патфиз учебник новый

191

являют рост экскреции натрия с мочой, метаболический алкалоз и гипокалиемию.

У больных с метаболическим алкалозом первого вида его устраняет восстановление объема внеклеточной жидкости внутривенным вливанием изоосмоляльных растворов. Во-первых, такая инфузия восстанавливает массу внеклеточной жидкости, дефицит которой служит стимулом для активации ре- нин-ангиотензин-альдостеронового механизма как причины метаболического алкалоза. Устранение дефицита объема внеклеточной жидкости увеличивает скорость клубочковой фильтрации, что усиливает бикарбонатурию, компенсирующую метаболический алкалоз. Коррекция дефицита в организме калия нормализует кислотно-основное состояние только в тех редких случаях, когда гипокалиемия представляет собой ведущую причину метаболического алкалоза. При такой гипокалиемии содержание К+ в плазме крови меньше, чем 2,4 ммоль/л.

Если причиной гиперальдостеронизма (повышенной секреции альдостерона) и низкой скорости клубочковой фильтрации, вызывающих метаболический алкалоз, является застойная сердечная недостаточность, инфузию изоосмоляльных растворов нельзя признать патогенетически обоснованным способом коррекции метаболического алкалоза. У таких больных, кроме кардиотропной фармакотерапии и других лечебных воздействий, направленных на усиление насосной функции сердца, при условии гипокалиемии метаболический алкалоз может устранить внутривенное вливание растворов калия хлорида. Инфузия растворов хлорида калия снимает гипокалиемию, которая снижает скорость клубочковой фильтрации и увеличивает образование почками бикарбонатных анионов.

Если метаболический алкалоз второго вида развивается у больных с почечной недостаточностью, как это бывает при реноваскулярной артериальной гипертензии, то концентрация протонов во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови падает до уровня более низкого, чем 20 нмоль/л, при рН больше 7,7. Такое значительное возрастание рН связано с неэффективностью при низкой скорости клубочковой фильтрации бикарбонатурии как компенсаторной реакции в ответ на метаболический алкалоз. Метаболический алкалоз такой степени тяжести служит показанием к внутривенному вливанию растворов соляной кислоты или хлорида аммония. Таким больным может быть показан гемодиализ. При этом для уменьшения содержания НСО3- в растворе для гемодиализа снижают содержание бикарбонатных и ацетатных анионов. Когда причина метаболического алкалоза - повышенная секреция минералокортикоидов, то применение лекарственных средств, блокирующих реабсорбцию натрия в собирательных канальцах (амилорид и др.), или антагонистов альдостерона служит патогенетическим средством коррекции нарушений кислотно-основного состояния.

Следует заметить, что все перечисленные способы коррекции мета-

192

болического алкалоза не ориентированы на этиологический фактор болезней и патологических состояний, вызывающих метаболический алкалоз. Например, при внутрибрюшном абсцессе как причине высокой кишечной непроходимости, частой рвоты и метаболического алкалоза нормального кислотноосновного состояния не восстановить без лапаротомии с целью радикальной санации очага гнойной инфекции и устранения непроходимости.

193

Глава 11. ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗ

Патогенез гиперлипопротеинемии первого типа

Семейный дефицит липопротеинлипазы наследуется по аутосомнорецессивому типу. Так как при данном нарушении липидного обмена в крови растет содержание не связанных с патогенезом атеросклероза триглицеридов и хиломикронов, то с высоким риском атеросклероза данная дислипопротеинемия не связана. Алолипопротеин С-II - это одна из составляющих липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов высокой плотности. Представляет собой эндогенный активатор липопротеинлипазы. При наследственном дефиците аполипопротеина С-II возникает состояние, аналогичное дислипопротеинемии первого типа (синдром Брекенриджа), которое, как и семейный дефицит липопротеинлипазы, в частности характеризует панкреатит, связанный с высокими концентрациями в крови триглицеридов и хиломикронов. Панкреатит данной этиологии может привести ко вторичному сахарному диабету.

Патогенез семейной гиперхолестеринемии (дислипопротеинемии второго типа)

Семейная гиперхолестерицемия второго типа наследуется по аутосомнодоминантному типу. Она представляет собой результат закрепления в ряду поколений мутаций аллелей Rbo, Rb-b и Rtio. В результате данных мутаций экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой площостд на поверхности клеток, образующих холестерин, недостаточна. Низкая экспрессия рецепторов снижает пиноцитоз атерогенных липопротеинов низкой плотности. В результате в данных клетках дадает содержание свободного холестерина, что растормаживает ключевой фермент синтеза холестерина, гидроксиметилглю- тарил-коэнзим А-редуктазу. Синтез холестерина растет, и нарастает гилерхолестеринемия. Гиперхолестеринемия повышает образование атерогенных липопротеинов низкой плотности гепатоцитами. Кроме того, их содержание в крови растет из-за недостаточного пиноцотоза данных атерогенных липопротеинов гепатоцитами. Высокая концентрация атерогенных липопротеинов низкой плотности во внеклеточной жидкости и плазме крови обусловливает высокий риск атеросклероза и приводит к инфаркту миокарда в период онтогенеза от 20 до 50 лет.

Атерогенность липопротеинов низкой плотности

Липопротеины низкой плотности представляют собой субстраты для свободнорадикального окисления с образованием окисленных форм липопротеинов низкой плотности. Окисленные формы липопротеинов низкой плотности -

194

это эндогенные лиганды к “рецёпторам-мусорщикам” наружной поверхности эндотелиальных клеток. Их взаимодействие с “рецепторами-мусорщиками” активирует эндотелиальше клетки, которые в инактивиройанном состоянии высвобождают факторы клеточного pостa, цитокины-флогогены и свободные кислородные радикалы. Таким образом, индуцируется хроническое воспаление сосудистой стенки с патогенным пролиферативным компонентом, составляющее морфопатогенез возникновения и деструкции атеросклеротйческой бляшки.

Вероятность деструкции атеросклеротической бляшки определяет характер воспаления сосудистой стенки. Главным эффектором воспаления являются мононуклеарные фагоциты.

Позитивный эффект таких антибактериальных препаратов, как рокситромицин и азитромицин, на атерогенез и нестабильность атеросклеротической бляшки послужили основой для предположения о том, что Chlamydia pneumoniae играет роль в этиологии атеросклероза. Кроме того, данное действие антибиотиков из группы макролидов связывают с их влиянием на калиевый канал наружной мембраны мононуклеарных фагоцитов, в резудатате чего происходит депрессия макрофагов как клеточных эффекторов воспаления. Острые респираторные инфекции - это фактор риска инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и нестабильной стенокардии.

Гиперлипидемии третьего, четвертого и пятого типов

В основе гиперлипидемии третьего типа лежит наследуемая по аутосомнодоминантному типу врожденная недостаточность катаболизма атерогенных липопротеинов промежуточной плотности. Гиперлипидемию третьего типа характеризуют ускоренное развитие атеросклероза и высокий риск тромбоза венечных артерий и острого инфаркта миокарда, сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз и особо выраженный ксантоматоз. У больных выявляют poст в плазме крови концентраций триглицеридов и холестерина, которые липопротеины промежуточной плотности переносят от печени на периферию. О сахарном диабете у таких больных свидетельствует сниженная толерантность по отношений к глюкозе.

Гиперлипидемия четвертою типа - это наследуемое по аутосомнодоминантному типу нарушение липидного обмена, которое характеризует гипертриглицеридемия, то есть аномально высокое содерние триглицеридов в плазме крови. Это наиболее частое из нарушений: липидного обмена у больных, при котором атеросклероз редко поражает периферические и венечные артерии. При гиперлипидемии четвертого типа в плазме крови повышены концентрации тиглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности. Отдельно выделяют приобретенную гиперлипидемию четвертого типа, котоую вызывают сахарный диабет, уремия, препараты из группы глюкокор-

195

тикоидов, а также бета-адреномиметики.

Гиперлипидемия гиперлипопротпеинемия пятого типа - это полиэтиологичное нарушение липидного обмена, вследствие которого у части больных возникает ксантоматоз и панкреатит как следствия патогенно высоких концентраций в плазме крови липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов.

Ведущие звенья патогенеза атеросклероза

Атеросклеротическое перерождение сосудов во многом определяет пролиферация миоцитов сосудистой стенки, индуцируемая факторами клеточного роста тромбоцитов, активированных мононуклеаров, а также самих гладкомышечных клеток. Термин “атеросклероза” описывает изменения сосудистой стенки при этом системном типовом патологическом процессе. Слово “атере” (греч.) означает “кашица” и указывает на образование в стенках сосудов кашицеобразных липидных отложений с их дальнейшим склерозированием и уплотнением.

По определению Всемирной организации здравоохранения: “Атеросклероз -

зто вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)”.

При гистологическом исследовании пораженных атеросклерозом участков сосудистой стенки выявляют характерное патологическое образование, атеросклеротическую бляшку. Ее формируют липиды, лейкоциты, гладкомышечные клетки и межклеточное вещество интимы артерий. Образованию бляшки предшествует адгезия (прилипание) циркулирующих моноцитов и лимфоцитов к артериальному эндотелию с последующим локальным накоплением пенистых клеток. Необходимым условием адгезии является экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток адгезивных молекул (активация эндотелиальных клеток). Пенистые клетки представляют собой активированные мононуклеары, видоизмененные в результате эндоцитоза лицидов.

Некоторые липопротеины можно считать атерогенными, неатерогенными, а

третьи антиатерогенными.

Под атерогенными следует понимать липопротеины, высокая коцентрация которых в плазме крови достоверно связана с развитием атеросклероза.

Поверхность макрофагов содержит рецепторы к липопротеинам очень низкой плотности и непостоянные рецепторы к измененным в результате окисления липопротеинам низкой плотности (“рецепторы-мусорщики”). Предположительно активация мононуклеаров через связывание зтих рецепторов с окисленными атерогенными липопротеинами ведет к активации субинти-

196

мальных мононуклеарных фагоцитов, в результате которой они приобретают способность к эндоцитозу липопротеинов.

В ранней стадии атеросклеротического поражения сосудистой стенки в ней выявляют липидные прожилки и пенистые клетки. Этот начальный этап формирования атеросклеротической бляшки вызывает возбуждение непостоянно присутствующих на клеточной поверхности макрофагов - рецепторов к окисленным липопротеинам низкой плотности (ацетил-рецепторы ЛПНП, “рецепгорн-мусорщики”). Эти рецепторы обладают высоким сродством к окисленным липопротеинам низкой плотности (“мусору”). Изменения липопротеинов низкой плотности в результате окисления, которое обусловливает их высокое сродство к “рецепторам-мусорщикам”, включают:

1)трансформацию лецитина в составе липопротеинов в лизолецитин;

2)окисление холестерина;

3)рост отрицательного заряда и плотности липопротеинов;

4)снижение содержания в липопротеинах низкой плотности полиненасыщенных жирных кислот;

5)распад структурного апопротеина липопротеинов низкой плотности В-100 с высвобождением гистидина, лизина и пролина. Окисленные липопротеины служат хемоаттрактантами для макрофагов сосудистой стенки, одновременно являясь для них и объектом эндоцитоза.

Как результат патогенных межклеточных взаимодействий атеросклероз представляет собой патологические изменения стенок артерий большого и среднего диаметров, которые составляют и вызывают локальная аккумуляция в интиме липидов и мононуклеаров, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток, а также отложения вещества внеклеточного матрикса. Патогенные межклеточные взаимодействия, приводящие к атеросклерозу, реализуются не только через действие факторов роста, но и в результате эффектов цитокинов-флогогенов, медиаторов воспаления и экспрессии адгезивных молекул. Начальным этапом патогенеза атеросклероза как последовательности межклеточных взаимодействий является адгезия моноцита циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам с их последующей миграцией в интиму. При этом индукторы атеросклероза, окисленные (модифицированные) липопротеины низкой плотности, воздействуя на лейкоциты циркулирующей крови и эндотелиальные клетки, вызывают экспрессию на их поверхности адгезивных молекул. Так, лизофосфатидилхолин - элемент молекулы окисленных атерогенных липопротеинов - индуцирует экспрессию межклеточной адгезивной молекулы-1 на поверхности эндотелиальных клеток. Известно, что атерогенные липопротеины оказывают на эндотелий прямые и непрямые

197

влияния, повышающие экспрессию на их поверхности эндотелиальнолейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ). Непрямой эффект атерогенных липопротеинов на рост экспрессии таких адгезивных молекул состоит в стимуляций паракринной секреции гладкомышечными клетками и мононуклеарными макрофагами сосудистой стенки. Адгезия лейкоцитов к сосудистой стенке служит первым этапом их проникновения в интиму. Там активированные моноциты секретируют ряд активаторов эндотелия и хемоаттрактантов, стимулирующих дальнейшую инфильтрацию очага атеросклеротического повреждения моноцитами и лимфоцитами из циркулирующей крови, Патогенное функционирование иммунокомпетентных клеток в качестве эффекторов атеросклероза указывает на участие в развитии атеросклероза иммнопатологической реакции.

Атеросклероз - это хроническое воспаление сосудистой стенки, протекающающее с преобладанием пролиферативнго компонента. Его основными клеточными эффекторами являются эндотелиоциты, моноциты циркулирующей крови, мойонуклеарные фагоциты субинтимального слоя, гладагомышечные сосудистые клетки, актвированные окисленными атерогенными липопротеинами или цитокинами-флогогенами.

Воспаление в очаге атеросклеротического поражения усиливает взаимосвязанное с ним локальное свертывание крови, которое могут вызвать сами атерогенные липорротеины. Так, атерогенный липопротеин содержит гдикопротеин, связанный р аполипротеином В. Идентичность структуры липопротеина строению плазминогена может обусловливать внутрисосудистый тромбогенез через конкурентное связывание рецепторов к плазминогену на поверхности эндотелиоцитов.

Атеросклеротическое перерождение сосудистой стенки начинается с образования прожилок атерогенных липопротеинов и пенистых макрофагов в сосудистой стенке. В данном начальном этапе формирования атеросклеротической бляшки особую роль играют мононуклеарные фагоциты сосудистой стенки, которые сами могут индуцировать окисление липопротеинов низкой плотности через высвобождение свободных кислородных радикалов и (или) активацию липооксигеназы. Так как мононуклеары представляют собой эффектор единой системы иммунитета организма, то мы вправе предположить роль в развитии атеросклероза нервного эндогенного этиологического фактора, столь сильно меняющего состояние системы иммунитета, и ее макрофагального звена в частности. Кроме того, патогенный стресс как состояние, которое характеризует системная интенсификация свободнорадикального окисления липидов, может повышать уровень окисления липопротеинов низкой плотности и тем самым предрасполагать к атеросклерозу.

Пенистые клетки высвобождают ряд цитокинов, чье действие вызывает пролиферацию клеточных элементов, в особенности миоцитов гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Кроме того, цитокины активированных мак-

198

рофагов активируют эндотелиоциты, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала. Цитокины пенистых клеток активируют и нейтрофилы циркулирующей крови, что вызывает воспаление с полиморфонуклеарами в качестве его клеточных эффекторов. В результате в составе атеросклеротичсеской бляшки находятся пролиферирующие миоциты сосудистой стенки, агрегаты активированных тромбоцитов и других форменных элементов крови, активированные нейтрофилы и нити фибрина. Все это характеризует атеросклеротическую бляшку как очаг воспаления и локус тромбоза.

Макрофаги, окисленные липопротеины, ацетил-ЛПНП-рецепторы играют определяющую роль в индукции атеросклероза. В дальнейшем процесс образования атеросклеротической бляшки теряет связь с этими этиологическими факторами, то есть через патогенные межклеточные взаимодействия проис-

ходит его эндогенизация.

В 70-е годы были сформулированы основные положения теории атеросклероза, которую назвали теорией “реакция на травму”, В соответствии с данной теорией, механическое и токсическое повреждение эндотелия обнажает субэндотелиальные структуры. В результате обнажения субэндотелиальных структур происходит адгезия тромбоцитов к макромолекулам субэндотелиального слоя. Адгезия активирует тромбоциты, которые в активированном состоянии высвобождают вещества, стимулирующие тромбообразование: аденозиндифосфат, тромбин, фактор тромбоцитов III. Кроме того, активированные тромбоциты высвобождают фактор клеточного роста тромбоцитов. Высвобождение факторов клеточного роста и тромбогенеза стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, повышает массу межклеточного матрикса, а также вызывает отложение фибрина и образование тромба в месте повреждения эндотелия, что и формирует атеросклеротйческую бляшку.

Современные представления о патогенезе атеросклероза во многом повторяют теории “реакции на травму”. При этом под травмой следует понимать не морфологический дефект эндотелия, а патогенное изменение функционального состояния эндотелиоцитов.

Функциональное состояние эндотелиальной клетки - это детерминанта образования вазоактивных веществ, строения межклеточного матрикса и секреции факторов клеточного роста на уровне стенки сосудов. Патогенное состояние эндотелиальной клетки как инициирующий момент патогенеза атеросклероза в основном обусловлено ее реакцией на взаимодействие с окисленными атерогенными липопротеинами низкой плотности. Образование окисленных атерогенных липопротеинов связано с образованием и высвобождением свободных кислородных радикалов. Воздействие свободных кислородных радикалов на атерогенные липопротеины приводит к появлению в их составе окисленных жирных кислот и фрагментации аполипопротеина В-100. В результате таких изменений структуры липопротеина он перестает быть лигандом к рецепopaм липопротеинов низкой плотности и связывается с “ре-

200

попротеинемии второго типа