патфиз учебник новый

211

фагоцитов крови и тканей весьма устойчива, так как после эндоцитоза мононуклеарам не сразу удается лизировать комплексы антиген-антитело.

При высоком уровне содержания антител в сыворотке крови преципитат комплексов антиген-антитело образуется в месте проникновения антигена во внутреннюю среду организма. Давно известна кожная реакция, в основе которой лежит данная реакция гиперчувствительности (реакция Артюса). Морис Артюс обнаружил, что внутрикожное введение растворимого антигена кроликам с высоким содержанием в крови антител, образующих преципитаты вместе с данным антигеном, вызывает эритему кожи и ее отек, которые достигают максимума через 3-8 ч. В последующем отек и эритема подвергаются обратному развитию. Реакции повышенной чувствительности третьего типа возникают в результате длительной стимуляции системы иммунитета избытком антигена. Длительную стимуляцию системы иммунитета антигеном обуславливают хронические инфекции или потеря иммунологической толерантности к аутоантигенам. Длительная стимуляция системы иммунитета аллергеном при его небольшом избытке относительно массы антител и числа их паратопов может привести к циркуляции с кровью и отложению комплексов антиген-антитело в тканях.

Судьба растворимых и циркулирующих с кровью иммунных комплексов во многом связана с активацией системы комплемента по классическому пути. При этом небольшие растворимые комплексы связывают фракции системы комплемента СЗЬ. В результате блокируется реакция преципитации комплексов и их отложение в тканях, которая происходит через взаимодействие фрагментов Fс иммуноглобулинов, входящих в состав комплексов антигенантитело. Небольшие растворимые иммунные комплексы, связанные с фракцией комплемента СЗЬ, присоединяются к поверхности эритроцитов, на которой имеются рецепторы к данной фракции системы комплемента. После попадания растворимых иммунных комплексов в селезенку вместе с эритроцитами они подвергаются там лизису через функционирование мононуклеаров селезенки. При относительной недостаточности системы комплемента растворимые иммунные комплексы накапливаются в тканях, в сосудах, коже и почках, что обуславливает их патологические изменения через чисто патогенное воспаление.

Иммуннокомплексные болезни - это группа заболеваний, которые объединяет связь с комплексами антиген-антитело, циркулирующими с кровью, которые при небольшом относительном преобладании массы и числа эпитопов антигена над числом и массой циркулирующих антител откладываются в микрососудах органов с наибольшей объемной скоростью кровотока (почки и др. органы, «фильтрующие» кровь при системном кровообращении). При иммуннокомплексных заболеваниях отложение комплексов антигенантитело в тканях приводит к активации системы комплемента по классическому пути, что определяет рост концентрации хемоаттрактантов в месте от-

212

ложения комплексов и реализацию в данном локусе алгоритма сугубо патогенного воспаления. Реализация алгоритма воспаления приводит в месте тканевых повреждений к фагоцитозу нейтрофилами и мононуклеарами, дегрануляции тучных клеток и базофилов циркулирующей крови, а также обуславливает активацию Т-лимфоцитов-супрессоров (антиген кластерной дифференциации СD8) через их межклеточные взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками. В местах тканевых отложений иммунных комплексов организм пытается подвергнуть их деструкции и элиминации через функционирование иммуноцитов, поверхность которых содержит рецепторы к Fc-фрагменту соответствующих иммуноглобулинов и фракции системы комплемента СЗ. У всех иммунокомплексных болезней латентный период весьма значителен. Дело в том, что необходимым условием развития болезней данного генеза является приобретение системой иммунитета способности вырабатывать антитела, образующие иммунные комплексы, при длительной стимуляции системы иммунитета соответствующим антигеном. В патогенезе иммунокомплексных заболеваний критическое значение имеет размер иммунных комплексов. Большие по размерам комплексы нерастворимы и быстро разрушаются и элиминируются через реакцию системы иммунитета. Небольшие комплексы циркулируют с кровью, не преципитируя в тканях и не вызывая реакции системы иммунитета.

Поражения различных тканей при иммунокомплексных болезнях в частности приводят к воспалению суставов, гломерулонефриту, миокардиту, поражениям кожи, которые могут обуславливать язвы, пурпуру и крапивницу. Воспаление селезенки может привести к перисплениту. При отложении иммунных комплексов в микрососудах ишемия клеток обуславливает цитолиз. Гломерулонефрит вследствие иммунокомплексного поражения почек как синдром складывается из артериальной гипертензии, олигурии, гематурии и почечных отеков. Миокардит вызывает застойную сердечную недостаточность, которую обостряет недостаточная экскреция натрия и воды почками при гломерулонефрите. Системная иммунная реакция при иммунно-комплексных заболеваниях приводит к спленомегалии, лихорадке, а также обуславливает лимфаденопатию и эозинофилию. Интенсивный расход фракций системы комплемента при её активации в местах отложения иммунных комплексов обуславливает их патологически низкое содержание в сыворотке крови.

Иммунокомплексный механизм повреждений ткани во многом составляет патогенез таких болезней как системная красная волчанка, узелковый периартериит, склеродерма, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Бехчета, болезни Рейтера и Вегенера, синдром Сегрена, а также других заболеваний в основе морфопатогенеза которых лежит поражение соединительной ткани через воспаление, индуцированное отложением в межклеточных пространствах преципитатов иммунных комплексов. К иммунокомплексным поражениям тканей и органов ведет длительная стимуляция систе-

213

мы иммунитета у больных вирусным гепатитом типа В, инфекционным мононуклеозом, цитомегаловирусной инфекцией, подострым склерозирующим панэнцефалитом, лихорадкой Денге, инфекционным менингитом, гонорреей, сифилисом и проказой. Длительную стимуляцию системы иммунитета как причину иммунокомплексных болезней может обусловить злокачественный клеточный рост. Кроме того, иммунокомплексные заболевания могут быть следствием хронических воспалительных заболеваний легких и кишечника.

Морфопатоенез рассеянного склероза также отчасти составляется иммунокомплексным воспалением в соответствующих отделах центральной нервной системы. Первичный билиарный цирроз, синдром Шанляйн-Геноха, тромбоцитопеническая пурпура - это также во многом иммунокомплексные заболевания. Следует заметить, что данный список иммунокомплексных болезней является далеко не полным.

Реакции повышенной чувствительности четвертого типа (реакции замедленной гиперчувствительности, патологические иммунные реакции, опосредованные клетками)

Реакции этого типа обусловлены патогенными межклеточными взаимодействиями сенсибилизированных Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов (Т- киллеров) и активированных клеток системы мононуклеарных фагоцитов, вызванных длительной стимуляцией системы иммунитета бактериальными антигенами, при которой возникает относительная недостаточность системы иммунитета организма элиминировать из внутренней среды бактериальные возбудители инфекционных заболеваний. Данные реакции повышенной чувствительности обуславливают туберкулезные каверны легких, их казеозный некроз и общую интоксикацию у пациентов с туберкулезом. Кожный грануломатоз при туберкулезе и проказе в морфопатогенетическом отношении во многом составляется реакциями повышенной чувствительности четвертого типа.

Наиболее известный пример реакции повышенной чувствительности четвертого типа - это реакция Манту, развивающаяся в месте внутрикожного введения туберкулина больному, организм и система которого сенсибилизированы к антигенам микобактерий. В результате реакции образуется плотная гиперемированная папула с некрозом в центре, которая появляется только через несколько часов (замедленно) после внутрикожного введения туберкулина. Формирование папулы начинается с выхода из сосудистого русла в межклеточные пространства мононуклеарных фагоцитов циркулирующей крови. Одновременно начинается эмиграция из сосудистого русла полифорфонуклеаров. Затем инфильтрация нейтрофилами спадает, и инфильтрат начинает преимуще ственно состоять из лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Этим реакция Манту отличается от реакции Артюса, при которой в месте по-

214

ражения накапливаются преимущественно полиморфонуклеарные лейкоциты.

При реакциях повышенной чувствительности четвертого типа длительная стимуляция антигенами сенсибилизированных лимфоцитов приводит в местах патологических изменении тканей к патологически интенсивному и длительному высвобождению Т-хелперами цитокинов. Интенсивный выброс цитокинов в локусах тканевых повреждений обуславливает гиперактивацию находящихся там клеток системы мононуклеарных фагоцитов, многие из которых в гиперактивированном состоянии образуют тяжи эпителиоидных клеток, а некоторые сливаются между собой с образованием гигантских клеток. Макрофаги, на поверхности которых экспонированы бактериальные и вирусные антигены могут уничтожаться через функционирование Т-киллеров (натуральных киллеров).

Реакция повышенной чувствительности четвертого типа индуцируется распознаванием чужеродного бактериального антигена сенсибилизированными по отношению к нему Т-хелперами. Необходимое условие распознавания - взаимодействие индукторов с антигенами экспонированными на поверхности антиген-презентирующих клеток после эндоцитоза и переработки мононуклеарными фагоцитами чужеродных им-муногенов. Еще одно необходимое условие - экспонирование антигенов в комплексе с молекулами I класса из главного комплекса тканевой совместимости. После распознавания антигена сенсибилизированные хелперы высвобождают цитокины и, в частности ин- терлейкин-2, активирующий натуральные киллеры и мононуклеарные фагоциты. Активированные мононуклеарные фагоциты высвобождают протеолитические ферменты и свободные кислородные радикалы, что повреждает ткани.

Натуральные киллеры составляют 75% тех больших больших гранулярных лимфоцитов, которые в свою очередь составляют 3-5% общего числа лейкоцитов циркулирующей крови. Натуральные киллеры характеризует высокое отношение массы цитоплазмы к массе клеточного ядра в ряду других лимфоцитов. Данные лимфоциты обладают способностью уничтожать различные клетки, в том числе претерпевшие вследствие инфицирования вирусами трансформацию фибробласты, клетки твердых опухолей и малигнизированные клетки миелоидного ряда, микроорганизмы, а также незрелые клеточные формы, принадлежащие костному мозгу и вилочковой железе. Под воздействием интерлей кина-2, который высвобождают Т-хелперы, натуральные киллеры активируются для высвобождения содержимого эозинофильных гранул (первичных лизосом) и интерферона, которые повышают число атакующих натуральных киллеров, их цитотоксичность и скорость цитолиза атакуемых клеток и микроорганизмов. Цитолиз клеток под воздействием цитотоксических лимфоцитов происходит не быстро (в среднем за 18 часов) и связан с устойчивой активацией протеинкиназы С киллеров. Механизм цитолиза че-

215

рез функционирование Т-лимфоцитов состоит в действии на атакуемые клетки образуемого и высвобождаемого киллерами белка перфорина, который после внедрения в наружную клеточную мембрану атакуемой клетки делает ее в соответствующем участке проницаемой дли натрия и воды. Известно, что активация натуральных киллеров связана с ростом экспрессии гена онкопротеина К-ras озлокачествленных клеток.

Хроническую гранулему как следствие реакций повышенной чувствительности четвертого типа характеризуют локальное и отграниченное скопление в месте повреждения ткани размножающихся лимфоцитов и фибробластов, а также явления некроза. Реакции повышенной чувствительности четвертого типа обуславливают кожную сыпь при оспе, кори и лихорадке, а также сыпь, вызванную вирусом простого герпеса. При этом патологические изменения кожи - это в основном результат уничтожения цитотоксическими лимфоцитами клеток, зараженных вирусами. Кроме того, реакции повышенной чувствительности четвертого типа составляют патогенез таких инфекционных заболеваний как кандидоз, дерматомикоз, кокцидиомикоз и гистоплазмоз. При паразитарных инфекциях (лейшманиоз и шистозоматоз ) в качестве аллергенов выступают ферменты, высвобождающиеся из яиц паразитов, которые откладываются в печеночных капиллярах.

При контактном дерматите антиген проникает в организм через эпидермис, где его поглощают и перерабатывают клетки Лангерганса, относящиеся к системе мононуклеарных фагоцитов. В дальнейшем клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы, где представляют антиген Т-лимфоцитам, что инициирует иммунную реакцию с участием Т-клеток. При контактном дерматите первичное звено патогенеза складывается из того, что чужеродные вещества, способные связываться с компонентами организма (предположительно с молекулами плазматической мембраны клеток Лангерганса) образуют новые антигены, антигенная стимуляция которыми и обуславливает гиперчувствительность замедленного типа. Морфопатогенез контактного дерматита в основном составляет инфильтрация мононуклеарами, которая достигает максимального уровня через 12-15 часов, приводит к отеку эпидермиса и его дефектам в виде пузырьков. Контактный дерматит может обуславливать попадание в организм некоторых химических соединений (пикрилхлорид, хроматы, парафениламин), которые в частности являются компонентами красителей для волос, лечебных мазей, неомицина, а также солей никеля, образующихся из материала никелевых застежек ювелирных изделий. Кроме того, реакции гиперчувствительности второго типа составляют патогенез реакций повышенной чувствительности в ответ на укусы насекомых.

216

Глава 13. АУТОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНЕЙ

Патогенез аутоиммунных болезней характеризует образование или антител (аутоантител) или Т-лимфоцитов-эффекторов, которые реагируют с нормальными антигенами организма, повреждая его ткани и органы. Аутоиммунные болезни - это следствия нарушений иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность - это состояние ареактивности системы иммунитета в ответ на взаимодействие какого-либо антигена с иммунокомпетентными клетками. Аутоантигены - это нормальные антигены здорового организма, постоянно распознаваемые в качестве “своих” его иммунной системой. В основном иммунологическая толерантность по отношению к аутоантигенам поддерживается через отсутствие иммунной реакции на уровне Т- лимфоцитов-хелперов (рис. 13.1.). Следует учитывать, что В-клетки сохраняют способность вырабатывать аутоантитела в ответ на прямое взаимодействие с теми аутоантигенами, к которым есть устойчивая толерантность на уровне хелперов. Антигенной стимуляцией в обход Т-лимфоцитов-хелперов (общий механизм аутоиммунных болезней) называют индукцию аутоантигенами образования и высвобождения аутоантител при непосредственном воздействии данных антигенов на В-клетки.

Паратоп иммуноглобулина, связанный с эпитопом иммуногена

Тучная клетка

Гистамин

Лейкотриены Фактор активации тромбоцитов Хемотаксические

факторы эозинофилов

и нейтрофилов

Fc-рецептор поверхности базофила и тучной клетки

Рис. 13.1. Принципиальная схема поддержания иммунологической толе-

рантности по отношению к аутоантигену через отсутствие стимулирующих влияний со стороны аутрреактйвньйх T-xeлперов

217

В частности, аутоантителами являются антитиреоидные антитела, действие которых вызывает аутоиммунный тиреоидит, антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте, а также к антигенам эритроцитов и тромбоцитов больного, которые циркулирует с кровью при системной красной волчанке.

Свойство образовывать аутоантитела присущe нормальной иммунной системе. Его проявление в фенотипе по ходу онтогенеза приводит к аутоиммунным болезням. Иммунная система предотвращает проявление свойства аутоиммунных реакций посредством действия соответствующего клона Т- супрессоров или отсутствия действия аутореактивных хелперов на В- лимфоциты. Тем самым задерживается окончательная дифференциация В- клетки в плазматическую, образующую и высвобождающую аутоантитела. Дисбаланс влияний на В-клетки хелперов и супрессоров может привести к образованию аутоантител, Так, в основе некоторых аутоиммунных болезней (системная красная волчанка и др.) лежит снижение содержания в крови Т- лимфоцитов супрессоров как причина большей вероятности обратного развития иммунологической толерантности на уровне Т-лимфоцитов хелперов.

Некоторые из экзогенных антигенов и в особенности те из них, которые имеют полисахаридную природу, способны к перекрестной реакции с аутоантигенами. В результате нормальная реакция системы иммунитета на экзогенную антигенную стимуляцию становится аутоиммунной.

Каждое антитело обладает присущим только его клону строением вариабельной по молекулярной структуре части молекулы иммуноглобулина (идиотипом). Антитела, комплементарные по отношению к идиотипу, называют антиидиотипическими. Антиидиотипические антитела к идиотипам “своих” иммуноглобулинов - это аутоантитела. В частности, регуляторная роль антиидиотипических аутоантител состоит в торможении окончательной дифференциации В-клеток в ответ на стимуляцию экзогенными антигенами. Например, таким образом тормозится реакция образованна антител к столбнячному анатоксину.

Антиидиотипические антитела могут участвовать в появлении аутоиммунных болезней по-разному:

1.играя роль в расстройствах идиотип-антиидиотипических взаимодействий, приводящих к неконтролируемой конечной дифференциации В- клеток;

2.являясь одновременно антиидиотипическими антителами по отношению к идиотипам аутоантител и аутоантителами по отношению к антигенам рецепторов. Данный механизм возникновения аутоиммунных болезней играет свою роль в патогенезе тяжелой псевдопаралитической миастении, инсулинзависимого сахарного диабета и аутоиммунного гипертиреоза, при котором вырабатываются aтоaнтитела по отношению к тиреотропным рецепторам.

218

Идиотип антитела - это антигенная детерминанта вариабельной по структуре части его молекулярного комплекса, определяющая специфичность иммуноглобулина определенного клона (комгглементарность по отношению к определенному антигену).

Идиотии Т-клетки - это антигенная детерминанта вариабельной по структуре части ее рецептора, определяющая специфичность Т-лимфоцита-индуктора по отношению к определенному антигену.

Взаимодействие антиидиотипических антител с идиотипами Т-клеток может подвергнуть обратному развитию их иммунологическую толерантность, то есть отсутствие реакции в ответ на действие аутоантигена. Идиотипы Т- клеток могут стимулировать систему иммунитета и тем самым вызывать образование антиидиотипических аутоантител.

Реакция образования антиидиотипических антител к идиотипам иммуноглобулинов может быть перекрестной, то есть реакцией образования антител к идиотипам рецепторов Т-лимфоцитов. В результате идиотипантиидиотипические взаимодействия на уровне Т-хелперов могут приводить к утрате иммунологической толерантности по отношению к аутоантигенам. Это обусловливает аутоиммунные реакции и болезни.

Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как причину аутоиммунных реакций и болезней в частности вызывают:

1.стимуляция микробным антигеном системы иммунитета как причина образований аутоантител к идиотипам аутореактивных Т-хелперов;

2.образование антимикробных антител с идиотипом, идентичным идиотипу аутореактивных Т-лимфоцитов. Стимуляция данными антителами системы иммунитета вызывает образование аутоантител к идиотипам аутореактивных Т-хелперов.

В основе предрасположенности к аутоиммунным реакциям лежит взаимодействие экспрессии многих генов, которое предположительно приводит к гиперреактивности В-клеток в ответ на прямую стимуляцию аутоантигенами. Об этом свидетельствует связь многих аутоиммунных болезней с антигенами из главного комплекса тканевой совместимости, то есть с маркерами сцепленного наследования определенной совокупности генов иммунореактивности. Известно, что тяжелая псевдопаралитическая миастения ассоциирована (достоверно связана) с антигенами из системы лейкоцитов человека В8 (из первого класса молекул главного комплекса) и DR3 (из второго класса).

Гаптены - это молекулы, которые сами по себе не способны вызвать специфическую реакцию системы иммунитета, но вызывают ее, встраиваясь в структуру поверхности иммуногена. В результате поверхность иммуногена начинает содержать эпитопы, способные к антигенной стимуляции системы иммунитета и вызывающие образование антител. Полагают, что некоторые

219

из лекарственных средств (альфа-метилдофа и др.), находясь в связи с аутоантигенами в качестве гаптенов, меняют структуру поверхности нормальных клеток таким образом, что возникает аутоиммунная реакция.

220

Глава 14. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Любой длительный подъем артериального давления выше верхнего предела нормальных колебаний (табл. 14.1) (артериальная гипертензия) может быть причиной заболеваний и патологических состояний сердца и сосудов. Известно, что вероятность развития ишемической болезни сердца, скрытых или явных сердечной и почечной недостаточности, а также нарушений мозгового кровообращения у взрослых людей с диастолическим артериальным давлением (АД) выше 90 мм рт. ст. в два раза выше, чем при диастолическом АД ниже 80 мм рт. ст.

Таблица 14.1.

Верхние пределы нормальных колебаний АД

Артериальная гипертензия - это патологическое состояние организма взрослых, обусловленное длительным подъемом систолического АД выше уровня в 140 ммрт. ст. и диастолического АД выше 90 ммрт. ст.

Если диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст., а систолическое АД выше 160 мм рт. ст., то такую артериальную гипертензию определяют как изолирован-

ную систолическую артериальную гипертензию

Долгое время рост общего периферического сосудистого'сопротивления (ОПСС) считали ведущим звеном патогенеза первичной артериальной гипертензии (эссенциальной гипертензии, гипертонической болезни) у подавляющего большинства больных. В этой связи подъем диастолического АД, находящегося в прямой связи с ОПСС, признавали более неблагоприятным, чем рост систолического артериального давления. Поэтому степень тяжести артериальной гипертензии оценивали, ориентируясь на уровень диастолического артериального давления (табл. 14.2).