09_33_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

для β -клеток веществами являются аллоксан (азокраситель, применяемый также для моделирования сахарного диабета I типа у животных), некоторые лекарства (стрептозоцин — противоопухолевой препарат, диазоксид — гипотензивное и контринсулярное средство) и др.

П а т о г е н з с а х а р н о г о д и а б е т а I т и п а складывается из: воздействия диабетогенных факторов с первичным повреждением β -клеток и/или изменением антигенов их поверхности; аутоиммунизации; инсулита; вторичного повреждения β -клеток (в т.ч. через апоптоз). Инсулит реализуется через сложную систему взаимодействия иммунокомпетентных клеток (Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов и др.), опосредованного цитокинами (фактором непроза опухоли β , интерлейкином 1, γ -интерфе- роном и др.). Большое значение в повреждении островка в настоящее время отводят оксиду азота (NO) из макрофагов, который не только является мощным фактором межклеточного взаимодействия, но и участвует в непосредственном повреждении β -клеток (схема 35.1).

Э т и о л о г и я с а х а р н о г о д и а б е т а II т и п а . Этиология и патогенез сахарного диабета II типа изучены недостаточно. По-види- мому, этот тип сахарного диабета представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ. Среди этиологических (или предрасполагающих) факторов наибольшее значение имеют:

1)генетическая предрасположенность (показана семейная и этническая прерасположенность к сахарному диабету II типа, а также высокая конкордантность у однояйцевых близнецов; чаще сахарный диабет II типа имеет полигенную природу, реже — моногенную);

2)ожирение (особенно абдоминальное, при котором высока скорость липолиза);

3)переедание и гиподинамия (особое значение имеет большое количество углеводов и жиров в пище);

Диабетогенные факторы

Инсулит

Вторичное повреждение β -клеток

Схема 35.1. Патогенез сахарного диабета I типа

44

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

4)голодание (особенно в раннем детстве) приводит к включению лептинового механизма развития сахарного диабета;

5)стресс (сопровождается выбросом контринсулярных гормонов).

В основе п а т о г е н е з а с а х а р н о г о д и а б е т а II т и п а , повидимому, лежат два ведущих фактора : инсулинорезистентность и дисфункция β -клеток.

Инсулинорезистентность бывает трех типов: пререцепторная, рецепторная, пострецепторная.

Пререцепторная инсулинорезистентность связана с изначальным (возможно, генетическим) дефектом β -клеток, при котором они секретируют не инсулин, а его предшественники (проинсулин) либо инсулин с аномальной молекулярной структурой.

Рецепторная инсулинорезистентность связана с дефектом рецепторов инсулина на β -клетках и на других клетках-мишенях.

Пострецепторная инсулинорезистентность связана с патологией ассоциированных с инсулиновыми рецепторами тирозинкиназы и глюкозных транспортеров. Наибольшее значение, вероятно, имеет рецепторная и пострецепторная инсулинорезистентность, которая по механизмом развития может быть первичной и вторичной.

Первичная инсулинорезистентность определяется генетически обусловленными дефектами инсулиновых рецепторов и пострецепторных эффектов инсулина. Вторичная инсулинорезистентность

связана с глюкозотоксичностью (гликозилирование инсулиновых рецепторов), ожирением (гиперлипидемия, повышенные уровни лептина и фактора некроза опухолей) и др.

Дисфункция β -клеток может быть первичной и вторичной. При первичной дисфункции имеют место генетические дефекты β -клеток, снижают возможности их компенсаторной гипертрофии при гипергликемии. Вторичная дисфункция определяется повреждением β -клеток при глюкозилировании и повышенным образованием в организме амилина, кальцитониноподобного пептида и лептина, подавляющих синтез и секрецию инсулина.

Таким образом, патогенез сахарного диабета II типа может быть представлен следующей последовательностью событий: первичные инсулинорезистентность и дисфункция β -клеток; действие этиoлогических (предрасполагающих) факторов; гипергликемия; гиперинсулинемия; вторичная инсулинорезистентность; нарастающий относительный дефицит β -клеток; атрофия поджелудочной железы; абсолютный дефицит инсулина (схема 35.2).

45

Гипергликемия

Гиперинсулинемия

Вторичная инсулинорезистентность

Относительный дефицит инсулина

Вторичная дисфункция β -клеток

Атрофия поджелудочной железы

Абсолютный дефицит инсулина

Схема 35.2. Патогенез сахарного диабета II типа

М о р ф о г е н е з и м о р ф о л о г и я с а х а р н о г о д и а б е т а . В основе патологических изменений тканей и органов при сахарном диабете лежит их метаболическое повреждение.

Морфогенез данных повреждений складывается из трех основных процессов:

1)неферментативное гликозилирование белков (коллагенов, кристаллинов и др.);

2)ферментативное гликозилирование с накоплением в клетках

имежклеточном веществе других (не глюкозы) полисахаридов, гликопротеинов, протеогликанов;

3)внутриклеточная гиперосмолярность (за счет образования сорбитола).

Морфология органных и системных изменений при сахарном диабете включает: поражение эндокринной части поджелудочной железы; диабетические микро- и макроангиоапатию; нефропатию; офтальмопатию; некоторые другие органные изменения.

Поражение эндокринной части поджелудочной железы зависит от вида сахарного диабета. Для сахарного диабета I типа наиболее характерны воспалительные (инсулит) изменения островков Лан-

герганса. Инсулит проявляется лимфо-макрофагальной инфильтрацией островков с дистрофией β -клеток.

46

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Для сахарного диабета II типа характерна атрофия островков и всей паренхимы железы, склероз и липоматоз стромы.

Для вторичного сахарного диабета характерны различные изменения островков в зависимости от первичного процесса. Например, при хроническом панкреатите видны лимфо-гистиоцитарная инфильтрация, склероз и липоматоз всей поджелудочной железы с атрофией ее паренхимы. При амилоидозе в островках наблюдаются отложения розовых гомогенных масс амилоида.

Диабетическая микроангиопатия захватывает сосуды микроциркуляции и складывается из нескольких стадий: пролиферация и десквамация эндотелия; плазматическое пропитывание стенки сосудов; гиалиноз и склероз артериол и мелких артерий, при котором видно утолщение базальной мембраны за счет отложения розовых масс гиалина, и периваскулярный склероз. Образующийся при сахарном диабете гиалин содержит большое количество липидов и называется липогиалином.

Диабетическая макроангиопатия проявляется атеросклерозом вследствие выраженного нарушения обмена липопротеидов. Особенностями атеросклероза при сахарном диабете являются большая распространенность (поражение многих сосудистых бассейнов), быстрое прогрессирование, начало в более молодом возрасте. Прогрессирование атеросклероза проявляется быстрым ростом концентрических фиброзных бляшек (стенозирующий атеросклероз) и частыми осложненными поражениями (в том числе тромбозом).

Диабетическая нефропатия характеризуется гломеруло- и тубулопатией. Гломероулопатия проявляется гликозилированием белков мезангия, пролиферацией мезангиальных клеток с синтезом ими мембраноподобного вещества, последующим склерозом и гиалинозом клубочков.

Диабетическая тубулопатия характеризуется двумя основными группами изменений. Во-первых, развивается гиалиново-капельная и гидропическая дистрофия эпителия извитых канальцев за счет поражения клубочков. Во-вторых, полисахариды накопливаются в эпителии (особенно прямых канальцев).

Диабетическая нейропатия развивается вследствие ангиопатии (нарушение кровоснабжения нервов), гликозилирования белков нейронов и миелиновых оболочек, гиперосмолярного поражения шванновских клеток. Морфологически диабетическая нейропатия характеризуется истончением и склерозом эпиневрия, отеком и дистрофией первичных нервных волокон, глиальной клеточной реакцией в периферических нервах. В центральной нервной системе

47

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

наблюдается линофусциноз тел нейтронов, периваскулярный и перицеллюлярный отек.

Диабетическая офтальмопатия. Поражение глаз связано с повреждением зрительных нервов, гликозилированием кристаллинов хрусталика, микроанглиопатией. Последняя проявляется в основном в сосудистой оболочке и сетчатке и при выраженном развитии характеризуется новообразованием сосудов, микроаневризмами, кровоизлияниями (пролиферативная ретинопатия).

Среди других органных поражений типично поражение печени, которое характеризуется выраженной диффузной крупно- и мелкокапельной жировой дистрофией.

О с л о ж н е н и я с а х а р н о г о д и а б е т а : диабетичские комы, вторичные инфекции, слепота, синдром диабетической стопы, хроническая почечная недостаточность.

Диабетические комы (кетоацидотическая, лактоацидотическая, гиперосмолярная, гипогликемическая) связаны со сложными метаболическими расстройствами. Морфологические изменения при диабетических комах аналогичны таковым при комах любой другой природы.

Вторичные инфекции (пиодермии, туберкулез, пиелонефрит и др.) связаны с вторичным иммунодефицитом. Пиелонефрит, в свою очередь, может приводить к папиллонекрозу (некротический папиллит, медуллярный некроз почек) и острой почечной недостаточности.

Слепота является результатом поражения зрительных нервов, помутнения хрусталика (диабетическая катаракта) и ретинопатии (особенно с отслойкой сетчатки при кровоизлияниях в ней и в сосудистой оболочке).Слепота развивается примерно у 10% лиц, страдающих сахарным диабетом, и в 25 раз чаще, чем в общей популяции.

Синдром диабетической стопы проявляется в виде трех вариантов: ишемического (за счет микро- и макроангиопатии) — гангрена нижних конечностей; нейропатического (за счет периферической нейропатии) — трофические язвы и остеохондродистрофия (стопа Шарко) нижних конечностей; смешанного. Указанный синдром развивается у 80% больных сахарным диабетом. Наиболее неблагоприятными проявлениями синдрома диабетической стопы являются длительно не заживающие, склонные к вторичному инфицированию, трофические язвы и гангрена нижних конечностей. Последняя развивается в 15 раз чаще, чем у лиц, не страдающих сахарным диабетом, 70% всех операций ампутации нижних конечностей приходится на больных сахарным диабетом.

48

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Хроническая почечная недостаточность связана с диабетической гломерулопатией (склерозом и гиалинозом клубочков); проявляется синдром Киммелстила — Уилсона, для которого характерны высокая протеинурия, отеки, артериальная гипертензия. Этот синдром

вразной степени выраженности развивается почти у половины лиц с сахарным диабетом.

Опухоли эндокринной части поджелудочной железы. Опухоли островков Лангерганса могут развиваться de novo или на фоне предшествующих изменений поджелудочной железы. К таким фоновым процессам относят, например, незидиобластоз (гипертрофия и ги-

перплазия островкового аппарата, нередко с повышением функции β -клеток).

Среди новообразований эндокринной паренхимы поджелудочной железы чаще всего встречаются инсулинома (опухоль из β -кле- ток) и гастринома (опухоль из G-клеток).* Эти опухоли представляют собой белесоваторозовые, обычно с четкими границами, узлы разной плотности. Микроскопически обнаруживаются солидные, трабекулярные или криброзные структуры из небольших клеток. Морфологический атипизм может быть выражен по-разному, но достоверными критериями злокачественности, по-видимому, являются лишь инфильтрирующий рост и наличие метастазов. Последние обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах (более характерно для гастриномы) и в печени (более характерно для инсулиномы).

Морфологическая верификация нейроэндокринной природы данных новообразований возможна с помощью реакций с солями серебра (например, аргирофильная реакция Гримелиуса) или иммуногистохимически с помощью антител к соответствующим гормонам. В последнем случае наиболее распространенной является иммуно-

пероксидазная реакция, при которой клетки опухоли, содержащие искомый гормон (например, инсулин в опухоли из β -клеток), окрашиваются в темно-коричневый цвет.

Клинически инсулинома проявляется гипогликемическим синдромом, для которого характерны кошмарные сновидения (особенно у детей), внезапные потери сознания, эпилептоподобные припадки.

Гастринома проявляется синдромом Золлингера—Эллисона — множественные рецидивирующие язвы желудка и кишечника.

Болезни щитовидной железы. Щитовидная железа состоит из фолликулов, интерфолликулярных островков и парафолликулярных

* В физиологических условиях G-клетки, продуцирующие гастрин, встречаются

вподжелудочной железе, по-видимому, только в эпителии выводных протоков.

49

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

клеток. Фолликулы построены в основном из А-клеток, иногда содержат В-клетки (эозинофильные тиреоциты, онкоциты, клетки Ашкенази—Гюртле). А-клетки участвуют в образовании тиреоглобулина (коллоид), синтезе и секреции тиреоидных гормонов — йодтиронинов (прежде всего трийодтиронина и тироксина). В-клетки в норме встречаются редко, могут продуцировать серотонин.

Парафолликулярные клетки (С-клетки, К-клетки) нейрогенного происхождения, вырабатывают кальцитонин и соматостатин.

Среди заболеваний щитовидной железы чаще всего встречаются зоб, тиреоидиты, опухоли.

Зоб (струма). Зоб — это патологическое увеличение щитовидной железы, связанное с первичной гипертрофией и/или гиперплазией ее паренхимы. Зоб классифицируют по макроскопическим и микроскопическим особенностям, изменению функции щитовидной железы.

Макроскопически выделяют зоб: узловой (многоузловой) — инкапсулированные очаги гипертрофии и/или гиперплазии фолликулов; диффузный; смешанный.

Микроскопически зоб может иметь строение коллоидного (макро-и микрофолликулярного), паренхиматозного (мелкие фолликулоподобные структуры, почти лишенные коллоида) или смешанного.

По изменению функции железы (клинический критерий) зоб может быть эутиреоидным, гипотиреоидным, гипертиреодным (тиреотоксичным). Морфологическим признаком тиреотоксикоза является резорбция коллоида.

Э т и о л о г и я з о б а . Развитие зоба зависит от действия эндогенных и экзогенных факторов. К эндогенным факторам относят абсолютную или относительную недостаточность тиреоидных гормонов и аутоиммунные процессы [(например, образование аутоантител, стимулирующих рецепторы тиреостимулирующего гормона (ТСГ) гипофиза].

Среди экзогенных факторов наибольшее значение имеют: недостаток йода в пище и воде; воздействие струмогенных факторов окружающей среды {ионизирующая радиация, некоторые лекарства (амиодарон)} и другие химические вещества (тиомочевина, полифенолы и т.д.).

П а т о г е н е з з о б а изучен недостаточно и, по-видимому, связан с активацией рецепторов ТСГ и действием ряда цитокинов, в частности, факторов роста — инсулиноподобного фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста β 1 и др.

50

цитами. Функция железы в данном случае понижена или не изменена. При узловом (чаще многоузловом) зобе в щитовидной железе обнаруживают инкапсулированные очаги фолликулов разных размеров. Одни фолликулы содержат густой коллоид и уплощенные тиреоциты; в других отмечается в разной степени выраженная интраили экстрафолликулярная пролиферация. В последнем случае образуются мелкие незрелые дочерние фолликулы.* В многоузловых зобах может быть резорбция коллоида — признак повышенной функции тиреоцитов. Часто отмечаются вторичные (регрессивные)

изменения — кровоизлияния, некроз, петрификация и др. Клинически многоузловой зоб у взрослых обычно характеризу-

ется либо эутиреозом, либо (при выраженных вторичных изменениях, атрофии и дистрофии тиреоцитов) сопровождается снижением функции щитовидной железы (микседема, ожирение, брадикардия и т.д.). Гипотиреоидный зоб у детей может проявляться замедлением физического и умственного развития (эндемический кретинизм)**.

Редко узловой зоб может характеризоваться выраженной резорбцией коллоида с развитием тиреотоксикоза (узловой токсический зоб, или болезнь Пламмера).

Д и ф ф у з и о н н ы й т о к с и ч е с к и й з о б (болезнь Грейвса, болезнь Базедова). Является аутоимунным заболеванием щитовидной железы. В основе его патогенеза лежит выработка антител к рецепторам ТСГ, стимулирующих эти рецепторы и оказывающих, таким образом, ТСГ-подобный эффект (схема 35.3). Морфологически диффузный токсический зоб проявляется двумя основными вариантами.

Первый вариант характеризуется диффузной гипертрофией и гиперплазией фолликулов (макро-, микрофолликулярный зоб) с преимущественно интрафолликулярной пролиферацией тиреоцитов

собразованием сосочковых структур и ”подушечек” Сандерсона

свыраженной резорбцией коллоида.

* Нередко в зобе появляются очаги, структурно неотличимые от аденом (см. далее), но лишенные капсулы — очаги аденоматоза. Такой зоб принято называть аденоматозным или коллоидным с аденоматозом.

* Гигантский многоузловой конгломератный зоб может сдавливать дыхательные и пищеварительные пути, сосуды и нервы шеи.

51

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Т3, Т4

ТИРЕОЦИТ

ТГ-I

— ТСГ-R — стимулирующее антитело

Схема 35.3. Патогенез диффузного токсического зоба

Второй вариант характеризуется преимущественно экстрафолликулярной пролиферацией тиреоцитов с формированием мелких фулликулоподобных структур с резорбцией коллоида (паренхиматозный зоб).

При обоих вариантах диффузного токсического зоба в строме железы часто обнаруживаются лимфо-гистиоцитарные инфильтраты вплоть до образования лимфоидных фолликулов со светлыми центрами.

Клинически диффузный токсический зоб проявляется тиреотоксикозом (похудание, тахикардия, гипертермия и т.д.) и экзофтальмом (эндокринная офтальмопатия).

Тиреоидиты. Тиреоидит — это воспаление щитовидной железы.

Общепринятым является выделение острого, подострого и хронического тиреоидитов. Эти виды тиреоидитов имеют различные этиологию, патогенез и клиникоморфологическую характеристику.

О с т р ы й т и р е о и д и т может быть инфекционным и неинфекционным. Инфекционный острый тиреоидит встречается очень редко, обычно вызывается пиогенным стрептококком, золотистым стафилококком, грибковой флорой и др. Развивается при попадании в щитовидную железу инфекции прямым или непрямым путями. Прямой путь возможен при травмах, нарушении правил антисептики при пункциях, пороках развития (щитовидно-язычный свищ). Непрямой (гематогенный и/или лимфогенный) занос инфекта может наблюдаться при сепсисе. Воспаление обычно имеет характер экссудативного гнойного с разрушением фолликулов и скоплениями полиморфноядерных лейкоцитов. Процесс может быть диффузным или локальным с выраженным гистолизом и образованием абсцессов.

52

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Неинфекционный острый тиреоидит развивается, например, как осложнение лучевой терапии или при острой форме лучевой болезни (радиационный тиреоидит). Воспаление обычно носит экссудативный (серозный или серозно-лейкоцитарный) характер.

П о д о с т р ы й т и р е о и д и т ( д е К е р в е н а ) . Считается, что причиной подострого тиреоидита является вирусная инфекция. Предполагают, что возбудителями могут быть вирус Коксаки, аденовирусы, вирус эпидемического паротита, вирусы гриппа и др.

Ведущими изменениями при подостром тиреоидите являются повреждение фолликулов с последующей экссудативно-пролифера- тивной воспалительной реакцией. Для последней особенно характерно наличие в инфильтрате гистиоцитов и гигантских многоядерных клеток типа инородных тел с образованием гранулем вокруг разрушающихся фолликулов.

Клинически очень характерны болевой синдром (часто с миалгией и невралгией) и (50% случаев) тиреотоксикоз.

Х р о н и ч е с к и й т и р е о и д и т. Это группа воспалительных процессов различных этиологии, патогенеза и морфологии. Наибольшее значение среди хронических тиреоидитов имеет хронический аутоиммунный тиреоидит Хашимото. Это аутоиммунное заболевание, в основе патогенеза которого лежит дефект Т-лимфоцитов — супрессоров, вследствие которого Т-лимфоциты — хелперы получают возможность взаимодействовать с антигенами клеток щитовидной железы. Результатом этого взаимодействия является активация и сенсибилизация В-лимфоцитов с образованием антител, блокирующих рецепторы ТСГ (схема 35.4).

Т3, Т4

ТИРЕОЦИТ

ТСГ-R — блокирующее антитело

ТГ-1

Схема 35.4. Патогенез хронического аутоиммунного тиреоидита

53