патфиз учебник новый

131

Известно, что одним из механизмов возникновения злокачественной опухоли из одной малигнизированной или клона озлокачествленных клеток (промоции) является их выход из-под контроля системой иммунитета организма. Поэтому промоцию может обуславливать врожденный или приобретенный комбинированный иммунодефицит. Лихорадка вследствие лечебной антигенной стимуляции системы иммунитета (пиротерапия) всегда сопровождается ростом выброса и системных эффектов цитокинов мононуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток. Лихорадку искусственно вызывают для усиления цитокинами атаки лимфоцитов нормальных киллеров на клетки злокачественной опухоли. В последние десятилетия было показано, что сочетание пиротерапии с радио- и хемотерапией злокачественных опухолей может задержать их развитие и препятствовать метастазированию. Необходимым условием эффективности пиротерапии является подъем температуры тела до уровня не меньшего, чем 40 °С.

В этой связи нельзя не вспомнить о токсине Кулея (Со1еу) (основатель знаменитой династии американских хирургов и лечащих врачейисследователей). В 1893 году, в Нью-Йорке, впервые было показано, что смесь протеинов бактериального происхождения, в которую в частности входили энзимы гемолитического стрептококка стрептокиназа и стрептодорназа, (коктейль Кулея) после парентерального введения через индукцию системной реакции, о которой свидетельствовала лихорадка, подвергала некоторые опухоли у некоторых больных обратному развитию. Толчком для создания и применения коктейля послужили наблюдения Со1еу регресса некоторых опухолей головы и шеи после лихорадки, связанной с рожистым воспалением. Результаты современных исследований антигенной стимуляции как причины лихорадки и усиления цитолиза злокачественных клеток показали, что эндогенным пирогеном, секреция которого растет в ответ на введение коктейля Со1еу и вызывает лихорадку, в основном является фактор некроза опухолей.

Следует заметить, что пиротерапия как средство устранения и замедления развития злокачественных опухолей может быть эффективна далеко не всегда. Искусственная гипертермия в основном направлена на усиленный выброс цитокинов, повышающих клональную экспансию активированных Т- лимфоцитов нормальных киллеров. Но сами Т-лимфоциты-киллеры не могут уничтожать многие из злокачественных клеток, поверхность которых не содержит антигенов из главного комплекса тканевой совместимости, необходимых для распознавания нормальными киллерами их клеток-мишеней.

Кроме фактора некроза опухолей и ИЛ-1 эндогенным пирогеном может быть макрофагальный воспалительный белок-1-альфа. Этот эндогенный пироген обладает способностью связываться с гепарином. Свойство данного ЭП вызывать лихорадку не связано с активностью циклооксигеназы. Поэтому лихорадка, обусловленная действием макрофагального воспалительного белка,

132

не купируется ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспалительными средствами, снижающими активность циклооксигеназы. В частности это относится к лихорадке в ответ на септицемию, при которой секреция макрофагального воспалительного белка происходит в ответ на взаимодействие бактериального эндотоксина с макрофагами циркулирующей крови.

Под влиянием ИЛ-1 через увеличение интерлейкином активности циклооксигеназы в миоцитах произвольных мышц и образование ими простагландина Е1 происходит активация протеолиза. Усиление протеолиза повышает содержание свободных аминокислот в циркулирующей крови как субстратов для интенсивного белкового синтеза в защитных системах организма. Рост температуры внутренней среды, связанный с лихорадкой, при этом усиливает как выработку простагландина Е1 так и распад протеинов мышц. Поэтому при лихорадке больной может потерять до 1 кг массы скелетных мышц. Протеолиз усиливает гиподинамия, связанная с сонливостью. Ее обуславливает воздействие ИЛ-1 на нейроны головного мозга, ответственные за медленный сон. Взаимодействие эндогенного пирогена интерлейкина-1 на нейроны терморегуляторного центра в преоптической области гипоталамуса вызывает на периферии резкое, повышение теплообразования в мышцах (озноб) с одновременным снижением теплоотдачи. Снижение теплоотдачи достигается через спазм кожных сосудов, который в период озноба может проявить себя побледнением кожных покровов. Характерное ощущение («мороз по коже») связывают с сокращением рудиментарных мышечных элементов в области волосяных фолликулов, в результате которой возникает так называемая «гусиная кожа». Эта древняя реакция симпатического отдела автономной нервной системы у млекопитающих снижает отдачу тепла во внешнюю среду через увеличение прослойки теплого относительно температуры внешней среды воздуха во вздыбленной шерсти животных.

Вследствие усиления теплообразования температура «ядра» тела при лихорадке повышается до тех пор, пока не достигнет верхней стабильной точки, при достижении которой устанавливается равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей. В результате температура крови, омывающей гипоталамус, становится равной новому установленному уровню.

Полагают, что в гипоталамусе ИЛ-1 усиливает синтез простагландинов типа Е. Субстратом синтеза простагландинов при этом является арахидоновая кислота мембран клеток, с которыми цитокин взаимодействует на супрасегментарном уровне. Известно что один из простагландинов, синтез которых растет под влиянием ИЛ-1, простагландин Е1, активирует механизмы теплопродукции и теплоотдачи путем усиления синтеза циклического аденозинмонофосфата в клетках на периферии. Жаропонижающее действие ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противоспалительных средств обусловлено их способностью тормозить фермент циклооксигеназу, то есть бло-

133

кировать образование простагландинов Е1 и Е2.

Препараты на основе гормонов коры надпочечников и эндогенные глюкокортикоиды оказывают свое антипиретическое действие, снижая высвобождение ИЛ-1 клетками системы иммунитета на периферии и стабилизируя клеточные мембраны с уменьшением высвобождения ими арахидоновой кислоты в ЦНС.

Кровоизлияние в ткань головного мозга вызывает цитолиз его астроцитов, которые при этом высвобождают содержащийся в них интерлейкин-1. В результате ИЛ-1 вызывает повышение температуры в ответ на кровоизлияние. Кроме того, ИЛ-1, воздействуя на нейроны, ответственные за медленный сон, обуславливает сонливость.

Патогенное значение лихорадки состоит в том, что при ее патологической величине и длительности через избыточный иммунный ответ может развиться приобретенный комбинированный иммунодефицит. Кроме того, лихорадка как фактор протеолиза вызывает дистрофию скелетных мышц, что задерживает реабилитацию больных. Рост температуры тела повышает потребление кислорода организмом, что у больных со скрытой недостаточностью внешнего дыхания и низкой насосной функцией сердца может приводить к артериальной гипоксемии, дыхательному ацидозу и обострять сердечную недостаточность.

Клиническая классификация видов лихорадки

Нормальной считают температуру тела, не превышающую 37° С. Под субфебрилъной лихорадкой понимают подъем температуры тела до уровня не более высокого, чем 38° С. При фебрилъной лихорадке температура тела находится в диапазоне от 38 до 39° С. Если температура тела поднялась до уровня в 39° С и не выше 41° С, то ее определяют как тяжелую. Крайне тяжелая лихорадка, которая сама по себе может быть причиной комы и терминального состояния, - это подъем температуры тела до уровня более высокого, чем 41° С. В течение суток температура тела здорового человека колеблется. Минимальную температуру фиксируют в 4-6 ч утра. Максимума температура тела достигает в 5-7 вечера. При лихорадке повышенная температура тела в течение суток варьирует аналогичным образом. Постоянную лихорадку характеризуют суточные колебания температуры, не превышающие 1° С. Под послабляющей понимают лихорадку, при которой суточные колебания температуры составляют 1-2° С. При перемежающейся лихорадке в течение суток происходит временное снижение температуры до нормального уровня. При истощающей лихорадке колебания суточной температуры достигают 3 °С, лихорадка быстро нарастает и быстро снижается. При длительных септических состояниях и персистирующей системной воспалительной реакции тяжелую лихорадку у части больных фиксируют по утрам, а ве-

134

чером у таких пациентов температура тела может снижаться до «нормального уровня». Такую лихорадку называют неправильной. Неправильная лихорадка - это неблагоприятный прогностический признак. Отдельно выделяют лихорадку неясного происхождения. Лихорадка неясного происхождения - это минимум однократный в течение суток подъем температуры тела выше 37° С без видимой причины, который непрерывно фиксируют в течение не менее чем двух недель. При лихорадке неясного происхождения данные углубленного клинического обследования и всесторонних специальных исследований некоторое время не позволяют окончательно идентифицировать ее генез. В дальнейшем у 30-40 % таких больных как причину лихорадки выявляют ту или иную инфекцию. У 15-20 % больных с лихорадкой неясной этиологии ее причина - это заболевания соединительной ткани и обусловленные ими васкулиты. В 20-30 % случаев лихорадка неясной этиологии у взрослых - это проявление злокачественного клеточного роста. У детей лихорадку неясной этиологии злокачественные опухоли вызывают в 10 % случаев. К редким причинам лихорадки неясного происхождения относят колит и саркоидоз. Наследственная лихорадка неясного происхождения обычно обусловлена такими генетически детерминированными заболеваниями и патологическими состояниями, как семейная средиземноморская лихорадка, гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия первого типа и циклическая нейтропения (периодическое снижение содержания полиморфонук-леаров в циркулирующей крови до уровня более низкого, чем нижний предел его нормальных колебаний).

Реакция острой фазы

При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейтрофилы участвуют в реакции первой очереди в ответ на инфекцию и повреждение. Хотя полиморфонуклеары и способны высвобождать цитокины, вызывающие реакцию всей системы иммунитета, их функционирование в очаге воспаления и ране в основном состоит из миграции к объекту фагоцитоза, эндоцитозу, высвобождению протеаз и свободных кислородных радикалов, эффект которых на клетки и элементы межклеточных структур приводит ко вторичной альтерации.

Уже через 3-6 ч после первичной альтерации и (или) инфицирования в ране и очаге воспаления начинает нарастать содержание моноцитов, Т- и В- лимфоцитов, что свидетельствует о начале первичной реакции системы иммунитета, которая является необходимым условием эффективного вторичного иммунного ответа. Межклеточные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками в основном осуществляется через высвобождение цитокинов. Цитокины связываются своими рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток и фагоцитов. Высвобождаемые клетками, функционирующими при воспалении, цитокины не

135

только обеспечивают интегрирование элементов системы иммунитета для ее эффективной реакции на инфицирование, повреждение или перерождение своих тканей. Они вызывают системную реакцию острой фазы. Своего максимума реакция острой фазы достигает на второй-третий день воспаления или типического раневого процесса, когда в очаге воспаления начинает взаимодействовать временный комплекс из тесно в функциональном отношении связанных активированных моноцитов, тканевых мононуклеарных фагоцитов и претерпевших бласттрансформацию лимфоцитов.

В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, интерлейкин-6, интерфероны и фактор некроза опухолей (ФНО). Интерлейкин-6 (ИЛ-6, интерферон бета-два) - это цитокин, масса молекулы которого составляет 26 килодальтон. Он является фактором роста, дифференциации, а значит и клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов. Тем самым ИЛ-6 потенцирует вторичный иммунный ответ, эффективность которого часто представляет собой необходимое условие завершения саногенеза при инфекциях, начатого воспалением.

Известно 15 интерферонов, то есть протеинов-иммуномодуляторов, синтезируемых и секретируемых Т-лимфоцитами, фибробластами и другими клетками в ответ на стимуляцию антигенами вирусов, бактерий или под влиянием митогенов.

Многие из интерферонов составляют фактор, активирующий макрофаги (ФАМ). ФАМ - это группа гетерогенных цитокинов, секретируемых сенсибилизированными лимфоцитами. Из них как ФАМ наиболее активен интер- ферон-гамма. Под влиянием ФАМ усиливаются бактерицидный эффект макрофагов и их способность вызывать лизис малигнизированных клеток. Под влиянием ФАМ они увеличиваются в размерах, их скорость миграции растет, у макрофагов появляются псевдоподии, а в цитоплазме - множество вакуолей (вакуолизация). Другие интерфероны обладают свойствами фактора тормозящего макрофаги, то есть замедляют их миграцию, что в частности связано с увеличением под влиянием интерферонов содержания в макрофагах циклического аденозинмонофосфата. В различные фазы воспаления в соответствии с биологической целью этапа воспаления меняется экспрессия генома Т- лимфоцитов в его очаге. Если на начальном этапе генетический материал Т- клеток в основном экспрессирует интерфероны, активирующие фагоциты, то после завершения фагоцитоза в очаге воспаления и элиминации из него продуктов цитолиза, начинается экспрессия интерферонов, тормозящих мононуклеарные фагоциты.

Стимулом для системной реакции острой фазы воспаления служат травматические и раневые повреждения тканей, инфекция, и, что бывает реже, злокачественный клеточный рост (ходжкинская лимфома, почечная клеточная карцинома и др.). Реакцию острой фазы в первую очередь составляют сонливость и гиподинамия, предрасполагающие к защитной мобилизации аминокислот из белков скелетных мышц. Участие организменной системы имму-

136

нитета в реакции острой фазы проявляет себя нейтрофилией со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и ростом содержания в плазме крови иммуноглобулинов. Сдвиги эндокринной регуляции метаболизма при реакции острой фазы приводят к росту содержания в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот и глицерина, а также к высвобождению в кровь несбалансированной смеси аминокислот. Превалирование на системном уровне эффектов катаболических гормонов-антагонистов инсулина приводит к толерантности по отношению к глюкозе. В плазме крови при реакции острой фазы падает содержание железа. На уровне печени реакцию острой фазы в основном составляют усиленный глюконеогенез и синтез белков острой фазы.

Белки острой фазы - это иммуномодуляторы, протеины с прямым или опосредованным бактерицидным и (или) бактериостатическим действием, медиаторы воспаления, хемоаттрактанты и неспецифические опсонины, ингибиторы первичной альтерации, синтез которых растет в печени в острый период воспаления после определенного распространения его очага в пределах здоровых тканей. К ним относят белки, мигрирующие при электрофорезе в геле в его области альфа-1 и альфа-2: альфа-1-антитрипсин, альфа-1 кислый гликопротеин, амилоид А и Р, антитромбин III, С-реактивный белок, ингибитор С-1-эстеразы, фракцию комплемента СЗ, церуллоплазмин, трансферрин, гаптоглобу-лин, оросомукоид, плазминоген.

Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом наиболее чувствительна к острому воспалению концентрация в плазме крови С-реактивного белка, которая за первые несколько часов воспаления может возрасти в 10-100 раз. С- реактивный белок - это полипептид с молекулярной массой в 120 кДа. Этот белок обладает способностью связываться с полисахаридом С на поверхности Streptococcus рпеumоniае. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и лимфоцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.

137

Глава 8. РАССТРОЙСТВА ОБМЕНА ВОДЫ И НАТРИЯ

Патологические изменения объемов внеклеточной жидкости и циркулирующей крови

Предотвращение критических дефицитов объема циркулирующей крови (ОЦК) и объема внеклеточной жидкости (ОВнЖ) – это высший полезный результат ,систем поддержания в организме оптимального содержания в теле человека натрия и воды. Реакции сохранения ОВнЖ и ОЦК, реализуются, несмотря на то, что их результатами являются нарушения постоянства внутренней среды. Например, вторичный альдостеронизм как реакция на потери содержимого желудка задерживает в организме натрий, но вызывает метабо-

лический алкалоз и гипокалию (Halperin M.L., Goldstein M.B., 1994).

Защитными реакциями, предотвращающими критические дефициты ОЦК и ОВнЖ, а также их опасные следствия являются:

1.Изменения системной гемодинамики:

а) рост минутного объема кровообращения посредством:

констрикции вен для увеличения преднагрузки сердца;

роста частоты сердечных сокращений;

повышения сократимости сердца;

б) увелитчение тонуса сосудов сопротивления для поддержание среднего артериального давления, несмотря на дефициты ОВнЖ и ОЦК.

2.Модуляции периферического кровообращения:

а) избирательный рост сосудистых сопротивлений прекапиллярного уровня для перераспределения МОК с целью поддержания тока крови

вголовном мозге, сердце и легких, несмотря на дефициты ОВнЖ и ОЦК;

б) спазм прекапиллярных сфинктеров для снижения гидростатического давления в капиллярах, мобилизующего интерстициальную внеклеточную жидкость в сосудистый сектор.

3.Задержка в организме воды и натрия посредством альдостеронизма, а также усиления секреции и действия антидиуретического гормона.

Гормонами медиаторами защитных реакций, направленных на предотвращение критических дефицитов ОЦК и ОВнЖ являются:

альдостерон;

антидиуретический гормон;

эндогенные катехоламины;

138

ангиотензин II;

эндотелиальные гормоны, то есть эндотелин 1, тромбоксан А2, простагландин Н2.

Медиаторами реакций, ослабляющих действия систем для сохранения ОЦК и ОВнЖ, а также устраняющих их патологическое увеличение, являются:

простагландин Е2;

атриопептин (предсердный натрийуретический пептид);

оксид азота.

Тахикардия, рост тонуса резистивных сосудов, а также констрикция вен (нейрогенные реакции) происходят в течение минут после значительных потерь внеклеточной жидкости. Задержка натрия и воды почками начинается через 12 – 24 ч после развития соответствующего дефицита ОВнЖ. Хотя реакция снижения натрийуреза и выделения свободной воды вместе с мочой более отсрочена, афферентное звено реализующей ее системы можно считать высокочувствительным. Снижение ОВнЖ на 2-3% приводит почти к полной элиминации натрия из состава мочи. Такое снижение ОВнЖ происходит вследствие потерь 40-60 мэкв натрия. Если учесть, что внеклеточная жидкость содержит 2500 – 3000 мэкв натрия, то можно признать, что реакция снижения экскреции натрия и воды вместе с мочой является результатом действия действительно высокочувствительной системы.

Состояние патологического снижения ОВнЖ и ОЦК

Объемы внеклеточной жидкости и циркулирующей крови могут быть патологически снижены в результате низкого потребления с пищей и напитками воды и натрия, или в результате потерь натрия и воды во внешнюю среду (внешние потери внеклеточной жидкости). Внешние потери могут происходить посредством экскреции натрия и воды вместе с мочой, или быть внепочечными. Кроме того, часть внеклеточной жидкости может быть недоступной функциональным системам для достижения полезных результатов, оставаясь в пределах тела больного, в его полостях, интерстициальном и клеточном жидкостных секторах (внутренние потери внеклеточной жидкости) (табл. 8.1).

из-за роста вентиляции при патологической боли, экстремальном отрицательном стрессе (результат регуляции внешнего дыхания по возмущению);

вследствие лихорадки;

с раневых поверхностей (при тяжелых ранениях и травмах, ожоговой болезни, во время длительных травматичных вмешательств);

из-за кровопотери (внешней или внутренней).

Врезультате внутренПри военно-травматическом шоке из-за несостояних потерь внеклеточтельности компенсаторной реакции аутогемодилю-

Следует заметить, что в чистом виде изолированные дефицит в организме натрия и внеклеточной жидкости или недостаточное содержание в нем свободной воды, то есть воды без натрия, - это относительно редкие патологические состояния обмена воды и ионов. Гораздо чаще возникают дефициты натрия и свободной воды при преобладающих тенденциях недостаточности