патфиз учебник новый

201

Глава 12. РЕАКЦИИ ПОВЫШЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Реакция системы иммунитета в ответ на антигенную стимуляцию может обусловить патологические изменения органов и тканей своего организма.

Реакции повышенной чувствительности первого типа

Реакция повышенной чувствительности I типа (анафилаксия, от греч. Ana – вновь + phylaxis - беззащитность) возникают при образовании гомоцитотропных антител с высоким сродством (аффинностью) к тучным клеткам и базофилам в ответ на стимуляцию системы иммунитета антигенами, выступающими при генерации способности к анафилаксии в качестве аллергенов, то есть антигенов, взаимодействии с которыми системы иммунитета обуславливает реакцию гиперчувствительности.

Когда в начале девятнадцатого века была впервые описана сенная лихорадка, данная патология встречалась весьма редко. В настоящее время один из двух жителей развитых стран страдает от аллергии. Главное в снижении летальности, связанной с критическими состояниями вследствие аллергии, - это не разработка новых способов неотложной терапии. Они известны и в ближайшем будущем изменений не претерпят. Снизить частоту критических состояний, обусловленных реакциями повышенной чувствительности, может лишь активная и патогенетически обоснованная профилактика. В этой связи данная глава в основном будет посвящена современным способам предупреждения реакций повышенной чувствительности как причин критических состояний.

В основе большинства из аллергических болезней лежит атопия. В контек-

сте современной иммунопатологии под атопией следует понимать наследственную предрасположенность к образованию и высвобождению иммуноглобулинов E в ответ на действие факторов внешней среды, которые при отсутствии атопии не повышают продукции и содержания в циркулирующей крови данных иммуноглобулинов (гомоцитотропных антител).

Иммуноглобулины E как гомоцитотропные антитела обладают способностью сенситизировать тучные клетки во всех органах и тканях. Поэтому спектр аллергических болезней, их проявлений, а также особенностей патогенеза соответствующих критических состояний достаточно широк. Следует заметить, что, несмотря на снижение тяжести аллергических болезней под влиянием современной терапии, риск критических состояний аллергического генеза остается высоким.

Атопия наследуется на полигенной основе. Как фенотипические признаки аллергия и атопия могут появляться по ходу онтогенеза по мере накопления в организме последствий влияний на него определенных эндоэкзогенных

202

факторов, то есть условий возникновения аллергических заболеваний. К таковым относят:

а) поступление аллергенов с пищей при вскармливании младенцев и питании детей;

б) побочное действие антибиотиков, которые особенно часто выступают в качестве аллергенов в детском возрасте;

в) эффект вредных примесей к вдыхаемому воздуху (компоненты дыма сигарет и др.);

г) действие аллергенов, которые содержит вдыхаемый воздух (антиген березовой пыльцы и др.).

Предупреждение анафилаксии

Аллергены попадают во внутреннюю среду, форсируя барьеры слизистых оболочек. На уровнях слизистых оболочек дендритные клетки осуществляют захват и переработку аллергенов. В дальнейшем продукт переработки, пептид с небольшими размерами молекулы, «представляется» Т-лимфоцитам, не хранящим информации о взаимодействии иммунной системы с каким-либо антигеном. Данные лимфоциты называют «наивными», то есть не обладающими поверхностными рецепторами, специфическими по отношению к определенному продукту переработки иммуногена (аллергену, антигену). В результате взаимодействия «наивных» Т-лимфоцитов с пептидом начинается дифференциация. По ходу дифференциации лимфоциты трансформируются в определенную разновидность Т-лимфоцитов хелперов (Th2)). Хелперы Th2 образуют и высвобождают ряд цитокинов. Действия данных цитокинов вызывают образование B-лимфоцитами иммуноглобулинов E. Кроме того, цитокины, высвобождаемые Th2, воздействуют на тучные клетки, базофилы и эозинофилы, превращая их в эффекторы аллергического воспаления.

Хелперы Th1 своими действиями запускают механизмы клеточного антибактериального иммунитета и угнетают аллергические реакции посредством влияния на хелперы Th2 цитокина хелперов Th1 интерферона-гамма.

Полагают, что в основе аллергических болезней лежит недостаточное относительно секреции проаллергических цитокинов хелперами Th2 образованиe интерферона – гамма. Недостаточность действующей концентрации во внутренней среде интерферона – гамма обуславливает повышенное высвобождение хелперами Th2 проаллергических цитокинов (медиаторов анафилаксии) и немедленные реакции повышенной чувствительности. Инвазия во внутреннюю среду бактериальных антигенов в ранние периоды онтогенеза обуславливает антигенную стимуляцию наивных Т-лимфоцитов до хелперов Th1, образующих и высвобождающих интерлейкин 12 и интерферонгамма. Интерлейкин 12 и интерферон-гамма действуют как факторы торможения обра-

203

зования и высвобождения хелперами Th2 проаллергических цитокинов, интерлейкинов 3,4,5, 6, 9, 13, а также колониестимулирующего фактора макрофагов и гранулоцитов. Если в ранние периоды онтогенеза не происходит определенной стимуляции бактериальными антигенами наивных Т-лимфоцитов для дифференциации до хелперов Th1, то число данных хелперов в организме в последующие периоды онтогенеза является недостаточным для подавления секреции медиаторов анафилаксии хелперами Th2 действиями интерлейкина 12 и интерферона- γ).

Существует «гигиеническая» гипотеза приобретения организмом свойства анафилаксии. Согласно «гигиенической гипотезе», рост частоты аллергии и анафилаксии в развитых странах связан с тем, что в течение последних десятилетий способы элиминации бактериальных патогенов из внутренней среды и среды обитания младенцев стали излишне эффективными. Свою патогенную роль тут играет широкое превентивное использование антибиотиков. В результате не происходит оптимальной антигенной стимуляции наивных Т- лимфоцитов для дифференциации до хелперов Th1 в ранний и определяющий становление системы иммунитета период онтогенеза.

Некоторые почвенные и непатогенные сапрофиты (Mycobacterium vaccae et cetera) обладают антигенами, способными к стимуляции «наивных» T- лимфоцитов для их дифференциации до Th1. Полагают, что парентеральное введение во внутреннюю среду препаратов на основе антигенов сапрофитов почвы может вызывать дифференциацию наивных лимфоцитов до хелперов Th2, подавляя секрецию проаллергических цитокинов для устранения аллергической астмы.

Дендритные клетки позвоночных распознают дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) бактерий, идентифицируя ее множественные открытые последовательности нуклеотидов цитозина и гуанозина. Аналогичная синтетическая ДНК также распознается дендритными клетками. После распознавания дендритные клетки действуют на наивные лимфоциты таким образом, что они дифференцируются до Th1 хелперов, которые высвобождают интерфе- рон-гамма. В настоящее время изучается эффективность иммунопрепаратов на основе синтетической ДНК для повышения числа клеток клона Th1 с целью устранения аллергических астмы и ринита.

Иммуноглобулины Е фиксируются на тучных клетках и базофилах с участием рецепторов Fc RI, находящихся на поверхности данных клеток. Образование связей между данными рецепторами происходит посредством присоединения эпитопов аллергена к паратопам иммуноглобулинов Е, связанных своими фрагментами Fc c Fc RI. Это ключевой момент индукции высвобождения тучными клетками и базофилами медиаторов анафилаксии.

Рецептор Fc RI составляется цепью, обладающей высоким сродством к иммуноглобулинам Е, двумя γ цепями, участвующие в передачи информации

204

клетке, а также β цепью, регулирующей передачу информации.

Вэксперименте было показано, что моноклональные антитела к иммуноглобулинам Е тормозят связывание данных антител с цепями рецептора Fc RI.

Врезультате становится невозможным образование мостиков на поверхности тучных клеток и базофилов, состоящих из иммуноглобулинов Е и аллергена, и устраняется способность организма к анафилаксии. Препараты на основе антител к иммуноглобулинам Е обладают рядом благотворных действий в терапии бронхиальной астмы:

1.Снижение частоты обострений обструктивных расстройств альвеолярной вентиляции.

2.Уменьшение потребности пациентов в действии экзогенных кортикостероидов, дозу препаратов которых снижают на 50 %.

3.Рост объема форсированного выдоха за его первую секунду, а также максимальной скорости выдоха и жизненной емкости легких.

Можно считать, что определенные пептидные последовательности части молекулы иммуноглобулинов Е, которая связывается с α цепью рецептора Fc RI, представляют собой мишени для моноклональных антител, которые составят действующую основу иммунных антиаллергических препаратов.

Детальное определение роли медиаторов анафилаксии (гистамин, простагландины и лейкотриены), в патогенезе реакций повышенной чувствительности первого типа заставило начать поиск средств, тормозящих образование медиаторов или блокирующих их действие. Первым в ряду таких средств был кромогликат натрия. Однако эффективность кромогликата натрия в угнетении секреции тучными клетками медиаторов анафилаксии можно считать недостаточной.

В настоящее время идентифицированы поверхностные клеточные белки, которые содержат тирозиновые элементы, способные к инактивации иммунорецепторов тучных клеток и базофилов. Под действием данных белков активируются энзимы, дефосфорилирующие бета и гамма цепи Fc RI. В результате дефосфорилирования связывание рецепторов между собой мостиками, состоящими из иммуноглобулинов E и аллергена, становится невозможным. Не исключено, что данные белки явятся действующей основой иммунологических препаратов для лечения больных с анафилаксией.

Напомним, что аллергия представляет собой гиперэргическое извращение иммунной антипаразитарной реакции. Насекомые как паразиты человека по ходу эволюции приобрели способность образовывать и высвобождать биоактивные вещества, угнетающие клональную экспансию Th2 лимфоцитов и соответственно высвобождение проаллергических цитокинов. Кроме того, биоактивные вещества паразитов могут быть антагонистами медиаторов антипаразитарных реакций, которые одновременно являются медиаторами анафи-

205

лаксии. Соответствующей способностью обладают такие паразиты как твердый клещ Rhihipicephalus appendiculatus, паразитирующий на женском организме. Слюна паразита содержит три белка, связывающих гистамин. В настоящее время выделены гены данных белков и получены их продукты. Данные белки in vitro ослабляют действие тучных клеток и базофилов как клеточных эффекторов анафилаксии.

Интерлейкин 4 и его гомолог интерлейкин 13 играют ведущую роль в экспрессии клеточными эффекторами анафилаксии аллергогенных свойств. Их действия на клетки реализуются через эффекты передатчика сигнала (сигнального трансдьюсера) и активатора транскрипции (англ., signal transducer and activator of transcription, STAT). Основное предназначение интерлейкина 4 – это обеспечение стабильности фенотипа хелперов Th2 (табл. 12.1).

Примечание: - отсутствие соответствующей активности; + умеренная активность; ++ выраженная активность

Препарат на основе рекомбинантной цепи рецептора интерлейкина 4 предотвращает немедленные реакции повышенной чувствительности у экспериментальных животных и устраняет атопическую бронхиальную астму у больных. Предположительно данный препарат связывает проаллергический цитокин во внутренней среде.

206

Интерлейкин 13 – это эндогенный лиганд одного из двух подтипов рецептора интерлейкина 4. Поэтому продукт претерпевшего две мутации гена интерлейкина 4, который обладает высоким сродством ко всем подтипам рецептора интерлейкина 4, выступает антагонистом проаллергических цитокинов при их рецепторных взаимодействиях. Тем самым препарат на основе рекомбинантного интерлейкина 4 устраняет анафилаксию.

Интерлейкин 5 – это цитокин, высвобождаемый Th2-лимфоцитами, который является медиатором эозинофилии и местного накопления эозинофилов при реакциях повышенной чувствительности. Действие моноклональных антител к интерлейкину 5 снижает мобилизацию эозинофилов из костного мозга в легкие, что планируют использовать для устранения аллергической и атопической бронхиальной астмы. Относительно недавно было открыт кластер цитокинов, относящихся к семейству хемокинов СС. Цитокины данного семейства (эотаксины MCP-1, MCP-3, MCP-4 и хемокин RANTES) обладают относительно эозинофилов свойствами мощных хемоаттрактантов. Все они являются лигандами поверхностного клеточного рецептора CCR-3. Моноклональные тела с эпитопами комплементарными к паратопам CCR – 3 (сами по себе или при одновременном действии антител к интерлейкину 5) могут заблокировать аллергическую реакцию системной и локальной эозинофилии.

Вакцины на основе ДНК в настоящее время используют для индукции образования аллергена организмом самого больного, что приводит к наиболее выраженной и устойчивой иммунологической толерантности к антигену, вызывающему анафилаксию. В настоящее время получен препарат, в котором ДНК гена главного аллергена лесных орехов защищена от энтеральной дигестии хитозаном, полисахаридом естественного происхождения. Наночастицы полисахарида фиксируются на поверхности интестинальных эпителиоцитов, что усиливает кишечную абсорбцию ДНК главного аллергена. В эксперименте было показано, что данные препараты при попадании во внутреннюю среду энтеральным путем вызывают толерантность к главному аллергену лесных орехов. Неизвестно, смогут ли данные препараты вызывать толерантность при уже приобретенной анафилаксии. Известно, что препараты ДНК такого рода могут устранять сезонный аллергический ринит.

Патогенез анафилактической реакции

Необходимым условием образования иммуноглобулинов Е как начального звена патогенеза анафилаксии является переработка иммуногена дендритными клетками или мононуклеарными фагоцитами. В результате переработки иммуногена становится возможным взаимодействие аллергена (антигена) с лимфоцитами-хелперами, которые генерируют сигнал В-клеткам к образованию иммуноглобулинов Е. Сигнал В-клеткам во многом осуществляется с участием интерлейкина-4. Иммуноглобулины Е как гомоцитотропные анти-

207

тела своими относительно постоянными по строению фрагментами связываются с рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов. При последующих попаданиях аллергена во внутреннюю среду на поверхности тучных клеток и базофилов образуются «мостики», состоящие из аллергена и гомоцитотропных антител. Образование «мостиков» служит причиной высвобождения тучными клетками и базофилами медиаторов анафилаксии:

Гистамина.

Простагландин D2

Лейкотриены С4 и D4.

Фактора активации тромбоцитов.

Гистамин вызывает расширение артериол и венул, повышая проницаемость стенок микрососудов. В результате резко возрастают гидростатическое давление в капиллярах и объем ультрафильтрации. Когда концентрация гистамина в крови становится выше уровня 2,5 нг/мл, снижение общего периферического сопротивления, вызванное действием гистамина, обуславливает падение диастолического артериального давления. Гистамин обладает отрицательными инотропным и хронотропным действиями, которые ослабляются эффектами антагонистов Н1 и Н2 рецепторов. Простагландин D2 образуется исключительно тучными клетками, действуя на периферии как вазодилататор. Лейкотриены С4 и D4 образуются как базофилами, так и тучными клетками, вызывая спазм артериальных сосудов системного кровообращения и системы венечных артерий. Кроме того, лейкотриены являются мощными бронхоконстрикторами. В результате бронхоконстрикции, вызванной действием лейкотриенов, снижается динамическая податливость легких. Фактор активации тромбоцитов синтезируется тучными клетками, вызывает дилатацию венул и повышает проницаемость стенок микрососудов кожи.

Брадикинин также можно считать медиатором анафилаксии. Брадикинин и другие кинины, действующие в патогенезе анафилаксии, вызывает дилатацию сосудов на периферии и констрикцию сосудов в системе венечных артерий. Базофилы и тучные клетки содержат фермент со свойствами калликреина. Калликреин – это фермент, отщепляющий брадикинин от кининогена. Не исключено, что звеном патогенеза анафилаксии является высвобождение энзима со свойствами калликерина тучными клетками и базофилами. Данный энзим резко повышает концентрацию брадикинина во внутренней среде.

Активация кининовой системы при анафилаксии вызывает контактную активацию фактора Хагемана. Предположительно активация фактора, связанная с кининогенезом, служит одним из звеньев патогенеза ДВС, характеризующего состояние анафилаксии.

Рост концентрации медиаторов анафилаксии во внутренней среде вызывает звенья патогенеза анафилактического шока:

208

1.Обструктивные расстройства альвеолярной вентиляции.

2.Артериальную гипотензию, как следствие падения сократимости сердца и дилатации артериальных сосудов.

При анафилактическом шоке начинают быструю массивную внутривенную инфузию кристаллоидного и коллоидного растворов в две вены (центральную и периферическую) с целью неотложного устранения критического дефицита преднагрузки сердца. Каждые пять минут анафилактического шока внутривенно вводят 5 мл раствора адреналина (1 : 10 000). Действием экзогенного катехоламина восстанавливают сократимость сердца, повышают общее периферическое сосудистое сопротивление и ослабляют бронхоконстрикцию. Полагают, что при анафилактическом шоке внутривенная инфузия допамина со скоростью в диапазоне 5-10 мкг х кг-1 х мин-1 повышает минутный объем кровообращения и объемную скорость тока крови в системах венечных, мозговых и мезентериальных артерий.

Реакции второго типа (гуморальные цитотоксические реакции)

Основу реакций повышенной чувствительности второго типа составляет гибель клеток, связанная с образованием на их поверхности комплексов антиген- антитело. Такие клетки могут разрушаться в результате межклеточных взаимодействий с мононуклеарными фагоцитами, наружная поверхность которых содержит рецепторы к Ре-фрагментам иммуноглобулинов G и соответствующей части молекулы фракции системы комлемента СЗЬ. При этом иммуноглобулины G и фракция системы комплемента функционируют в качестве опсонинов (см. главу, посвященную воспалению). Кроме того, при реакциях повышенной чувствительности второго типа клетки разрушаются в результате активации системы комплемента по классическому пути, начальным этапом которой является образование на поверхности атакуемой клетки комплекса антиген-антитело. Клетки с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами G при реакциях повышенной чувствительности второго типа могут также уничтожаться через взаимодействие с нейтрофилами, а также К-клетками.

Одним из клеточных эффекторов реакции повышенной чувствительности второго типа являются К-клетки (киллеры). Это большие гранулярные лимфоциты, через функционирование которых происходит антитело-зависимая и не связанная с активацией системы комплемента реакция цитолиза клеток, покрытых иммуноглобулинами G. В основе цитолитического действия К- клеток лежит внедрение в наружную клеточную мембрану атакуемой клетки белкового полимера киллеров перфорина. Перфорин содержат «маленькие темные органеллы» киллеров. Полимеризацию перфорина внутри киллеров и перфорацию полимером их плазматической мембраны предотвращает белок протектин, который содержат К-клетки. В результате перфорации наружной

209

клеточной мембраны атакуемой клетки перфорином в нее из внеклеточного сектора устремляются катионы натрия и вода. Отек клетки и рост давления в ней инициируют неконтролируемый процесс клеточной гибели. К-клетки участвуют в уничтожении и элиминации патогенных микроорганизмов, а также малигнизированных и инфицированных клеток, принадлежащих организму больного.

Реакции повышенной чувствительности второго типа во многом составляют патогенез системной реакции в ответ на переливание крови несовместимой с организмом реципиента. Они обуславливают связаннное с генерацией соответствующих иммуноглобулинов организмом реципиента разрушение пересаженных тканей. При гемолитической болезни новорожденных эритроциты младенца разрушаются после фиксации на поверхности красных кровяных клеток антител матери к эритроцитарным резус-антигенам ребенка. При аутоиммунных заболеваниях, приводящих к гемолитической анемии и разрушению базальных мембран почечных клубочков, также действует механизм реакций повышенной чувствительности второго типа. Когда молекулы лекарственных средств или продукты их биотрансформации присоединяются к поверхности эритроцитов или тромбоцитов в качестве гаптенов, то антигенная стимуляция системы иммунитета приводит к гуморальной цитотоксической реакции, которая обуславливает гемолиз и разрушение кровяных фракция системы комплемента функционируют в качестве опсонинов (см. главу, посвященную воспалению). Кроме того, при реакциях повышенной чувствительности второго типа клетки разрушаются в результате активации системы комплемента по классическому пути, начальным этапом которой является образование на поверхности атакуемой клетки комплекса антиген-антитело. Клетки с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами G при реакциях повышенной чувствительности второго типа могут также уничтожаться через взаимодействие с нейтрофилами, а также К-клетками.

Одним из клеточных эффекторов реакции повышенной чувствительности второго типа являются К-клетки (киллеры). Это большие гранулярные лимфоциты, через функционирование которых происходит антитело-зависимая и не связанная с активацией системы комплемента реакция цитолиза клеток, покрытых иммуноглобулинами G. В основе цитолитического действия К- клеток лежит внедрение в наружную клеточную мембрану атакуемой клетки белкового полимера киллеров перфорина. Перфорин содержат «маленькие темные органеллы» киллеров. Полимеризацию перфорина внутри киллеров и перфорацию полимером их плазматической мембраны предотвращает белок протектин, который содержат К-клетки. В результате перфорации наружной клеточной мембраны атакуемой клетки перфорином в нее из внеклеточного сектора устремляются катионы натрия и вода. Отек клетки и рост давления в ней инициируют неконтролируемый процесс клеточной гибели. К-клетки участвуют в уничтожении и элиминации патогенных микроорганизмов, а

210

также малигнизированных и инфицированных клеток, принадлежащих организму больного.

Реакции повышенной чувствительности второго типа во многом составляют патогенез системной реакции в ответ на переливание крови несовместимой с организмом реципиента. Они обуславливают связаннное с генерацией соответствующих иммуноглобулинов организмом реципиента разрушение пересаженных тканей. При гемолитической болезни новорожденных эритроциты младенца разрушаются после фиксации на поверхности красных кровяных клеток антител матери к эритроцитарным резус-антигенам ребенка. При аутоиммунных заболеваниях, приводящих к гемолитической анемии и разрушению базальных мембран почечных клубочков, также действует механизм реакций повышенной чувствительности второго типа. Когда молекулы лекарственных средств или продукты их биотрансформации присоединяются к поверхности эритроцитов или тромбоцитов в качестве гаптенов, то антигенная стимуляция системы иммунитета приводит к гуморальной цитотоксической реакции, которая обуславливает гемолиз и разрушение кровяных пластинок. Таково ведущее звено патогенеза ятрогенной болезни как гемолитическая анемия, представляющая собой побочный эффект фенацетина и других лекарственных средств.

Реакции повышенной чувствительности третьего типа (образование иммунных комплексов)

Аллергические реакции третьего типа обусловлены циркуляцией с кровью и накоплением во внеклеточных пространствах иммунных комплексов анти- ген-антитело. Отложение значительного количества иммунных комплексов во внеклеточных пространствах тканей ведет к быстрой и интенсивной активации в них системы комплемента по классическому пути. При активации системы комплемента высвобождаются ее фракции в качестве хемоаттрактантов и медиаторов воспаления (см. главу, посвященную воспалению). Это ведет к выходу в ткани из кровяного русла полиморфо- и мононуклеаров, а также лимфоцитов в качестве клеточных эффекторов воспаления. Реализация алгоритма воспаления как сугубо патогенной реакции повреждает ткани и разрушает органы-эффекторы. В частности в местах отложения иммунных комплексов происходит агрегация тромбоцитов с образованием микротромбов и выделением вазоактивных аминов. Кроме не имеющего биологического смысла воспаления, повреждения тканей обуславливает так называемый реактивный лизис, когда активированные фракции системы комплемента С5С7, вступая в соприкосновение с поверхностью соседней клетки, связывают фракции системы комплемента С8 и С9, активация которых служит причиной цитолиза.

В местах преципитации иммунных комплексов активация мононуклеарных