уровни плазме ВИЧ-инфицированных пациентов обнаружены ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, Г- КСФ и фактор некроза опухоли α (ФНОα). Также было обнаружено, что провоспалительные цитокины TNFα, IL-1 и IL-6 и хемокины макрофагального воспалительного белка (MIP)-1α, MIP-1β и RANTES также активируются в костном мозге ВИЧ-инфицированных. Это хроническое нарушение регуляции клеточных сигнальных путей оказывает негативное влияние на пролиферацию и дифференцировку

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 271 ~

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

ГСК. ВИЧ-инфекция также вызывает снижение эндогенного Г-КСФ, что, в свою очередь, приводит к нарушению пролиферации и дифференцировки GMP, предшественников нейтрофилов, моноцитов

имакрофагов. Было обнаружено, что лечение ГКСФ приводит к увеличению количества нейтрофилов и восстановлению функции нейтрофилов у ВИЧ-инфицированных лиц, снижая риск коинфекции у пациентов с нейтропенией [8].

Обсуждение.

Висследованиях, посвященных цитопении при ВИЧ и личному клиническому опыту мы обнаружили, что АРТ это эффективный метод лечения цитопении. Наряду с восстановлением CD4+ Т-клеток, клетки крови (нейтрофилы, тромбоциты и гемоглобин) также были повышены. Женский пол, низкий уровень CD4+ Т-клеток (исходно), продвинутая стадия и коинфекция ВГВ были факторами риска персистирующей цитопении после начала АРТ, что свидетельствует о важности раннего начала терапии у пациентов с цитопенией и ВИЧ-инфекцией. Было проведено большое количество исследований о распространенности анемии, тромбоцитопении, лейкопении и нейтропении, а у ВИЧ-1-инфицированных пациентов часто наблюдается снижение двух или трех линий клеток крови. Кроме того, панцитопения была связана с более высокой смертностью. Мы обнаружили, что наиболее распространенным типом цитопении была уницитопения, за которой следовали бицитопения и панцитопения. Среди уницитопений нейтропения была наиболее распространенной цитопенией, а нейтропения и анемия были наиболее распространенными бицитопениями.

CD4 <200 клеток, поздняя клиническая стадия ВОЗ, более высокая вирусная нагрузка ВИЧ, возраст ≥40 лет, и коинфекция ВГВ на исходном уровне была определена как фактор риска цитопении и после начала АРТ. Связь низкоготколичества клеток CD4 с цитопенией может быть связана с влиянием ВИЧ на функцию ранних гемопоэтических клеток предшественников. Исследования показывают, что количество нейтрофилов, тромбоцитов и концентрация гемоглобина увеличились, а доли нейтропении, анемии

итромбоцитопении уменьшились после 6 месяцев АРТ. Разрешение цитопении было связано с улучшением уровня CD4+ Т-клеток, которое указывало на то, что цитопения, связанная с ВИЧ, была

~ 272 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

вызвана ВИЧ-1 и иммуносупрессией, и что подавление вируса и иммунологическое восстановление могут способствовать нормализации клеток крови.

Также было обнаружено, что низкий уровень CD4+ Т-клеток и поздняя стадия перед началом АРТ были предикторами персистирующей цитопении после 24 месяцев АРТ.

Даже в эпоху широко распространенной антиретровирусной терапии 35 % ВИЧ-инфицированных пациентов могут страдать анемией. Коинфекция вирусом гепатита С может усилить анемию. До 18 % ВИЧ-инфицированных пациентов могут иметь положительную пробу Кумбса, но клинически значимая аутоиммунная гемолитическая анемия встречается редко. И болезнь холодовых агглютининов, и криоглобулинемия могут сопровождать первичную ВИЧ-инфекцию. Дефицит витамина B12 может возникать у 30 % пациентов, вероятно, в результате нарушений, связывающих B12 белков и транспорта в сыворотке. Положительный прямой антиглобулиновый тест может быть у трети ВИЧ-инфицированных и связан с анемией, особенно при более поздних стадиях ВИЧинфекции.

Инфекция парвовирусом B19 может вызывать преходящую эритроцитарную аплазию или хроническую анемию у ВИЧинфицированных лиц из-за неспособности вырабатывать нейтрализующие антитела. Диагноз парвовирусной инфекции можно заподозрить при продолжающейся нормоцитарной анемии с отсутствием ретикулоцитов и подтвердить с помощью ПЦР-анализа. При железодефицитной анемии может потребоваться исследование на скрытую кровь в кале, наличие которой может свидетельствовать о саркоме Капоши или злокачественной лимфоме в качестве вероятной причины. Цитомегаловирусные и грибковые поражения реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения. Макроцитарные анемии при СПИДе обычно являются результатом хронического заболевания печени, связанного с хроническим алкоголизмом или гепатитом, особенно когда инъекционное употребление наркотиков является фактором риска, но иногда они также могут быть результатом использования препаратов, действующих как антагонисты фолиевой кислоты (триметопримсульфаметоксазол).

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 273 ~

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

Существует повышенная частота тромбоцитопении с числом тромбоцитов <150 000/мкл у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не менее 1 % имеют тяжелую ВИЧ ассоциированная тромбоцитопения с числом тромбоцитов <50 000/мкл. Заболеваемость, достигающая 40 % в течение ВИЧ-инфекции, снизилась благодаря широкому использованию антиретровирусной терапии. Более половины больных имеют признаки кровотечения, но не тяжелые. Однако тромбоцитопения увеличивается с уменьшением числа лимфоцитов CD4. Снижение тромбоцитов редко бывает достаточно серьезным, чтобы вызвать спонтанное кровотечение. Это может быть в первую очередь из-за воздействия ВИЧ на костный мозг или из-за периферического потребления (спленомегалия, иммунные комплексы, действие лекарств).

Нейтропения, как правило, прогрессирует по мере увеличения продолжительности ВИЧ-инфекции: от 10 до 30 % пациентов поражаются на ранних стадиях, но более чем у 50 % наблюдается снижение числа лимфоцитов CD4. Нейтропения часто является частью панцитопении у ВИЧ-инфицированных пациентов и может уменьшаться при антиретровирусной терапии. Абсолютная нейтропения <1000/мкл, часто со сдвигом влево, наиболее вероятна, когда количество CD4 достигает 30/мкл. Хотя эпизоды нейтропении обычно длятся <2 недель, надир может достигать 500 мкл почти в половине случаев. У части пациентов, нейтропения может возникать на ранних стадиях ВИЧ-инфекции или в качестве первого признака ВИЧ-инфекции. Нейтропения, сопровождающая ВИЧ-инфекцию, может увеличить риск заражения или ухудшить течение инфекции.

Раннее начало АРТ и комплексный мультидисциплинарный подход, по-видимому, способствует выздоровлению ВИЧинфицированных пациентов с цитопенией.

Заключение.

Тяжесть цитопений (за исключением тромбоцитопении) у пациентов, инфицированных ВИЧ, обычно связана с прогрессирующей стадией заболевания. Таким образом, клиницисты должны иметь высокий индекс подозрения на возможную ВИЧинфекцию у любого пациента с цитопенией. Причина цитопений на фоне ВИЧ-инфекции обычно многофакторная. У пациентов без лихорадки и бессимптомных симптомов причиной может быть сам

~ 274 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

ВИЧ. Предполагаемые механизмы ВИЧ-нарушения кроветворения включают механизмы, не связанные с взаимодействием ВИЧ (например, вызванные лекарственными препаратами и/или коинфекцией), косвенное влияние ВИЧ на ГСК (например, вызванные ВИЧ изменения в цитокиновой сигнальной среде) и механизмы, в которых ВИЧ непосредственно воздействует на функционирование и выживаемость ГСК (например, прямое инфицирование ГКС ВИЧ). Диагностические исследования цитопений должны быть рациональными, тщательное использование анамнеза и клинического обследования вместе с логичным пошаговым использованием лабораторных тестов до того, как будет рассмотрен вопрос о взятии образцов костного мозга. Наконец, необходимы дальнейшие исследования для выяснения взаимодействия между ВИЧ и ГСК. Лучшее понимание этих взаимодействий может способствовать раскрытию потенциала генетически модифицированных клеточных методов лечения пациентов, инфицированных ВИЧ.

Список литературы

[1]Pathology of HIV/AIDS 33rd Edition by Edward C. Klatt, MD Professor of Pathology Department of Biomedical Sciences Mercer University School of Medicine Savannah, Georgia, USA May 24, 2022.

[2]Lina Fan. "Prevalence and Risk Factors of Cytopenia in HIVInfected Patients before and after the Initiation of HAART" / Lina Fan, Cuilin Li, Hongxin Zhao // BioMed Research International, vol. 2020, Article ID 3132589, 10 p., 2020. https://doi.org/10.1155/2020/3132589.

[3]“Prevalence and correlates of cytopenias in HIV-infected adults initiating highly active antiretroviral therapy in Uganda,” / R. Kyeyune, E. Saathoff, A.E. Ezeamama, T. Loscher, W. Fawzi, D. Guwatudde, // BMC Infectious Diseases – 2014. Vol. 14. No. 1. 496 p.

[4]Tamir Z. “Anemia among HIV infected individuals taking art with and without zidovudine at Addis Ababa, Ethiopia,” / Z. Alemu, A. Tsegaye

//Ethiopian Journal of Health Sciences – 2018. Vol. 28. No. 1. 73-82 p.

[5]HIV and haematopoiesis. / C. Durandt, J.C. Potgieter, J. Mellet, C. Herd, R. Khoosal, J.G. Nel, T. Rossouw, M.S. Pepper // S Afr Med J. – 2019. № 109(8b). 40-45 p. doi: 10.7196/SAMJ.2019.v109i8b.13829. PMID: 31662148.

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 275 ~

PERSPECTIVESCIENTIFICRESEARCH:EXPERIENCE,PROBLEMSANDDEVELOPMENTPROSPECTS

[6]Alkhatib G. The biology of CCR5 and CXCR4. / G. Alkhatib // Curr Opin HIV AIDS – 2009. № 4(2). 96-103 p. https://doi.org/10.1097/COH.0b013e328324bbec.

[7]Red dead. Infection of hematopoietic progenitor cells by HIV-1 subtype C, and its association with anemia in southern Africa. / Red dead, Avalos, Essex M. // Blood – 2007. № 110(9). 3143-3149 p. https://doi.org/10.1182/blood-2007-04-086314.

[8]Macrophages are the major target cell for HIV infection in long term marrow culture and demonstrated dual susceptibility to lymphocytotropic and monocytotropic strains of HIV-1. / V. Gill, R.J. Shattock, A.R. Freeman, et al. // Br J Haematol – 1996. № 93(1). 30-37 p. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.1996.4801017.x.

©А.А. Оганнисян, Ч.К. Мабудзаде, Г.А. Дудина, 2022

~ 276 ~

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ:ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

Издательство «НИЦ Вестник науки»

ПЕРСПЕКТИВНЫЕНАУЧНЫЕИССЛЕДОВАНИЯ: ОПЫТ,ПРОБЛЕМЫИПЕРСПЕКТИВЫРАЗВИТИЯ

Часть 1

Сборник научных статей по материалам

IX Международной научно-практической конференции

г. Уфа 9 декабря 2022 г.

Печатается в авторской редакции Компьютерная верстка авторская

Изображение на обложке предоставлено сайтом https://pixabay.com

лицензия Simplified Pixabay License

Формат 60 84 1/16 Гарнитура Times New Roman.

Усл. печ. л. 17,4

МЕЖДУНАРОДНАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯКОНФЕРЕНЦИЯ | НИЦВЕСТНИКНАУКИ | WWW.PERVIY-VESTNIK.RU

~ 277 ~